Реанимация. Истории на грани жизни и смерти

2. Иммунная система. Сторож, защитник, предатель и нападающий

Кристофер был 17-летним старшеклассником, у ног которого лежал весь мир. Будучи заядлым путешественником, он считал дни до школьной поездки в Австралию, она должна была состояться прямо перед поступлением в университет. В последний момент Кристофер передумал и решил отправиться со своим другом в Кению. Это решение навсегда изменило жизнь его друзей и родных. Оно изменило и мою жизнь.

Отец Кристофера не одобрял выбор сына и не хотел, чтобы тот ехал в Африку. Он привязал один лоскут красной шерстяной ткани к новому блестящему чемодану Кристофера, а второй — к крыше автомобиля, на котором они поехали в аэропорт, и сказал жене, что отвяжет красный лоскут только тогда, когда Кристофер благополучно вернется домой.

Кристофер занялся волонтерской работой, помогая детям в африканских трущобах. Это позволило ему погрузиться в повседневные заботы других людей и взглянуть на жизнь под совершенно другим углом. Через две недели после начала путешествия Кристофер и несколько его друзей отправились в поход на вершину горы Кения. Он помог совершить восхождение одной пожилой женщине. Некоторые из местных детей, с которыми он подружился, позировали вместе с ним для триумфального фото на вершине. Спустившись вниз в тень горы, называемой «крыша Африки», они вместе искупались в бассейне отеля, откуда ночью пили воду павлины.

На следующий день у Кристофера появились симптомы простуды, сопровождаемые температурой и сухим кашлем. Это была ранняя стадия инфекции, которая, скорее всего, попала в его тело во время купания, доставившего ему столько удовольствия. Любая брешь в защитном барьере организма, например небольшой порез на коже, может привести к проникновению в тело микроорганизмов: вирусов, бактерий, грибков и даже простейших животных. Из-за того что миллионы крошечных воздушных пузырьков в легких постоянно находятся в тесном контакте с грязным воздухом снаружи и кровотоком внутри, легочные инфекции наиболее распространенные. Другие пути проникновения инфекции включают мочеполовую систему, трещину в стенке кишечника, саму стенку кишечника и полости тела, например наполненные воздухом носовые пазухи.

На следующий день Кристофер решил немного передохнуть, в то время как его друзья продолжили путь по горной цепи. К полудню у него появилась одышка, и он стал отхаркивать густую зеленую мокроту. Вечером ему стало трудно дышать, и у него началась рвота. Его отвезли в местную клинику, где врачи подтвердили инфекцию грудной клетки. Дотроньтесь до своего лба, и вы почувствуете почти постоянную температуру 37 °C, которая даже в самые жаркие или холодные дни поддерживается с колебаниями лишь в несколько десятых градуса. Сосчитайте, сколько вдохов вы делаете в минуту: результат должен быть от 14 до 18. У Кристофера была температура выше 39 °C, учащенное сердцебиение и частота дыхания более 25 вдохов в минуту. В нижней части его правого легкого прослушивались хрипы, вызванные жидкостью, заполнившей нежные пузырьки воздуха. На рентгеновском снимке грудной клетки Кристофера, сделанном в местной больнице, были видны пушистые белые области там, где в норме находятся темные пятна воздуха. Такое явление называется «консолидация», и именно так инфекция выглядит на рентгеновских снимках. У Кристофера была пневмония.

На головке булавки могут поместиться аж 100 000 вирусов, 5000 самых маленьких бактерий и 500 грибков.

Любая форма жизни может стать причиной инфекции у человека. Во всем мире паразиты и гельминты (черви) являются частой причиной человеческих страданий. Именно вирусы, бактерии и грибки приводят к большинству проблем. На головке булавки могут поместиться аж 100 000 вирусов, ширина самых маленьких из них составляет лишь 20 нанометров. Там же поместилось бы 5000 самых маленьких бактерий и всего 500 грибков. Все они крошечные, но живые и могут привести к боли, страданиям и смерти даже такого сложного и эволюционно адаптированного существа, как человек.

Тяжелые инфекции, ведущие к полиорганной недостаточности (совокупность недостаточности нескольких функциональных систем), чаще всего вызываются бактериями. Такие бактерии делятся на две группы в соответствии с химическими веществами, формирующими их внешнюю клеточную стенку. В 1882 году датский ученый Ганс Кристиан Грам добавил в группу бактерий кристаллический фиолетовый краситель. Те из них, чья внешняя стенка окрасилась в фиолетовый, впоследствии были названы грамположительными, а те, чья стенка не окрасилась, — грамотрицательными. Эта простая система классификации позволила исследователям составить генеалогическое древо для разных типов бактерий в зависимости от того, подвергаются ли они окрашиванию, как они выглядят под микроскопом и как группируются. Так, те, которые выстраиваются в цепь и являются грамположительными, называются стрептококками, в то время как те, которые собираются «виноградными гроздьями», называются стафилококками. Понимание того, каким типом бактерий вызвана инфекция, дает представление о том, где зародилась болезнь (например, в легких или в мозге), и позволяет подобрать подходящие антибиотики. У Кристофера инфекция была вызвана стрептококками, и он, вероятно, подхватил ее в том африканском бассейне.

