Сфинксы XX века

Новый термин — сфинксы

Итак, уже раскрыто много.

Уже приблизились к главному. Пока все это интересно. Пока — познания. В чем-то и отвлеченные. Но совершенно ясна и близка практическая цель. Хирурги уперлись в барьер несовместимости тканей. Им самим этот барьер не преодолеть. Но открытие иммунологической толерантности — это трамплин перед барьером. Практическое использование иммунологической толерантности — это ключ к управлению механизмами иммунитета. Такой же ключ, как и вакцины. Это два ключа для двух сторон иммунитета. Вакцина стимулирует воинственные качества армии иммунитета, усиливает, так сказать, обороноспособность. Иммунологическая толерантность учит быть терпимой к чужеземцам, инородным тканям. Раньше иммунитет умели только стимулировать. Теперь научились его укрощать.

Остались «пустяки». Надо научиться создавать иммунологическую терпимость тогда, когда появляется потребность в пересадке.

Это еще впереди, но это уже не беспочвенная мечта. Приближаемся.

Каковы же практические перспективы?

Если взять толерантный организм, неспособный иммунологически реагировать на определенные тканевые антигены, то естественно, что он не сможет выработать антитела против них. Он не сможет заставить клетки фагоцитировать и уничтожать их. Он не будет считать их чужими, и, стало быть, трансплантат ткани или органа от донора с этими антигенами не будет отторгнут и приживет.

Помните мышей разных линий — А и СВА — эксперимент Питера Медавара. Аналогичное должно происходить и с другими животными. Например, мышь линии C57BL, толерантная к тканям крыс линии Вистар, должна считать их своими. Пересаженная на такую мышь крысиная кожа или другой орган от крыс линии Вистар должны прижить. Трансплантация должна проходить успешно. Так и происходит! Вот где простор для сногсшибательной фантастики. Мышь на крысиных ногах и с крысиным хвостом — это уже почти не фантастика. Это возможно, но просто не сделано. Наверно, у маленькой мышки не хватит сил передвигать громадные ноги и таскать такой колоссальный хвост.

Но ведь это и есть чудо древнегреческой мифологии. Существо, составленное из тканей разных животных.

Рождается сфинкс, или, как его официально называют, химера. Мне больше нравится термин «сфинкс» (символ загадочности), потому что загадка — задача пересадок — очень трудная, но, несомненно, разрешимая.

Поэтому я и прошу читателя простить мне эту научную вольность и отступить вместе со мной от официального термина «химера». Давайте на страницах этой книги пользоваться термином «сфинкс».

Если наших сфинксов составляют клетки разных видов животных — например, курица и индюшка, мышь и крыса, такие сфинксы называются гетерологическими.

Если клетки-составители принадлежат животным разных пород или линий, но одного вида, такие сфинксы будут называться гомологическими. Естественно, медицину интересует создание гомологических сфинксов, поскольку объект медицины — люди, все представители которых относятся всегда к одному виду — homo sapiens. Значит, медицину и, следовательно, нас интересуют именно гомологические пересадки.

Однако сфинксы возникают не тогда, когда у толерантного животного приживает кожа или какой-либо другой пересаженный орган. Сфинкс возникает раньше. Сфинксами рождаются.

Вы, конечно, запомнили пятое условие, необходимое для установления состояния толерантности, продолжающегося всю жизнь? Это условие требует введения эмбриону не экстрактов из тканей, не кровяной сыворотки или разрушенных клеток, а живых клеток. Живых клеток других индивидуумов того же вида или родственного. В эмбрионе, реагирующем наоборот, не будут развиваться реакции, направленные на отторжение чужих клеток; возникает противоположный процесс — процесс привыкания (терпимости) к ним. И клетки приживают. Таким образом, если эмбриону мыши линии СВА ввести живые клетки костного мозга, лимфатических узлов или селезенки мышей линии А, то в эмбрионе будут сосуществовать генетически разные клетки двух несовместимых в норме индивидуумов А и СВА. Это сосуществование будет продолжаться бесконечно долго, потому что избранные для введения клетки способны бесконечно размножаться. Когда эмбриону придет время родиться, то родится сфинкс. Внешне этот созданный руками человека сфинкс не будет отличаться от мыши линии СВА — он будет такой же серый. Но ему можно пересадить кожу от белых мышей линии А. Кожа приживет — сфинкс будет отличаться и внешне. Лоскуток его шубки будет белым.

Но не чужая кожа или пересаженный орган делает это животное сфинксом. Он уже родился сфинксом. Чужая кожа и не приживет у обычного животного. Кусок чужого организма только усложняет, усиливает то сфинксовое, что уже есть у этого животного.

Итак, сфинксами рождаются.

Теперь снова приходится обратиться к вашей памяти. Вспомните методику создания иммунологической толерантности у птиц, предложенную Гашеком. Соединяются сосудистые зародышевые оболочки двух яиц через выпиленные «окошки». Эта методика много проще сложных операций на беременной матке мышей и укалывания «микроскопических» зародышей. Методика Гашека позволяет объединить как птиц разных пород одного вида, так и разных, но обязательно близких видов, например различных видов уток, кур, индюшек и т. п.

В термостате заканчивается развитие спаренных яиц. Вылупившиеся птенцы будут временными или постоянными взаимно толерантными сфинксами. В их костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и в крови размножаются и живут одновременно два типа клеток. И в зависимости от выбора экспериментатора эти клетки могут принадлежать курам, индюшкам, уткам и так далее — какова будет воля ученого. Внешне эти сфинксы также не будут отличаться от своих родителей. Но если им пересадить кожу от партнера по парабиозу, то кожа приживет. Возникнет внешне выраженный сфинкс: например, белая курица леггорн с кожей и пестрыми перьями от петуха породы родайленд.