Кристоферу стали вводить антибиотики внутривенно. Это было самое эффективное лечение в случае тяжелой инфекции, но его состояние ухудшалось. Его дыхание стало более частым и поверхностным, он был утомлен. Крошечные воздушные пузырьки, в норме позволяющие 21 % кислорода из воздуха проникать в кровоток через слой, который в 200 раз тоньше человеческого волоса, заполнились инфицированным мусором. Сначала это повлияло на поглощение телом кислорода из воздуха, а затем на выведение углекислого газа через легкие. Из-за увеличения уровня углекислого газа в крови Кристофер почувствовал сонливость, а потом впал в бессознательное состояние. Ему вставили в рот трубку, которая прошла между голосовыми связками вниз по трахее, и ввели препараты, препятствующие сокращению мышц. Юношу подключили к аппарату жизнеобеспечения, который подавал воздух с растущим содержанием кислорода ему в легкие. С каждым пассивным выдохом углекислый газ выходил из его организма. У Кристофера развился сепсис, иммунная реакция организма на инфекцию, ведущая к повреждению тканей и органной недостаточности.

Время, которое я провел с Кристофером, после того как его доставили на самолете в наше отделение реанимации, кардинально изменило мой путь в медицине, и я очень этому рад. Вместо того чтобы идти по проторенной дороге и стать реаниматологом, я приостановил свою клиническую практику, чтобы написать кандидатскую диссертацию и попытаться ответить на вопросы, которыми я задавался во время болезни Кристофера. Три года я брал образцы крови у критически больных пациентов на ранних стадиях тяжелой инфекции, известной как сепсис, а затем использовал лазеры, красители, ферменты и микроскопы, чтобы посмотреть на строительные блоки иммунной системы.

Крошечные воздушные пузырьки в легких в норме позволяют 21 % кислорода из воздуха проникать в кровоток через слой, который в 200 раз тоньше человеческого волоса.

Я быстро обнаружил, что сепсис (от др. — греч. «гниение») — это тяжелое заболевание, и, чтобы не умереть от него, тело пациента должно отреагировать правильным образом. Слишком сильный иммунный ответ может привести к полиорганной недостаточности, как это произошло у Кристофера. Результат слишком слабого иммунного ответа — быстрая смерть пациента без борьбы. Подобно Маше с ее кашей (сказка «Три медведя»), необходимо найти идеальный баланс. Иммунный ответ должен быть не слишком горячим и не слишком холодным.

С момента рождения человека его лейкоциты знакомятся со всеми нормальными составляющими организма и запоминают их, чтобы, узнав в будущем инородные организмы, дать им отпор.

Как только микроб находит проход в тело, он готовится к схватке. Лейкоциты, впервые обнаруженные британским врачом Уильямом Хьюсоном в 1774 году, постоянно обходят границы, надеясь вовремя заметить злоумышленников, которым не место внутри тела. С момента рождения человека его иммунные клетки постепенно знакомятся со всеми нормальными составляющими организма и запоминают их. Части некоторых бактерий, например, состоят из веществ, которые в норме не присутствуют внутри человеческого тела. Иммунные клетки распознают чужеродные вещества вроде внешней оболочки бактерий, инфицировавших легкие Кристофера.

Далее следует процесс, ответственный как за эффективность работы иммунной системы, так и за опасность, которую она собой представляет, — амплификацию иммунного ответа. Это немного напоминает снежный ком, который катится с крутой горы. Иммунные клетки, активированные чужеродными веществами, начинают звать на помощь, используя простые гормональные сигналы, привлекающие ряд других клеток, и они начинают прибывать все быстрее и все в большем количестве по сосудам, ставшим гибкими и широкими из-за воздействия оксида азота. При других заболеваниях, включая тяжелую легочную недостаточность, мы добавляем оксид азота в воздух, которым дышит пациент, чтобы расслабить кровеносные сосуды. Среди новоприбывших клеток есть те, которые могут съесть злоумышленников: они поглощают их и высвобождают огромное количество сильного «отбеливателя», белковых пуль, проникающих в стенки бактерий и выделяющих вещества, которые захватывают светокопии ДНК бактерий и заставляют их совершать самоубийство.

Во время болезни из лимфатической системы на место заражения прибывает огромное количество разных клеток. Они перемещаются по телу со скоростью выше полуметра в час.

Далее прибывают другие клетки, называемые Т-лимфоцитами, которые развиваются в начале жизни человека в вилочковой железе на шее. Подобно опытным полицейским, они, возможно, уже встречали этих злоумышленников. Если это так, то они выделяют большое количество белковых антител, которые разрушают бактерии и призывают других «полицейских» помочь в схватке. Процесс амплификации (усиление) иммунного ответа, похожий на растущий снежный ком, продолжается.

Из лимфатической системы продолжают прибывать клетки, которые перемещаются по телу со скоростью выше полуметра в час. Они перекатываются по внутренней поверхности тканей, постоянно кувыркаются и, подобно собакам-ищейкам, вынюхивают еле различимые сигналы, испускаемые инфицированными клетками. В это время у человека поднимается температура, вызванная выработкой определенных гормонов, и опухают воспаленные части тела в связи с расширением кровеносных сосудов. Больной чувствует слабость, потому что на «полицейскую погоню» уходит много энергии. Остается надеяться, что иммунная система все сделает правильно. В таком случае инфекция отступает, и мы выздоравливаем, готовые встретить еще один день.

К сожалению, так бывает не всегда. В случае Кристофера реакция его организма, направленная на борьбу с инфекцией, имела много нежелательных и опасных побочных эффектов. Полиорганная недостаточность может являться результатом не только серьезных инфекций, но и незначительных, хотя это случается редко. Почему это происходит? Есть три определяющих фактора: возбудитель, человек и лечение. Мы рассмотрим каждый из них.

Болезнь отразилась на сердце Кристофера. Миллионы стрептококковых бактерий, которые были возбудителями инфекции, начали умирать, после того как сильнодействующие антибиотики стали повреждать поверхность их клеток. Начавшаяся цепная реакция означала, что время упущено. Тело Кристофера так активно пыталось уничтожить бактерии, что оно начало разрушать собственные органы. Кровяное давление упало так сильно, что кровь уже не могла нормально поступать к мозгу и почкам. Слегка надавите на свою шею сбоку, и вы почувствуете пульс, частота которого в норме составляет около 60 ударов в минуту. В попытках компенсировать упавшее давление сердце Кристофера билось с частотой более 140 ударов в минуту. У пациента развился шок.

Его система свертывания крови тоже отреагировала на бактерии: кровь стала густой и склонной к образованию тромбов, из-за чего крошечные сосуды, идущие к почкам и пальцам на руках и ногах, оказались заблокированы (в таком состоянии блокируются все крошечные сосуды (капилляры), в том числе и конечностей, и почек. — Прим. науч. ред.). В результате его руки стали холодными, пальцы побледнели, а почки уже не могли выводить отходы, производимые телом. В других частях тела кровь Кристофера, наоборот, стала слишком жидкой, из-за чего места установки канюль начали кровоточить (из-за того, что нарушилась система свертывания крови и повсеместно в капиллярах образовались тромбы, другая часть системы свертывания крови, ответственная за разрушение тромбов, активировалась и все тромбы уничтожила. Все факторы свертывания крови были потрачены, а в результате сепсиса сосуды были поражены и в них появились «дыры», заткнуть которые стало нечем из-за растраты всех факторов свертывания, поэтому начались кровотечения отовсюду, в том числе и из всех вколов, мест ввода катетеров. — Прим. науч. ред.). Жидкость, которую врачи вливали в вены Кристофера, чтобы поднять кровяное давление, теперь просачивалась между слоями его кровеносных сосудов, поврежденных в результате реакции организма на инфекцию. Из-за сепсиса у Кристофера развилась полиорганная недостаточность. Мы использовали техники из далекого прошлого, чтобы определить бактерию, виновную в болезни Кристофера. Ей оказ ался пневмококк.

Прошло 140 лет с момента открытия микробной теории немецким ученым Робертом Кохом. Кох был первым, кто доказал, что причиной инфекций являются крошечные невидимые микроорганизмы, а вовсе не «грязный воздух», как было принято считать. Развитие оптических микроскопов сыграло большую роль в этой революции: теперь каждый мог своими глазами увидеть формы жизни, виновные в болезнях. Меня удивляет, что 140 лет спустя мы все еще диагностируем как наличие, так и тип инфекции с помощью методов, которые практически не изменились за это время. Чтобы узнать тип инфекции Кристофера, мы взяли у него кровь, мокроту и мочу на анализ. После этого мы окрасили эти телесные жидкости кристаллическим фиолетовым красителем Грама и посмотрели на результат в микроскоп. Весь этот процесс до сих пор остается сложным, неточным и долгим. За время определения возбудителя многие пациенты с тяжелой инфекцией успевают либо выздороветь, либо умереть. Есть несколько новых методов, которые могут оптимизировать этот процесс. В ходе одного из них сначала идентифицируются крошечные фрагменты генетического материала (ДНК и РНК), а затем просматривается сложная электронная база данных, чтобы определить принадлежность установленных последовательностей уже известному микробу. При другом методе микробы из образцов разрывают на микроскопические части, на которые затем направляют лазерные лучи, чтобы определить их относительный вес и коэффициент отражения. После этого характеристики фрагментов пытаются соотнести с характеристиками известных микробов.

Раньше считалось, что причиной заболеваний является «грязный воздух». Только 140 лет назад Роберт Кох доказал, что болезни вызывают инфекции.

Все эти тесты, какими бы точными они ни были, показывают лишь то, что есть. Они не определяют, что именно вызывает заболевание и многие другие важные вещи. Это имеет большое значение, потому что многие микробы являются комменсалами, то есть бактериями, которые не только мирно сосуществуют с нами изо дня в день, но и положительно воздействуют на наше здоровье. Вместе с командой талантливых ученых из Кардиффского университета мы изучали возможности человеческой иммунной системы, которая на протяжении шести миллионов лет по-разному реагировала на разные типы инфекций. Мы исследовали более 300 веществ, вырабатываемых иммунной системой при заражении различными микробами. Затем мы использовали методы, обычно применяемые в экономике и разработке искусственного интеллекта, чтобы определить, на какие микробы человеческое тело запускает ответную реакцию.

Не все микробы вызывают болезни в теле человека, многие из них сосуществуют с нами изо дня в день.

В течение десяти лет с момента моей встречи с Кристофером мы изучали иммунную систему человека с помощью метода, основанного на расширенном анализе данных экономических систем, но сегодня нам доступен новый метод диагностического тестирования на инфекции. Если бы у меня была возможность вернуться в прошлое, то я смог бы ответить на один из вопросов родителей Кристофера, а именно: «Чем вызвано его заболевание?» Я бы сказал, какие микробы присутствовали в организме их сына и какие медленно его убивали.

Когда пятилетнюю Сэм привезли в больницу, на ней была ярко-зеленая футболка с динозавром. По словам ее матери, она была так помешана на динозаврах, что они с мужем регулярно водили девочку в ресторан, где детям давали цветные мелки и раскраску с доисторической тематикой. После ужина в этом ресторане, состоявшегося накануне, у Сэм началась диарея. Как только мать заметила в стуле ребенка кровь, она незамедлительно отвезла дочь в больницу. Она все сделала правильно. Через 12 часов у девочки развилась тяжелая почечная недостаточность, из-за которой ее пришлось подключить к аппарату диализа.