Иммунологи, как и все ученые, постоянно ставят перед собой задачу — передать достижения теории практике. Ясно, что для хирурга важно управлять иммунологической толерантностью по отношению к тканям донора, тканям, которые требуется пересадить больному человеку.

Понятно, что метод Гашека для человека, к сожалению, неприемлем. Внутриэмбриональные инъекции клеток шприцем также не пригодны. И не только потому, что это тяжело беременной женщине, не только потому, что эти инъекции могут привести к серьезным осложнениям и даже к гибели плода, но и потому, что мы не знаем, которому из будущих людей, а пока плодов, пересадка понадобится в жизни. Надо искать пути и способы создания сфинксов после рождения.

Нам нужны не рожденные сфинксы. Создать их наша задача. Надо выбрать пути. По каким же путям пошли?

Прежде всего вспомнили данные о продолжительности иммунологической неотвечаемости эмбрионов. Вспомнили, что период неспособности вырабатывать антитела у многих животных не заканчивается в момент рождения. Выше уже было сказано, что введение эмбрионам различных антигенов не приводит к выработке антител. Они не образуются и при иммунизации только что рожденных животных. Способность новорожденных продуцировать антитела возникает у различных видов животных по прошествии разного времени. Включает эту способность специальный орган — вилочковая железа, или, как ее еще называют, тимус.

Но ведь возникновение иммунологической толерантности происходит у эмбрионов именно вследствие развития терпимости к чужеродным антигенам в условиях неспособности к синтезу антител. Значит, толерантность может быть создана и после рождения в течение периода неспособности вырабатывать антитела.

Эксперименты показали, что это так. Период, в течение которого может быть создана иммунологическая толерантность, назван адаптивным. У некоторых животных, например у овец, адаптивный период заканчивается до рождения. Поэтому введение клеток после рождения не приводит к развитию толерантности. Но у мышей, крыс, собак, кур, индюшек, уток и у человека адаптивный период продолжается в течение нескольких дней после рождения: 1–2 дня для мышей, кур, индюшек; 2–5 дней для крыс, собак, уток. Например, в опытах на собаках переливали большие количества крови щенкам в течение первой недели их жизни. Это обеспечило развитие столь высоко выраженной толерантности, что у них через несколько месяцев прижила не только кожа, но и почка и даже нога, взятые от доноров крови. Эти опыты проделали Александр Пуза в Чехословакии и Анастасий Григорьевич Лапчинский в СССР.

Чешский исследователь осуществлял так называемое тотальное кровозамещение у новорожденных щенят. Иначе говоря, вся кровь подопытного новорожденного животного была замещена кровью взрослой собаки-донора. Когда щенок вырастал, у того же донора, который давал кровь, брали почку и пересаживали подросшему щенку. В ряде случаев созданная уже после рождения толерантность обеспечила длительное приживление чужеродной почки. Собственные почки у таких собак были удалены. Тем не менее они отлично себя чувствовали и даже приносили потомство.

Анастасий Григорьевич Лапчинский проделал аналогичную операцию у 6-дневного щенка рыжей масти по имени Братик. Донором была Цыганка — взрослая собака черной масти. В 9-месячном возрасте Братику пересадили правую заднюю ногу от Цыганки. Чужая нога служила Братику несколько лет.

Для человека продолжительность адаптивного периода пока еще точно не установлена. Тем не менее проведены успешные пересадки кожи у лиц, которым сразу после рождения переливали большие количества крови в связи с врожденной анемией. Кровь переливали через 10–120 часов после рождения. Кожу для пересадки брали от того же донора, что и кровь.

При создании иммунологической толерантности у новорожденных животных в течение последних дней адаптивного периода требуется пересаживать большее количество клеток, чем эмбрионам. Все перечисленные условия и закономерности сохраняются. Лучше всего вводить клетки в кровь, в вену. На втором месте стоит введение клеток в брюшную полость.

И все-таки медицина требует другого. Необходимо у взрослых создавать состояние толерантности. Ведь заболевшим взрослым нужно обеспечить возможность трансплантации органов и тканей. Необходимо во взрослом состоянии создавать сфинксов.

Тогда вспомнили острую лучевую болезнь. Болезнь развивается после облучения любых животных и человека рентгеновыми или гамма-лучами, нейтронами или другими ионизирующими ядерными частицами. При лучевой болезни организм перестает вырабатывать антитела. При облучении небольшими дозами происходит небольшое угнетение этой способности. Чем больше доза лучей, тем сильнее угнетение. При смертельном облучении продукция антител в ответ на введение антигенов останавливается совершенно: кроветворная ткань одна из самых чувствительных к действию радиации. С одной стороны, организм остается абсолютно беззащитным. Любой микроб, попавший в организм, может безнаказанно и без борьбы произвести грандиозные разрушения. Резко ухудшается состояние и пополнение крови.

Уже в первые часы после облучения в крови уменьшается количество белых клеток — лейкоцитов. С каждым днем их становится меньше и меньше. Через несколько дней начинает уменьшаться и число красных клеток — эритроцитов. Выработка всех клеток крови в местах их образования — костном мозге, селезенке, лимфатических узлах — угнетается или останавливается. Из всех кроветворных тканей сильнее всего поражается лимфоидная, то есть та, которая продуцирует антитела. После облучения не образуются клетки — фабрики антител. Введение антигенов не завершается появлением антител в крови. Обучения иммунологической армии не происходит.

Но это все с одной стороны.

С другой стороны…

Получается, что с определенных позиций облученный организм подобен эмбриону или новорожденному: он также не способен иммунологически реагировать на введение чужеродных тканей.