Сэм, вероятно, подхватила инфекцию, когда ела курицу. Бактерия-возбудитель не поглощала фиолетовый краситель, следовательно, она не была грамположительной. У других грамотрицательных бактерий клеточная стенка инициирует сложный водопад иммунных реакций, который постепенно набирает силу. Болезнь Сэм была вызвана типом грамотрицательных бактерий под названием Escherichia coli 0157 (особенно опасный подтип E-coli). Эти микробы, которые иногда можно обнаружить в мясе птиц, запускают масштабный процесс физиологической и химической активации. Если его не остановить, он может привести к почечной и сердечной недостаточности, скоплению жидкости в легких, повсеместному кровотечению и пугающе быстрой смерти. Из-за этого снежного кома Сэм всего за несколько часов превратилась из улыбчивой девочки, обожавшей динозавров, в пациентку в критическом состоянии. Переменной, которая не дает этому процессу случаться с каждой бактерией, попадающей к нам в тело, является иммунный ответ самого человека.

У иммунной системы тела есть несколько контуров обратной связи, которые, подобно термостату в доме, в норме сохраняют оптимальную «температуру» иммунного ответа, позволяющую убивать и подавлять бактерии, не давая им продолжать борьбу. Так происходит не всегда. Если выставленная на термостате температура слишком низкая, микробы начинают быстро размножаться, и инфекция набирает обороты. Такое случается, например, когда человек принимает сильнодействующие препараты вроде стероидов, которые ослабляют иммунную систему ради контроля над такими заболеваниями, как ревматоидный артрит. Точно так же, если температура слишком высокая, может развиться полиорганная недостаточность. Это связано не напрямую с бактерией, а с иммунным ответом, который набирает силу внутри тела. В случае Сэм ее иммунная система «перегрелась» из-за слишком сильных сигналов, которые посылала Escherichia coli 0157. Хотя мы до сих пор не знаем точно, почему это происходит, нам известно, что некоторые люди заранее запрограммированы на слишком низкую или слишком высокую температуру.

Еще до создания в 2001 году карты всех генов человеческого генома в рамках проекта «Геном человека» было ясно, что даже небольшие отличия в генетическом коде, присутствующие внутри каждого из нас, имеют важнейшее значение не только для того, разовьется ли заболевание, но и для его исхода. Это становится очевидно на примере такой болезни, как муковисцидоз (системное наследственное заболевание с тяжелыми нарушениями органов дыхания). Единственная ошибка в генетическом коде приводит к тяжелому заболеванию, ограничивающему жизнь человека. Из-за этой ошибки пациент с муковисцидозом живет в среднем всего 40 лет. Моей последней пациенткой с этим страшным диагнозом была удивительно сильная, вдохновляющая и независимая 45-летняя женщина, которой была сделана успешная трансплантация легких.

Такой драматический генетический бросок костей — скорее исключение, чем правило. Обычно генетические вариации влияют лишь на вероятность определенных рисков и исходов заболевания. Например, наличие генетической вариации гена BRCA1 удваивает риск развития рака груди на протяжении жизни женщины. Тем не менее около 50 % женщин с геном BRCA1 так и не заболевают этим видом рака.

Пути, которыми организация генетического материала влияет на инфекции, постепенно становятся все более понятными. Во-первых, определены вариации генов, которые ассоциируются с повышенным риском развития некоторых инфекционных заболеваний. Наиболее хорошо описано снижение риска заболевания малярией у пациентов, которые являются носителями относительно безвредного серповидноклеточного признака. Вместо полноценной серповидноклеточной анемии, которая вызывает серьезные проблемы со здоровьем, 25 % жителей Западной Африки — носители серповидноклеточного признака, который влечет за собой лишь половину генетических нарушений полноценной болезни. Хотя серповидноклеточный признак вызывает мало симптомов, он радикально сокращает вероятность попадания простейших рода Plasmodium в эритроциты человека и, соответственно, не дает заболеть малярией. Это яркий пример того, как заболевание в прямом смысле может стать адаптивным или полезным изменением с точки зрения человеческой эволюции. Недостатки серповидноклеточного признака отступают на второй план по сравнению с преимуществом в виде снижения уровня заболеваемости малярией.

Однако польза этих адаптаций зависит от контекста. Выходит, что относительные преимущества серповидноклеточного признака в тех областях, где малярия мало распространена, например, в Западной Европе, исчезают, и вместо этого люди остаются лишь с недостатками этого признака. Наиболее яркий пример такого изменения контекста — значительный рост заболеваемости диабетом среди населения Индийского субконтинента. В истории эволюции человека способность поддерживать высокий уровень сахара в крови при плохой доступности пищи определенно являлась селективным преимуществом. Это достигалось за счет развития резистентности к гормону, контролирующему уровень сахара в крови, — инсулину. Сегодня инсулинорезистентность является важным компонентом в развитии диабета второго типа, который в пять раз более распространен среди этнографического населения Индии. Эта болезнь ведет к тяжкому бремени страданий и смерти. Генетика также влияет на риск развития распространенных бактериальных инфекций вроде пневмонии, погубившей Кристофера.

В процессе эволюции человека способность поддерживать высокий уровень сахара в крови при дефиците пищи было преимуществом для выживания.

Вариация в риске развития инфекционных заболеваний важна, но вариация в иммунном ответе на заболевание имеет еще большее значение. Люди совершенно по-разному реагируют на присутствие в организме чужеродных микробов.

В ходе смелой серии экспериментов, проведенной в 2014 году, американские исследователи ввели в здоровых добровольцев липополисахариды, основной компонент клеточных стенок грамотрицательных бактерий. У большинства испытуемых последствия этого были незначительными: лишь слегка повысилась температура. Некоторые волонтеры почувствовали себя плохо, как при сильной простуде. Однако у небольшого числа добровольцев стали проявляться ранние признаки сепсиса. Тяжелая болезнь Сэм в результате пищевого отравления — наглядный пример этой вариации. Хотя сам возбудитель вызвал сильный иммунный ответ, возможно, именно генетическая предрасположенность Сэм привела к таким последствиям.

Оставленные без наблюдения, эти люди, скорее всего, умерли бы в результате реакции своего тела на инфекцию. Это исследование имело большое значение, поскольку оно дало нам представление о том, как оказать помощь людям в группе наивысшего риска. Оно также было важно в отношении клинических испытаний, позволив протестировать новые методы лечения на людях, которые больше всего в них нуждались. К сожалению, оно было проведено слишком поздно, поскольку новые многообещающие препараты успели отойти на второй план из-за нехватки персонализированной медицины в клинических испытаниях, особенно касающихся тяжелых инфекций. Таким образом, нам оставалось лечить большинство пациентов, включая Кристофера и Сэм, только одной группой лекарств — антибиотиками.

В 1928 году ученый Александр Флеминг в ернулся из семейного отпуска в родной Шотландии в свою лабораторию в лондонской больнице Сент-Мери. Он приехал на несколько недель раньше и, открыв тяжелую деревянную дверь лаборатории, оказался в довольно неопрятном помещении, уставленном многочисленными чашками, в которых он выращивал бактерии для своего исследования. Позднее это оказалось самым полезным беспорядком в истории. Проверив колонии распространенных кожных бактерий Staphylococcus aureus, он заметил, что образцы заражены плесенью Penicillium notatum. Вместо того чтобы разрушить серию экспериментов, этот неожиданный поворот навсегда изменил мир медицины. Вокруг скоплений плесени были чистые области, где Staphylococcus aureus не произрастал.

Осознание того, что плесень способна предотвращать рост бактерий, привело к появлению первого в мире антибиотика, который вскоре стал известен как пенициллин. Эта случайная ошибка в последующие 90 лет спасла жизни около 200 млн человек по всему миру.

Поскольку медицина редко движется вперед стремительными темпами, прошло целых 14 лет, прежде чем в 1942 году Энн Миллер, 33-летняя медсестра из Нью-Йорка, стала первой пациенткой, которой дали новое лекарство. Она лежала в больнице Нью-Хейвена и была в критическом состоянии из-за инфекции, вызванной той же стрептококковой бактерией, что и у смерти Кристофера. Она подхватила инфекцию после выкидыша, но благодаря 5,5 граммам пенициллина, который доставила фармацевтическая компания Merck, она же помогала массовому производству экспериментального препарата, Энн Миллер выжила. Через 24 часа после первой дозы пенициллина ее состояние значительно улучшилось, и инфекция отступила. Впоследствии Энн стала счастливой матерью трех сыновей. Она умерла в 1999 году в возрасте 90 лет. Задержка в клиническом применении пенициллина была обусловлена сложностью перехода от мелкомасштабного исследовательского производства лекарства к большой цепи поставок. Чтобы превратить ошибку Флеминга в новый способ лечения инфекций, который мог принести пользу всему человечеству, потребовалась совместная работа триады, состоящей из Флеминга, Говарда Флори (профессора патологии из Оксфордского университета) и его коллеги Эрнста Бориса Чейна (биохимика немецкого происхождения).

Пенициллин за 90 лет спас жизнь 200 млн человек по всему миру.

Спустя 90 лет после сделанного Флемингом открытия этот класс лекарств до сих пор используется изо дня в день для борьбы с бактериальными инфекциями. На сегодняшний день существует около 15 классов антибиотиков, которые атакуют микробы одним из пяти основных способов. Многие разрушают жесткую внешнюю клеточную стенку микробов, в то время как другие полностью прекращают ее формирование. Некоторые захватывают «оборудование» по производству ДНК внутри каждой клетки или вмешиваются в финальные этапы синтеза белка. Какие-то антибиотики разрушают мембранные структуры внутри микробов, которые координируют и осуществляют сложные процессы.

Как это бывает в большинстве уличных боев, нападению противостоит сильная защита. Бактерии нашли гениальные методы дезактивации, разрушения и избегания веществ, содержащихся в антибиотиках. Поскольку бактерии производят потомство каждые четыре минуты, случайные генетические мутации быстро накапливаются. Из-за некоторых из этих мутаций действие антибиотиков может нейтрализоваться. Мы называем это развитием резистентности. Неудивительно, что такие бактерии имеют более высокие шансы на выживание и передают резистентные гены следующему поколению. Эти гены могут даже физически передаваться другим бактериям, которые ими не обладают, вместе с молекулами, называемыми плазмидами.

Бактерии производят потомство каждые 4 минуты, и в их ДНК быстро накапливаются случайные генетические мутации.

Развитие резистентности может стать проблемой для некоторых пациентов. Сначала таким людям становится лучше, но, как только антибиотики перестают действовать из-за развития у микробов резистентности, их состояние начинает ухудшаться. Эти устойчивые штаммы являются особенно серьезной проблемой в некоторых популяциях и географических областях. Хотя явление антибиотикорезистентности не ново, ситуация усугубляется тем, что за последние 30 лет было открыто лишь ограниченное число новых классов антибиотиков. В действительности лишь один: теиксобактин. Хотя этот антибиотик назвали революционным, он просто воздействует на клеточную стенку микробов. Похожим образом работают некоторые другие классы антибиотиков, существующие уже давно, но теиксобактин использует другой механизм: он блокирует выработку клеточных жиров.