Следовательно, реципиента надо облучать. А потом уже пересаживать.

Пробовали.

Пересаживали кожу — не вышло! Пересаженный лоскут почти приживал. Он жил 11, 12, 15, 18 суток, а не 10, как всегда.

А что потом?..

Или доза радиации была смертельной и экспериментальные животные погибали от острой лучевой болезни. Или — при несмертельном облучении — восстанавливалась способность иммунологически реагировать на чуждые антигены, вырабатывались антитела, и кожа отторгалась. Так происходило со всеми пересаживаемыми органами и тканями, кроме кроветворных.

Кроме кроветворных тканей!

Этот факт — один из ключей к лечению острой лучевой болезни. Смертельное облучение уничтожило армию иммунитета или лишило ее способности бороться против чужеродного. Не развиваются реакции, направленные на отторжение или рассасывание введенных чужих клеток кроветворной ткани — источника иммунитета, не вырабатываются против них антитела. Клетки начинают размножаться и замещают пораженную радиацией кроветворную ткань облученного животного. Из пересаженного чужого костного мозга или селезенки образуются кровяные клетки. Они берут на себя все утраченные было функции — и организм выживает. Смертельная лучевая болезнь побеждена!

Причудливые течения науки опять привели исследователей к клеткам костного мозга, лимфатических узлов и селезенки. Именно эти и только эти клетки приживают и размножаются в облученном организме! Но приживают при одном непременном условии — при полной остановке продукции антител, то есть при смертельном облучении.

Значит, сама по себе физика в виде ионизирующей радиации не в состоянии помочь нам создать иммунологическую толерантность и сфинксов среди взрослых особей. Нельзя же пользоваться смертельным облучением.

К счастью, на помощь физике приходит биология, и враг становится другом. Тот враг — пересаживаемые чужеродные кроветворные клетки, — против которого направлены все помыслы и силы армии иммунитета, оказывается спасителем.

Трансплантация кроветворных тканей существенно отличается от кожных пересадок. Для пересаженной после облучения кожи типично лишь более позднее отторжение, если доза радиации была несмертельной. А если смертельной… кожный лоскут не успеет отторгнуться. Трансплантат кроветворной ткани тоже не приживает при малых дозах облучения — пересаженные клетки гибнут, они чужеродны. Но этот же самый трансплантат приживает при смертельном облучении благодаря полному подавлению иммунитета, а лучевая смерть отменяется благодаря лечебному эффекту приживления, поскольку приживление кроветворной ткани замещает вышедшие из строя клетки облученного организма.

Вот как тут все переплелось!

Если не смертельное поражение, то человек или экспериментальное животное будет долго жить, если не умрет от осложнений. Лечить его пересадкой кроветворных тканей, что было бы разумно, невозможно: он не настолько облучен, чтобы силы иммунитета бездействовали и допустили бы чужую ткань в организме. Но зато если поражение смертельно — тогда можно пересадить то, что более всего поражено. Тогда появляются шансы на выход из этой тяжелой ситуации с меньшими потерями.

Если не смертельно — можно умереть. Если смертельно — больше шансов на жизнь.

Этот парадокс похлестче знаменитых уайльдовских.

Ситуация столь необычна, столь удивительна, что сразу это не осмыслишь!

Ну, а введя кроветворную ткань в смертельно облученный организм и дождавшись ее приживления, можно начинать пересаживать другие ткани и органы от того же, первого донора?

Да, с помощью облучения и трансплантации клеток кроветворных тканей могут быть созданы животные-сфинксы без вмешательства в их жизнь в адаптивный период, то есть до рождения или сразу после него.

Животные поступали в опыт взрослыми и выходили из опыта состоящими из тканей двух организмов.

Например, уже знакомые нам черные мыши C57BL с костным мозгом и кровяными клетками мышей линии А. Или мыши линии СВА с кроветворением крысиного типа за счет пересадки после облучения костного мозга крыс линии Вистар. Или кролик одной породы с кровью кролика другой породы. Сосуществование в одном организме тканей генетически разнородных и несовместимых продолжается в течение всей последующей жизни сфинксов.

Назовем этих сфинксов радиосфинксами (этот термин не хуже распространенного в литературе «радиационные химеры»). Радиосфинксам так же, как и описанным ранее, можно пересаживать другие донорские ткани, в том числе и кожу. Трансплантации проходят успешно, требуя, как и в предыдущих случаях, сугубой специфичности. Приживает кожа только тех доноров, у которых брали костный мозг. На сфинксе, составленном из облученной мыши линии C57BL и костного мозга мыши линии А, приживает только кожа мышей А-линии. Трансплантаты других линий отторгаются. Так же и в случае гетерологического радиосфинкса, составленного из мыши и костного мозга от крыс линии Вистар. Приживает кожа только от крыс этой линии.

Создавать сфинксов во взрослом состоянии можно и с помощью специальных химических веществ — иммунодепрессоров. Эти препараты вызывают депрессию, то есть угнетение иммунитета. О них подробно будет рассказано в главе «Иммунология — хирургии». Здесь необходимо подчеркнуть только самое главное — эти препараты очень токсичны. Для того чтобы вызвать полное подавление выработки антител, необходимо назначить почти смертельные дозы. Это объясняется тем, что современные иммунодепрессоры еще очень неспецифичны. Подавляя антителогенез, они попутно подавляют и другие важные для жизни функции организма, например кроветворение. А без постоянного — ежедневного и ежечасного — обновления крови жить нельзя.

Отсутствие строго специфических препаратов, выключающих только антителогенез (то есть рождение антител), не затрагивая других важных функций, объясняется тем, что механизм выработки антител до сих пор является тайной. Никто не знает, каким образом клетка, вступив в контакт с чужеродным белком, начинает строить молекулу направленного против этого белка антитела. Но время придет. Химиотерапия поставит на полку своего арсенала ампулы с веществом, избирательно останавливающим выработку антител. И может быть, тогда барьер несовместимости тканей будет окончательно ликвидирован, будет открыта дорога хирургии будущего.

Но надо сказать, что борьба с рождением антител чревата отрицательными сторонами. Лишая организм антител, мы обезоруживаем его. Если попадет какой-нибудь болезнетворный, или, как говорят медики, патогенный, микроб, организм этот окажется в тяжелом положении.

Уже говорилось о том, что наука много фантастичнее самых бурных и неуемных взрывов нашего воображения. Посмотрим.

Известный английский писатель-фантаст и популяризатор науки Артур Кларк в своей книге «Черты будущего» приводит таблицу прогресса в ближайшие 150 лет. Как ему представляется на основании сегодняшних успехов эволюции науки будущего. Пока он пишет о прогрессе XX века — более или менее легко говорить «посмотрим». А вот дальше! Так хочется посмотреть!

К сожалению, он считает, что бессмертие, да и то относительное, можно ожидать лишь к 90-м годам XXI столетия.

Посмотрим…

А пока приходится довольствоваться лишь весьма скромными успехами. Успехами, показывающими, что с помощью введения взрослым животным некоторых химических веществ можно получить состояние иммунологической неотвечаемости, можно добиться приживления чужих клеток кроветворных тканей и, следовательно, получить животных-сфинксов.

Ингибитор — вещество, подавляющее действие чего-либо. Ингибитор антителогенеза — вещество, подавляющее рождение антител.

Среди ингибиторов антителогенеза, с помощью которых могут быть созданы сфинксы, на первое место следует поставить имуран, циклофосфамид, аметаптерин, 6-меркаптопурин и некоторые другие пуриновые производные. Второе место занимают гормоны коры надпочечников и прежде всего кортизон. Их действие слабее, чем имурана или 6-меркаптопурина, но в сочетании с ними или совместно с облучением они облегчают приживление чужеродной кроветворной ткани.

Нет нужды повторять свойства сфинксов, получаемых с помощью химических веществ. Химиосфинксы ничем принципиально не отличаются от радиосфинксов.

— Вы рассказали, — скажет читатель, — о том, как создавать сфинксов, когда и какие клетки им надо ввести. Вы рассказали, что искусственно созданные животные-сфинксы состоят из клеток и тканей разных линий, пород и даже видов животных. Все это очень хорошо. Но ничего этого не видно. Мышь остается мышью, курица — курицей. У них не увидишь, как у мифических сфинксов, соединения туловища льва с орлиными крыльями. Каким же образом вы, иммунологи, узнаете о том, что перед вами животное-сфинкс? Нам, неиммунологам, нужны доказательства. Есть ли они у вас?

— Да, есть. Во-первых, мы можем показать, что ткани наших сфинксов действительно состоят из клеток разных линий, пород или видов животных. Во-вторых, можем продемонстрировать таких сфинксов, у которых внешне видно сочетание двух несовместимых организмов.

Представим себе мышь-сфинкса, кроветворная ткань которой состоит из мышиных и крысиных клеток. Клетки крови у нее тоже мышиные и крысиные или только крысиные. Но отличить их трудно. Они совершенно одинаковы. Одинаковы настолько, что самый опытный гематолог — специалист по крови — не сможет различить мышиные клетки крови от крысиных, сколько бы времени он ни смотрел в микроскоп.

К счастью, в белых кровяных клетках крысы содержится особый фермент — щелочная фосфатаза. Его нет в мышиных клетках. И особая отрасль науки — гистохимия, то есть наука о химизме клеток и тканей, — спасает положение. Специальная окраска на щелочную фосфатазу выявляет крысиные клетки. Они окрашиваются в черный цвет, а мышиные не окрашиваются. Таким образом, возникшее сомнение в принадлежности данной мыши к сфинксам разрешается просто и наглядно: при этой провокационной окраске в ее крови видны покрасившиеся в черный цвет крысиные клетки. Подобные приемы называются гистохимическими.

Можно применять и другой метод распознавания клеток — иммунологический. Чтобы его понять, достаточно вспомнить первую главу: при иммунизации одних животных эритроцитами других возникают специфические антитела. Специфичность антител столь высока, что они взаимодействуют только с эритроцитами, использованными для иммунизации. Сыворотка иммунизированных животных склеивает и растворяет только эти эритроциты. Следовательно, для наших целей нужно мышей проиммунизировать крысиными эритроцитами. Полученная от этих мышей иммунная сыворотка будет взаимодействовать только с крысиными клетками и не реагировать с мышиными. Эритроциты мыши в сфинксе с кроветворной тканью крысы будут склеиваться этой сывороткой. Доказательство достаточно наглядное и довольно точное.

Иммунологический метод определения принадлежности клеток может быть назван универсальным. С его помощью можно различать не только крысиные и мышиные клетки или клетки любых других видов животных. Он может идентифицировать внутривидовые различия. С помощью иммунных сывороток можно различать клетки разных пород или разных линий животных одного и того же вида. Например, с помощью облучения и введения костного мозга создана мышь-сфинкс. Но не межвидовой (гетерологичный) сфинкс, сочетающий ткани мыши и крысы, а внутривидовой (гомологичный), сочетающий ткани двух несовместимых линий мышей — C57BL и А. Надо проверить, удался ли опыт, образовался сфинкс или нет. Гистохимия тут бессильна. У нее нет реактивов на внутривидовые различия. Гистохимически клетки разных мышей одинаковы. А иммунологически? Иммунологически, вы помните — индивидуальность превыше всего. Поэтому иммунология отказать не может. Для нее достаточны различия антигенного состава разных линий.