Фармацевтические разработки не успевают за микробами, устойчивыми к антибиотикам. Гиганты отрасли проигрывают микроорганизмам. Существуют штаммы как бактерии Tuberculosis, так и вызвавшей болезнь Сэм бактерии Escherichia coli (которая является самой частой причиной инфекций кровотока), устойчивые ко всем известным антибиотикам. Антибиотикорезистентность была названа Всемирной организацией здравоохранения наиболее острой угрозой безопасности людей по всему миру. Целью множества международных инициатив была поддержка разработки новых антимикробных классов. Это сложная и дорогостоящая работа, порождающая ложные надежды. Помимо этого, тяжелые инфекции лечат антибиотиками только на протяжении ограниченного времени, и это создает проблемы для фармацевтических компаний, которым необходимо окупать высокую стоимость разработки лекарств. Вы либо выздоравливаете и больше не нуждаетесь в этих лекарствах, либо умираете. В отличие от разработки препарата для лечения такого пожизненного заболевания, как ревматоидный артрит, создание препарата от редкой бактериальной инфекции не является экономически привлекательным.

Однако мир не обрадуется возвращению в эпоху до появления антибиотиков, когда единственными средствами лечения тяжелых инфекций были время и надежда. Таким образом, не обойтись без глобального сотрудничества, финансирования государством разработок новых антибиотиков и взаимодействия с фармацевтической промышленностью.

Антибиотики одни из самых распространенных препаратов в отделении реанимации и интенсивной терапии, где мы боремся за жизнь критически больных пациентов. Хотя об антибиотикорезистентности забывать не стоит, нам ничего не остается, кроме как лечить пациентов с полиорганной недостаточностью от тяжелой инфекции с помощью самых сильных антибиотиков широкого спектра, которые эффективно убивают множество разных бактерий. В медицинской литературе говорится, что эти мощные препараты следует начать вводить пациенту как можно раньше, поскольку задержка на каждый час увеличивает риск смерти на 8 %. Учитывая то, что риск умереть от тяжелой инфекции и так составляет 20 %, никто не хочет его повышать.

Фармацевтические разработки не успевают за микробами, устойчивыми к антибиотикам.

Однако эти данные не являются неоспоримыми, и некоторые специалисты считают, что применение настолько сильных антибиотиков, эффективно разрывающих бактерии на части, может навредить людям, которые и так находятся в тяжелом состоянии. Зачастую именно реакция тела пациента на инфекцию приводит к органной недостаточности и смерти, а не сам патоген. Таким образом, агенты, которые усиливают активацию иммунной системы посредством высвобождения микробиологических фрагментов, могут причинить много вреда. Несмотря на эти теоретические проблемы, международные рекомендации вполне оправданно предписывают раннее применение антибиотиков в случае тяжелой инфекции в сочетании с ранним «контролем источника», то есть максимально быстрым устранением очага инфекции.

Всего через пять дней после поступления к нам в критическом состоянии Сэм стала совершенно другой девочкой. Мощные антибиотики, которые вводили ей внутривенно, были правильно подобраны для борьбы с ее инфекцией. Ее тело бурно отреагировало на E.coli, но это окупилось. Сначала мы сократили дозировку препаратов, которые помогали сердцу Сэм сокращаться, а затем и вовсе отменили эти лекарства. Шумный аппарат диализа, который несколько дней мешал Сэм спать, отключили. Мать девочки даже не догадывалась, что когда-нибудь будет так рада увидеть свежую мочу, но как только моча наполнила прикрепленный к катетеру пакет, женщина поняла, что почки ее дочери снова в строю. В отделении реанимации Сэм поставили верный диагноз и своевременно назначили правильное лечение, благодаря чему ее тело получило возможность восстановиться. У этой малышки появился шанс стать взрослой девушкой. Сэм махала нам на прощание, одетая в ту же футболку с динозавром. Мы никогда больше не видели Сэм, и это прекрасно.

Риск смерти от тяжелой инфекции составляет 20 %. С каждым часом без лечения он увеличивается на 8 %.

История Кристофера закончилась совсем иначе. Через три недели после того как он заболел, его доставили на самолете в родную Великобританию. Он был без сознания и находился на аппарате жизнеобеспечения. К тому времени количество кислорода, способного пройти через его легкие, было настолько маленьким, что Кристофера требовалось подключить к аппарату, который бы дышал за него более 300 раз в минуту. В этом аппарате применялся метод подачи кислорода, похожий на то, что происходит, когда пыхтит собака. Нормальное человеческое дыхание на такое неспособно. Но не было ли слишком поздно? Хотя ему давали антибиотики, которые, как известно, эффективно убивали бактерии, проникшие в его легкие в Африке, Кристофер умирал. Он умирал не из-за прямого действия бактерии Streptococcus pneumonia, которая старше человечества, а из-за реакции своего организма на эту бактерию спустя несколько недель после заражения. Его убивало собственное тело, и мы ничего не могли с этим поделать.

Несмотря на лучшие методы лечения, каждый пятый пациент с тяжелой формой сепсиса умирает.

Я помню день, когда Кристоферу, лежавшему в реанимации, исполнилось 18. Пока пламя свечей танцевало, а воздушные шары парили в воздухе, Кристофер становился все слабее. Его окружали фотографии, сделанные в хорошие времена его жизни. Приходя на короткое время в сознание, он спрашивал мать: «Что еще я могу сделать?» Через 12 недель после того как он закашлял в тени «крыши Африки», Кристофер умер, пока члены его семьи по очереди держали его за руку. Причиной его смерти стал сепсис. Несмотря на лучшие методы лечения, каждый пятый пациент с такой тяжелой формой сепсиса умирает.