Для искомого доказательства мышей C57BL иммунизируем эритроцитами мышей А. Получаем сыворотку, склеивающую эритроциты А, но не взаимодействующую с C57BL. И наоборот, при иммунизации мышей линии А создаем сыворотку, агглютинирующую только клетки C57BL. Таким образом, у нас в руках оказываются два совершенно специфических реактива. Они легко могут показать, из чьих клеток состоит кровь животного, и открыть его невидимую принадлежность к сфинксам.

Существует еще один метод, который дала нам цитология — наука о строении клеток. Один из приемов цитологического метода основан на использовании некоторых видимых в микроскоп специальных деталей строения клеток. Он использует, например, различия между клетками крови (лейкоцитами) самцов и самок. У многих животных в клетках самок содержится так называемый половой хроматин. Это вещество располагается в ядрах клеток и придает определенным участкам ядер, из-за утолщения некоторых их отделов, вид «барабанных палочек». Следовательно, если при создании сфинксов вводить кроветворные ткани от самок самцам, то их приживление и размножение можно будет видеть по половому хроматину в клетках крови.

Некоторые линии животных имеют передающиеся по наследству особенности строения клеточных ядер. Особенности эти не распространяются на все ядро, а лишь на ту или иную хромосому.

В разделе о чистых линиях животных говорилось, что хромосомы — ядерные нити — это основные структурные единицы ядер. У каждого вида животных в ядрах всех клеток содержится стандартное число хромосом. Форма и размеры хромосом также трафаретны. Лишь иногда, довольно редко, появляются животные с каким-нибудь уродством одной из хромосом. Это уродство возникает еще в половой клетке родителя и потом распространяется на весь зарождающийся после оплодотворения организм, на все клетки его тела. Часто такое врожденное уродство какой-нибудь хромосомы смертельно для развивающегося организма, так как гены, находящиеся в хромосоме, заведуют и управляют жизнедеятельностью клеток. Однако в некоторых случаях уродство в строении одной из хромосом не сказывается на жизнеспособности и нормальном существовании организма. Такой организм обычно развивается, обычно живет, но среди хромосом во всех его клетках можно увидеть имеющуюся ненормальность. Например, одна из них необычно большая или необычно маленькая. Такую хромосому называют маркером (термин, по-видимому, ясен, объяснять не надо). Она помогает распознавать клетки данного организма в смеси с любыми другими.

Следовательно, если при создании сфинксов вводить клетки, несущие хромосому-маркер, животным с нормальным хромосомным набором, то в последующем их невидимую принадлежность к сфинксам можно будет открыть, обнаружив приживление и размножение маркированных клеток.

Выше было рассказано об одной важной для хирургии особенности сфинксов. У них приживляются кожа и некоторые другие органы, взятые от животных-доноров, чьей кроветворной тканью пользовались для создания этого сфинкса.

Приживление кожи является очень наглядным доказательством принадлежности животного к сфинксам. Животное становится сфинксом, видимым при внешнем осмотре, так как его кожный покров теперь уже состоит из кожи двух ранее несовместимых организмов.

Был сфинкс, составленный из клеток и тканей кур разных пород. Белый леггорн, украшенный кожей с цветными перьями от породы родайленд!

Замечательных сфинксов создает парижский профессор Шарль Уйон. Он сращивает зародышей тритонов разных видов. Зародыши растут и развиваются. У них устанавливается взаимная толерантность. Операция по сращиванию производится таким образом, что сфинкс оказывается составленным из головы и передней части туловища тритона одного вида и туловища без головы тритона другого вида. Обе половины отличаются по размерам, цвету кожи и формам конечностей. Такие сфинксы имеют восемь лап: четыре от одного, четыре от другого тритона. Конечно, далеко не все операции проходят успешно, выход сфинксов не превышает 3 процентов. Но эти 3 процента живут, пользуясь всеми восемью лапами. Вот уж действительно сфинксы — чудища о восьми ногах!

— Все это так далеко от успеха! — скажет мне читатель, утомленный длительным чтением и большим количеством непонятных терминов. — Создаете сфинксов. С восторгом доказываете, что это действительно сфинксы. Пересаживаете им почки, кожу, ноги доноров. Но ведь это не имеет перспектив для выхода в практическую медицину!

Чтобы протянуть время и обдумать ответ, я, как всегда в таких случаях делают, сам задаю вопрос:

— Почему вы так думаете?

— Да потому, что среди людей нет чистых линий, как среди лабораторных животных. Все люди в антигенном отношении отличаются друг от друга. Вы сами это показали достаточно убедительно. И даже если научиться безопасным методом создавать у новорожденного толерантность к тканям некоего человека X, то это практически ничего не даст.

— Почему же не даст?

— Да вот почему. Допустим, ребенок вырастет и с ним, не дай бог, случится беда. Где мы найдем того человека X, к тканям которого была создана толерантность? Предположим, нашему толерантному ребенку или уже выросшему взрослому человеку потребуется срочно пересадить кожу. Ожог, например, был. А бывший донор X в другом городе, или проводит отпуск и где-то путешествует по Енисею, или болен, или умер. Да и вообще, сможет ли он или, более того, захочет ли отдавать свою кожу или почку?

— Да, вы правы, — отвечаю я. — Можно было бы взять кожу, почки, сосуды у умерших людей и даже хранить их в тканевом банке, но они не приживут, раз он толерантен только к тканям человека X. Но вы не знаете и не учитываете одной вещи. — И я перехожу в наступление. — Вы не учитываете возможности создания поливалентной толерантности. Поливалентной толерантностью называют состояние иммунологической терпимости одновременно к тканям многих доноров.

Опять возвратимся к началу книги: чрезвычайное многообразие антигенных устройств людей (и животных) объясняется различным сочетанием нескольких десятков одних и тех же антигенов. Следовательно, если эмбриону или новорожденному вводить смесь клеток от достаточно большого числа людей, то должна возникнуть толерантность к любым встречающимся у людей антигенам, то есть поливалентная толерантность.

Теоретически рассчитано, от скольких доноров следует ввести эмбриону клеточную смесь, чтобы создать иммунологическую толерантность по отношению к большинству. Если вводить смесь клеток от 10–20 доноров, в последующем должна приживать кожа каждого второго человека.

Не верите? Пожалуйста! Вот вам опыт на крысах, мышах и утках.

Беспородным новорожденным крысам вводили смесь селезеночных клеток от 50–60 тоже беспородных доноров. В 3-месячном возрасте из 10 взятых наудачу кожных трансплантатов прижили 6, почка прижила в 9 из 30 случаев. Надпочечники и яичники — во всех случаях.

У мышей вызывали толерантность смесью клеток от 50 доноров — 50 процентов любых мышиных кожных лоскутов приживали. На утках аналогичные результаты получены при использовании смеси костномозговых и селезеночных клеток от 60 доноров.

Следовательно, в антигенных мозаиках 50–60 доноров представлены почти все индивидуальные антигенные различия. И возникает толерантность почти ко всем возможным тканевым антигенам этого вида животных. Толерантный новорожденный подрастает, и у него успешно приживают кожа, почки, костный мозг почти от любого донора. Только донор обязательно должен быть представителем этого же вида животных. Практическую медицину это вполне устраивает, ибо врачи пересаживают человеку от человека.

Конечно, в отношении людей это пока еще фантазия, но фантазия перспективная.

Возникновение различных предположений и предложений, даже самых фантастических, всегда шагает за эволюцией научных идей. Вот и возникает естественное предположение и предложение — всем детям проводить сразу после родов этакую своеобразную «вакцинацию». Когда сейчас родится человек, его вакцинируют против туберкулеза, против оспы. А нельзя ли прививать сразу же и поливалентную иммунологическую толерантность? Может быть, можно, но не надо спешить. Такая операция опасна. Сейчас опасна. И вы об этом узнаете в следующих главах. Но наука не остановилась, ученые продолжают поиски. Работы еще много.

Уже недалек тот день, когда донором сможет быть любой человек. В тканях и органах недостатка не будет. Консервация и хранение их в тканевом банке даст возможность использовать трансплантаты, взятые от умерших людей.

Вы, конечно, понимаете, как важно научиться лечить лучевую болезнь. Как и всякую другую болезнь, от которой умирают.

Герой фильма «Девять дней одного года» Гусев во время работы облучается нейтронами, и ему грозит смерть от лучевой болезни. Врач в фильме говорит, что надежного средства спасти его нет. И врач рассказывает, как в опытах на собаках оказывается эффективной пересадка костного мозга от здорового животного. Но и в опытах спасение от гибели происходит не всегда, а только в некоторых случаях.

После прочтения стольких страниц книги уже, наверное, ясно, что это не грешит против истины. С помощью облучения ведь могут быть созданы радиосфинксы. У смертельно облученных животных кроветворные клетки могут прижить и спасти от лучевой смерти.

Естественна мысль: если можно спасти животных, можно спасти и людей. Но нужно полностью разработать методику. Предусмотреть все возможные осложнения. Приблизиться к 100 процентам удач. После этого можно внедрять в практику подобный метод лечения острой лучевой болезни. Причем не только лучевой болезни, возникающей в результате несчастных случаев, но и в результате сознательных облучений с лечебной целью. То есть тогда можно не бояться применить с лечебными целями смертельные дозы облучения для лечения рака, лейкозов и некоторых других заболеваний. Этот метод терапии пока ограничен неумением лечить возникающую лучевую болезнь.

Если бы можно было «выжечь» рак до последней клетки! Пока нельзя. Но, может быть, радиосфинксы помогут. Видите, выход в практику ограничивается уже не только пересадками.

Практика имела случай применить экспериментальные успехи.

Французские ученые лечили нескольких югославских физиков, попавших в аварию атомного реактора.

Авария произошла 15 октября 1958 года в Институте ядерных исследований под Белградом. Пострадали 6 человек: четверо студентов-физиков и два техника. Облучение было большим, и через две недели у пострадавших развилась острая лучевая болезнь. В это время они были уже в Париже, куда их направили специальным рейсом для лечения. Состояние больных ухудшалось. Известный французский врач Жорж Матэ решил провести им пересадку костного мозга.

Первым подвергся этой операции 24-летний студент Живота Вранич. Первым донором костного мозга стал рабочий-француз Раймон Кастанье.

Трансплантация состоялась 11 ноября.

Донор и реципиент лежали рядом. Обоим дали наркоз. Чтобы набрать нужное количество клеток костного мозга, донора пришлось уколоть 23 раза в 23 точки его костной системы, где находятся кроветворные клетки костного мозга. Полученные клетки вводили в вену Вранича. Затем пересадка костного мозга была произведена остальным пяти пострадавшим.

Живота Вранич умер. Доза облучения, полученная им, была наибольшей, и его не удалось спасти. Все остальные поправились. Пересаженный костный мозг прижил, произошло размножение трансплантированных клеток, которые на некоторое время заместили разрушенные облучением. Эти люди в течение нескольких недель были сфинксами — и выздоровели.