Через десять лет я навестил семью Кристофера у них дома. Кусочек красного лоскута все еще был привязан к крыше машины его отца. Позднее мы поговорим о влиянии смерти пациента от опасной болезни на его родственников. Любимой песней Кристофера была Don’t Worry, Be Happy («Не беспокойся, будь счастлив»), но это трудно вынести, когда ты тоскуешь по своему сыну или брату. Могу сказать, что я никогда не забуду Кристофера, и я часто думаю о нем, когда к нам поступает пациент с тяжелой инфекцией. Это стимулирует меня незамедлительно приступать к активному, даже агрессивному лечению больного.

В свой первый рабочий день после семейного отпуска во Франции я встретил Кэтрин, 25-летнюю пациентку в тяжелом состоянии. По словам ее родителей, она всегда была совершенно здорова, если не считать нескольких эпизодов экземы и герпеса. Неделей ранее у нее поднялась температура, начался влажный кашель и появились трудности с дыханием. Когда я увидел ее в тот пасмурный понедельник, она уже была подключена к аппаратам диализа и искусственной вентиляции легких. Ее семье сказали, что она, возможно, не выживет. Несмотря на введение самых эффективных антибиотиков, состояние ее легких продолжало ухудшаться. Что-то было не так. Почему Кэтрин не становилось лучше от лечения, которое спасло Сэм?

Бритва Оккама — это принцип, который очень любят в медицине. Впервые он был описан монахом-францисканцем Уильямом из Оккама. Его суть заключается в том, что самое простое решение проблемы обычно является правильным. Почему инфекция Кэтрин не отступала, несмотря на лечение? Простой ответ — у нее вовсе не было инфекции. Но почему тогда ее тело вело себя так, будто она была?

Самое значимое, что может предложить интенсивная терапия, — это время.

Многие болезни, хотя и не связанные с инфекцией, имеют похожие на нее симптомы. Если бы вы попали в серьезную автомобильную аварию, в последующие 24 часа у вас бы участилось сердцебиение, поднялась температура и увеличилось число маркеров в крови, на которые обращают внимание при диагностике инфекции. Этот «ответ острой фазы» имитирует тяжелую инфекцию. Чтобы определить, связаны ли симптомы с инфекцией, необходимо знать историю пациента. В случае с Кэтрин мы внимательно изучили историю болезни, перепроверили результаты анализов и осмотрели каждый сантиметр ее тела.

Когда люди приходят в отделение реанимации и интенсивной терапии, они часто комментируют сложность его устройства. Наполненное шумными аппаратами, капельницами и специальными мониторами, это место может показаться пугающим. В действительности все несколько иначе. Хотя технологии важны, самое важное, что может предложить интенсивная терапия, — это время, в течение которого усилия большой команды направляются на маленькое число пациентов, больше всего нуждающихся в этом.

Мы посвящаем время тому, чтобы внимательно изучить историю болезни, ознакомиться с результатами сотен анализов и детально исследовать тело пациента снаружи и изнутри. Подключая пациентов к специальным аппаратам, мы даем их телам время на восстановление. Вольтер однажды сказал: «Искусство медицины заключается в том, чтобы развлекать пациента, пока природа занимается лечением». Часто это действительно так, даже в сложной обстановке отделения реанимации.

Семья Кэтрин сообщила нам, что ее периодически мучил герпес, который подолгу не проходил. Она очень уставала от него, но, как ни странно, кроме Кэтрин ни у кого в семье герпеса не было. Помимо этого мы выявили наличие крови в ее мокроте и моче. Хотя содержание инфекционных маркеров в ее крови было повышенным, оно все же было не таким высоким, как стоило бы ожидать в случае настолько тяжелой инфекции. Несмотря на неоднократные попытки изолировать бактерии из ее крови, мочи и мокроты, мы ничего не обнаружили и начали подозревать какую-то болезнь, которая предательски маскировалась под инфекцию.

Вольтер однажды сказал: «Искусство медицины заключается в том, чтобы развлекать пациента, пока природа занимается лечением».

Иммунные процессы, происходящие при различных заболеваниях, очень похожи. Вместо того чтобы направлять весь гнев иммунной системы на внешние патогены, тело иногда запускает аутоиммунную реакцию, то есть прямые атаки на здоровые ткани. Существует множество типов аутоиммунных заболеваний, и нередко у одного пациента присутствуют сразу несколько из них. Экзема, сенная лихорадка, диабет и витилиго — это распространенные аутоиммунные заболевания, которые встречаются у миллионов людей. Существует ряд тяжелых аутоиммунных заболеваний, включая группу васкулитов, при которых ошибочная реакция иммунной системы нацеливается на кровеносные сосуды, по которым переносятся иммунные клетки. Поскольку кровеносные сосуды проходят по всему телу, эти аутоиммунные заболевания могут напоминать множество других болезней: от инсульта до сердечного приступа. Они также могут быть похожи на инфекцию, вызывающую легочную и почечную недостаточность. Именно это и случилось у Кэтрин.

Во время пребывания Кэтрин в реанимации ее семья, не отходившая от ее постели, ежедневно встречала море новых лиц. Хотя медсестер они со временем запомнили, им было тяжело вспомнить имена физиотерапевтов, диетологов, фармацевтов, трудотерапевтов, логопедов и многих других людей. К третьему дню о Кэтрин стало заботиться больше людей, чем было во всей ее семье, включая дальних родственников. Ключевой аспект медицины интенсивной терапии — роль реаниматолога как дирижера сложного и постоянно меняющегося оркестра здравоохранения. Именно тяжелый труд и преданность делу работников отделения реанимации (не только врачей) позволяют пациенту выжить.