Среди них была 25-летняя женщина, Розанда Дангубич. Осенью 1960 года она вышла замуж. 1 марта 1965 года у Розанды родилась дочь.

Невольный эксперимент продолжается. Наблюдение за бывшими сфинксами очень важно. Столь же важно наблюдение и за дочерью Розанды Дангубич.

Пересадка костного мозга вошла в медицинскую практику. Пример Матэ показал, к чему надо стремиться, трансплантируя эту ткань. Нужно создавать такие условия, чтобы она приживала лишь на время, чтобы возникали временные сфинксы. Это время пораженный организм будет жить за счет пересаженного кроветворения и восстановит собственное.

Трансплантациями костного мозга лечат не только лучевую болезнь, но и некоторые формы малокровия, лейкозы и другие заболевания крови. В Советском Союзе это направление возглавляет профессор Анатолий Ефимович Киселев — директор Центрального института гематологии и переливания крови. Произведены десятки успешных пересадок, временно замещающих нарушенное кроветворение.

Очень важно подчеркнуть слово «временно». Ибо постоянное приживление здорового, но чужого костного мозга очень опасно. Возникающий сфинкс, если он не временный, а постоянный, находится под угрозой гибели из-за реакции, которая называется «трансплантат против хозяина», из-за болезни рант.

Как все не просто получается! Сначала вообще не знали, почему не приживают чужеродные органы и ткани. Потом открыли виновника — иммунитет, с которым долгие годы ничего не могли поделать. Потом показалось, что из этой трудности как будто бы найден отличный выход — создание толерантности к тканям донора, создание сфинксов. И это как будто бы не трудно. Достаточно новорожденному ввести кроветворные, например костномозговые, клетки донора — и он превращается в сфинкса, которому можно пересаживать любую донорскую ткань. Он будет «терпеть» ее бесконечно долго.

Создавать сфинксов можно и во взрослом состоянии. Надо облучить организм в смертельной дозе или абсолютно (смертельно) подавить иммунитет одним из химических ингибиторов и после этого пересадить ему кроветворную ткань будущего донора. Чужие клетки размножатся, спасут организм от смерти и превратят его в сфинкса, в котором его собственные клетки будут сосуществовать с донорскими и которому теперь уже можно пересаживать любую донорскую ткань.

Казалось бы, все! Способ есть, мы взобрались на последнюю вершину. Но только мы на нее взобрались, беспощадная объективность открыла нам вид на следующую, столь же крутую. И надо искать пути на нее. Надо суметь разгадать загадку современных сфинксов.

Это новое препятствие проявляется в нескольких формах и имеет, соответственно, несколько названий. Но суть везде одна.

Мы снова должны вспомнить пятое условие создания сфинксов. Оно заключается в необходимости введения эмбриону, новорожденному или облученному организму живых, способных к размножению кроветворных клеток донора. Можно взять клетки костного мозга, селезенки или лимфатических узлов. Они приживают, заселяют кроветворные органы реципиента, и возникает сфинкс — организм, который толерантен к ним и терпит их всю жизнь.

Да вот беда, они его не терпят! Организм для них чужой, собственно, и был чужим. Теперь они его «едят».

Вы помните, какие силы в организме осуществляют иммунологические реакции? Вы помните, кто «солдаты» иммунологического войска? Это клетки: фагоциты — пожиратели всего чужеродного, лимфоциты и плазматические клетки — продуценты антител против любых тел и веществ, несущих на себе признаки чуждой генетической информации. Все эти клетки обитают именно в кроветворных тканях. И когда кроветворную ткань, взятую из животного А, пересаживают в организм Б, то пересаживают и эти клетки, составляющие иммунологическую армию животного А. Для этой иммунологической армии все клетки животного Б являются чужими, и они, подобно десанту, начинают войну против них, несмотря на то, что сами после пересадки живут на их территории. «Десантники», заброшенные в тыл чужой страны, продолжают хранить верность родине и воевать против этой чужой страны. Повода нет. Страна встретила их гостеприимно. Но армия есть армия, и она начинает оправдывать свое назначение. «Десантники» разрушают чужую страну.

Иначе говоря, при любой пересадке кроветворных тканей реакции иммунологической несовместимости развиваются в обе стороны. Реципиент, которому пересадили чужую ткань, развивает реакции, направленные на отторжение пересаженной ткани. Эту реакцию называют «реципиент против трансплантата». Но трансплантат, содержащий иммунологически активные клетки, осуществляет, со своей стороны, иммунологическую атаку против чуждых для него антигенов реципиента-хозяина, отторжение пересаженной ткани. Эту реакцию называют «трансплантат против реципиента» или «трансплантат против хозяина». В этой борьбе взрослый, здоровый реципиент всегда побеждает, его силы в норме преобладают.

В норме!..

Но кому мы пересаживаем кроветворную ткань для создания толерантности? Мы пересаживаем ее эмбрионам и новорожденным, у которых иммунитет еще не созрел, иммунологическая армия не стала под ружье. Или взрослым, чей иммунитет подавлен облучением, имураном, кортизоном и т. п. Мы забрасываем наш десант в обезоруженную страну. Он распространяется там и уничтожает все живое. Страна погибает.

Итак, болезнь рант. Она развивается в результате реакции «трансплантат против хозяина», после пересадки новорожденным животным кроветворных клеток донора. Большинство животных от болезни рант погибает.

А знаете, как была открыта реакция «трансплантат против хозяина»?

Это произошло все в том же иммунологически урожайном 1953 году. Доктор Мортон Симонсен работал в Копенгагене в лаборатории ревматизма и в Отделе хирургии Финсеновского института. Он был иммунологом. А в институте в то время начали проводить экспериментальные операции по пересадке почек. Подавлять иммунитет еще не умели, и успехи пересадок были весьма сомнительными. Через 1–2 недели пересаженные органы отторгались. Отторгались при типичной картине — в них накапливалось очень много лимфоцитов, то есть клеток, ответственных за иммунные реакции. Изучая процесс их накопления, Симонсен и сделал открытие. Он заявил в печати, что при пересадке органов существует по крайней мере две иммунные реакции несовместимости: реакция «хозяин против трансплантата», то есть против пересаженного органа, и реакция «трансплантат против хозяина», то есть против реципиента.

Симонсен рассуждал так. В пересаживаемой почке всегда имеется небольшое количество лимфоцитов. Когда вместе с почкой они попадают в чужой организм, то начинают реагировать против антигенов этого чужого организма — размножаются, накапливаются, как бы стараясь разрушить все это чуждое окружение, в которое они попали.

Аргументы Симонсена были опровергнуты. Оказалось, что лимфоциты, накапливающиеся в пересаженной почке, не ей принадлежат. Они приходят из крови ее нового хозяина и осуществляют реакцию отторжения по уже известному принципу «хозяин против трансплантата». Доводы Симонсена были разбиты.

Но открытие все-таки состоялось! Заблуждение оказалось удачным!

Через три года Мортон Симонсен произвел замечательно точные опыты на цыплятах и новорожденных мышах, которые были опубликованы в 1957 году. Открытие реакции «трансплантат против хозяина» состоялось окончательно. Ее стали называть феноменом Симонсена.

В эти же годы феномен подтвердили другие ученые. И не просто подтвердили. Оказалось, что Симонсен был абсолютно прав в самом основном вопросе: какие бы ткани и органы ни пересаживались, если в них содержатся лимфоциты, они размножаются и вызывают развитие тяжелой, иногда смертельной болезни — реакции «трансплантат против хозяина».

Английский исследователь Лесли Брент, который также в 1957 году воспроизвел реакцию, назвал ее болезнью рант.

Что же значит слово «рант»? Оно пришло из ветеринарии и означает «малорослость». Болезнь малорослости. Рантирующие животные действительно резко отстают в росте и развитии. Но это не единственные признаки процессов. Развиваются поносы, кожные сыпи, выпадают волосы, становится неполноценной выработка клеток крови, резко увеличивается селезенка. В селезенке поселяются трансплантированные клетки-агрессоры. Смерть наступает через две-три недели. В случае выживания развивается толерантность ко всем тканям донора. (В случае выживания!) Такому животному, а это уже сфинкс, можно пересаживать любые донорские ткани. К сожалению, процент новорожденных, выживающих от болезни рант, очень невелик. Выход сфинксов мал.

Реакция «трансплантат против хозяина» у взрослых организмов получила иное название. Уже говорилось, что при пересадке чужеродной кроветворной ткани облученным смерть перестает быть неотвратимой. Но пересаженные клетки донорской иммунологической армии начинают свою агрессию так же, как и в новорожденном организме. А иммунологическое войско реципиента вследствие облучения уничтожено. В этом отношении облученный организм подобен новорожденному — у обоих отсутствует боеспособное иммунологическое войско. Пересаженные клетки не встречают никакого сопротивления. Начинается патологический процесс по механизму, подобный болезни рант. Он получил название гомологической болезни, потому что возникает вследствие пересадки гомологичной кроветворной ткани. Симптомы похожи на болезнь рант, только нет отставания в росте — взрослые не растут. Смерть наступает через две-четыре недели. Погибает большая часть спасенных от лучевой болезни.

Если же облучение было недостаточно сильным и восстанавливается собственное иммунологическое войско, чужеродный трансплантат отторгается, агрессоры гибнут, гомологическая болезнь не развивается. Так было с югославскими физиками, которых лечили во Франции трансплантациями костного мозга. Но тогда не развивается толерантность — пересаженные клетки исчезают. Исчезает сфинкс. Пересадка других донорских тканей и органов становится нереальной, как и до облучения.

Чтобы создать толерантность, нужно ввести в организм чужую кроветворную ткань, то есть создать сфинкса. Чтобы создать сфинкса, надо уничтожить иммунологическую армию хозяина. Но чужая кроветворная ткань — это чужая иммунологическая армия. Войско иммунитета всегда ведет себя одинаково. Если есть что-то для него чужое, оно старается его уничтожить. А в этом случае — чужой весь организм. Развивается болезнь рант или гомологическая болезнь.

Получается замкнутый порочный круг.

Победит хозяин, клетки будут отторгнуты или разрушены — животное не заболеет болезнью рант или гомологической болезнью. Но не будет и сфинкса, не будет и толерантности. Победят клетки — разовьется болезнь рант.

Вот какую новую трудность воздвигла беспощадная объективность перед проблемой преодоления несовместимости тканей!

Сдаться?

Но если природа не находит пути преодоления, надо их найти. Значит, это возможно. А природа обходит трудности. Во-первых, телята Рэя Оуэна: эти естественные сфинксы жизнеспособны в течение нормально долгой жизни. А во-вторых, и среди искусственно созданных сфинксов определенный процент не погибает и живет без осложнений. Следовательно, в природе что-то есть, чего мы еще не знаем, что может помочь мирному сосуществованию чужеродных клеток, что может помочь нормальному существованию сфинксов.

Цель ясна — необходимо найти этот путь. Значит, не сдаваться — опять искать!

И тут нет оснований для пессимизма. Такова наука. В науке это будет бесконечно. Наука до тех пор остается наукой, пока существует поиск.