Команды приглашенных специалистов тоже играют важную роль в лечении пациентов в критическом состоянии. Это эксперты в узких областях, будь то кардиология или неврология, к которым мы обращаемся за советом при составлении единого плана лечения. В случае с Кэтрин мы обратились за помощью к доктору Нэшу, ревматологу с большим опытом лечения аутоиммунных заболеваний. Известные своей клинической проницательностью, а также пытливой натурой и приятной манерой обращения с пациентами, ревматологи специализируются на заболеваниях, которые затрагивают практически каждый элемент тела. Мы, реаниматологи, всегда обращались к доктору Нэшу, когда сталкивались со странными и загадочными болезнями, требующими совместных усилий для эффективной диагностики и лечения. Осмотрев Кэтрин, доктор Нэш, одетый в свой фирменный твидовый жакет и черные очки, еще раз внимательно изучил историю пациентки и результаты назначенных им анализов. С блеском в глазах он согласился с нашим предположением. Это была не инфекция, а заболевание, при котором иммунная система атаковала сама себя. Сочетание язв во рту, кровохаркания и почечной недостаточности указывало на болезнь Бехчета, при которой воспаляются кровеносные сосуды. Благодаря различным аппаратам мы выиграли время, чтобы разобраться в ситуации Кэтрин.

Вместо того чтобы направлять весь гнев иммунной системы на внешние патогены, тело иногда запускает прямые атаки на здоровые ткани.

Почему иммунная система человека нападает сама на себя? Это главный вопрос, которым задавались исследователи на протяжении последних 100 лет. Немецкий иммунолог и лауреат Нобелевской премии Пауль Эрлих ввел понятие horror autotoxicus («страх самоотравления»), чтобы описать отвращение организма к иммунологическому саморазрушению. Хотя мы не знаем точного ответа, у нас есть несколько догадок о том, что может влиять на этот процесс. В 1989 году иммунолог Дэвид Страчан опубликовал свою «гигиеническую гипотезу», которая стала руководящим принципом прикладных исследований. За шесть миллионов лет эволюции человека развитие иммунной системы стало одним из главных достижений. Именно благодаря ей мы смогли сосуществовать с другими формами жизни. Мы не только живем бок о бок с миллионами других живых существ, но и имеем на коже и под ней целую экосистему микроорганизмов. На протяжении большей части истории человечества людям было необходимо ежедневно противостоять инфекциям, вызванным паразитами, червями, бактериями и вирусами. После первой культурной революции, произошедшей 10 000 лет назад на Плодородном полумесяце (сегодня это территория вокруг Сирии), жизнь homo sapiens изменилась навсегда. Перестав кочевать, мы обосновались на одном месте и стали жить в устойчивых сообществах. Мы начали потреблять больше зерновых культур и меньше зараженного животного мяса. Этот прогресс дошел до того, что сегодня мы живем в практически стерильных домах, гораздо меньше контактируем с животными, стираем одежду, а также моем руки и тело несколько раз в день антисептическими средствами.

Нашей иммунной системе становится скучно. Вместо того чтобы направлять свой гнев на внешние угрозы, она переключается на саму себя. Обычно это вызывает лишь сухость кожи и зуд в носу, но в некоторых случаях это может даже привести к смерти человека, если медицина интенсивной терапии вовремя не вмешается.

Иногда даже медицина оказывается бессильна. Несмотря на доступ к открытым Флемингом антибиотикам и всем возможностям отделения реанимации, Кристофер, к сожалению, умер. Я бы хотел, чтобы его смерть имела простое объяснение. Бактерии были настолько сильны, что иммунная система Кристофера не смогла справиться с ними даже при поддержке лучших лекарств из всех, что мы могли предложить. Резкое ухудшение состояния Сэм и последующее выздоровление, напротив, можно связать с тем, что мы узнали о различных подтипах инфекции и индивидуальном иммунном ответе каждого человека на эти микроорганизмы. Сэм повезло, что ее иммунный ответ оказался правильным, и благодаря ранней постановке диагноза и эффективному лечению ей удалось выжить.

За 6 млн лет эволюции человека развитие иммунной системы стало одним из главных достижений.

В случае с Кэтрин основная сложность заключалась в том, чтобы поставить правильный диагноз и перестать рассматривать инфекцию как причину ее болезни. Точный диагноз позволяет не только подобрать правильное лечение, но и отменить неправильное. После беседы с доктором Нэшем мы с уверенностью отменили антибиотики и начали вводить Кэтрин сильные препараты, которые должны были остановить работу ее иммунной системы. Они действовали подобно противолавинному сооружению, которое не дало снежному кому иммунного ответа продолжать двигаться и нарастать. Через 24 часа после введения стероидного препарата метилпреднизолона Кэтрин ввели специально созданный биологический генно-инженерный препарат ритуксимаб. Подобные препараты искусственно создаются исследователями после тщательного анализа и моделирования белка. Они имеют оптимальную форму и размер, чтобы помещаться в крошечные рецепторы на поверхности клеток с целью либо активации, либо прекращения их работы. В случае Кэтрин препарат не давал иммунным клеткам производить антитела, вызывающие ее заболевание. Ей стало лучше. Легкие Кэтрин теперь нуждались в меньшем количестве кислорода, ее почки начали производить мочу, а герпес на губах стал проходить. Мы использовали современные фармацевтические технологии в сочетании с наблюдениями, накопленными за шесть миллионов лет, чтобы подуть на «горячую кашу» иммунной системы Кэтрин. Уже через семь дней девушка завтракала со своей семьей дома. Именно за это я и люблю свою работу.