Знание-сила, 2007 № 12 (966)

Как мы стареем...

Вообще говоря, теорий старения насчитывается очень много. Перечислять их все, приводя доводы за и против, мы не будем. Сегодня наибольшее число сторонников среди ученых имеют три теории — гипотеза свободных радикалов, митохондриальная теория и недавно возникшая теломеразная гипотеза. В каком-то смысле последняя гипотеза проще всего. Она несколько напоминает гипотезу «предельной делимости» клеток (в 1962 году биолог Хейфлик первым показал, что клетки человеческого организма имеют ограниченный природой «предел делимости» — примерно 50 делений за срок своей жизни).

Теломеры — это участки молекул ДНК, находящиеся на концах хромосом. Поскольку молекула ДНК представляет собой две заплетенные «косой» цепочки химических звеньев, то для предотвращения их «расплетания» природа придумала сделать на их концах что-то вроде наконечников (как на концах ботиночных шнурков).

Это и есть теломеры. Они выглядят как повторяющиеся (по химическому составу) участки ДНК, загнутые на себя и закрепленные концом на своем же начале. Теломеры привлекли к себе напряженное внимание ученых, когда обнаружилось, что их длина уменьшается при каждом делении клетки. Возникло вполне логичное предположение, что теломеры играют роль неких «часов», отсчитывающих предельный срок клеточной жизни: когда они укорачиваются до «минимальной» длины, клетка утрачивает способность к делению и умирает.

Со временем, однако, в этой простой картине возникли сложности и противоречия. Последующие опыты не подтвердили прямой зависимости срока жизни клеток от длины теломеров, а некоторые эксперименты как будто даже показали, что теломеры в какой-то степени способны восстанавливать первоначальную длину. Сейчас эта гипотеза все еще числится по разряду «спорных».

Митохондрия старой клетки, подвергшаяся атаке свободных радикалов

Гораздо больше экспериментальных (а также косвенных) подтверждений имеют две другие из самых популярных теорий старения — теория свободных радикалов и митохондриальная. Они связаны друг с другом. Обе они утверждают, что главной причиной старения является вред, причиняемый организму так называемыми «свободными радикалами», с той разницей, что в митохондриальной теории все внимание концентрируется на повреждениях митохондрий, этих основных «энергетических фабрик» любой клетки.

Митохондриями называются особые органеллы в клетках, занимающиеся производством молекул, накапливающих энергию. Именно в митохондриях кислород, необходимый для дыхания, используется клеткой для получения АТФ — тех самых накапливающих энергию молекул. В процессе дыхания в митохондриях всегда образуются побочные продукты в виде так называемых активных форм кислорода. Эти формы — гидроксил-радикал, супероксид и пероксид (или перекись) водорода — относятся к группе «свободных радикалов», как называются вещества, которые в силу своей внутренней неустойчивости жадно отбирают электроны у любой встречной молекулы, тем самым нарушая ее нормальное функционирование. В живом организме, где тончайшим образом согласованы функции всех молекул, такое повреждение может вывести из строя всю клетку. А поскольку образование свободных радикалов при дыхании митохондрий происходит всю нашу жизнь, в организме — и, прежде всего, в самих митохондриях — постепенно накапливается так много этих мелких повреждений, что начинают выходить из строя целые органы и ткани, наступает старость.

Исследовательская группа американского геронтолога Рабиновича решила помочь подопытным крысам бороться со старостью, искусственно увеличив число тех веществ, которые производит организм крысы для борьбы со свободными радикалами.

Одно из таких веществ — фермент каталаза, и вот исследователи стали вводить этот фермент в организм с помощью инъекций. Первые попытки не увенчались успехом, но ситуация резко изменилась, когда каталазу преобразовали так, чтобы она попадала прямо в митохондрии, крысы стали жить на 20% дольше. Это показало, что долголетие вроде бы действительно зависит, прежде всего, от митохондрий. И ученым даже понятно, почему это может быть так.

Митохондрии отличаются от всех других рабочих органелл клетки тем, что имеют собственные гены. Все прочие органеллы целиком полагаются на ядерные гены клетки, а митохондрии производят часть необходимых им для дыхания белков с помощью своих собственных 13-ти генов. И когда эти гены подвергаются атаке свободных радикалов, образующихся поблизости, в самой митохондрии, они выходят из строя, и митохондрии перестают снабжать клетку энергией. Правда, гены в митохондриях существуют не в одном-единственном экземпляре — у каждого из них есть несколько копий. Свободные радикалы постепенно выводят из строя одну копию за другой, но митохондрия производит новые копии взамен испорченных, Однако, сколько бы веревочке не виться... в один неприятный момент в митохондрии скапливается слишком много испорченных копий генов, и она окончательно выходит из строя.

Конечно, лучше всего было бы переместить все митохондриальные гены в ядро клетки, где они были куда более надежно защищены от свободных радикалов, но, увы, наука пока еще фантастически далека от такой возможности. И поэтому группа американских исследователей решила испробовать более реалистический путь — путь генной инженерии. Ее методы позволяют вводить в организм различные гены с помощью «приклеивания» их к обезвреженному вирусу. Эти методы применяются для компенсации недостающих или замены испорченных генов, и ученые решили таким же путем заменить испорченные гены митохондрий, чтобы продлить их жизнь (а с нею и жизнь всего организма).

Как и всегда в генной инженерии, главной трудностью оказалось введение генов в те и только те места клетки, куда их желательно ввести, то есть в данном случае — в митохондрии. Мало того, что каждая митохондрия окружена двойной мембраной, так еще в этой мембране (в отличие от мембраны клеточного ядра) нет пор, через которые могли бы проникнуть вирусы, несущие нужные гены. Оказалось также, что между митохондриями и вносимыми в них генами зачастую возникает еще электростатическое отталкивание.

Тем не менее, этой группе исследователей удалось найти такие защитные вещества, которые существенно помогают вирусу с генами преодолеть препятствия, и уже в 2004 году они сообщили, что им удалось ввести нужные гены в митохондрии в пробирке. А в конце 2006 года, на конференции по старению в Кембридже, один из членов группы доложил об очередном успехе — с помощью обычной инъекции исследователям удалось ввести в клетки крысиной печени и мозга цельный, неповрежденный митохондриальный геном.

Было заявлено, что главной целью этих исследований является лечение с помощью генной инженерии людей, страдающих наследственными болезнями митохондрий. Но если успех окажется надежным, можно будет говорить и о замене митохондриальных геномов, испорченных не от рождения, а в ходе жизни из-за свободных радикалов, а это уже может привести и к желанному предотвращению старости. На этом пути, однако, есть еще одна огромная трудность: ведь мало ввести в митохондрию «здоровый» геном — нужно предварительно уничтожить (с помощью подходящих ферментов) все уже находящиеся там испорченные копии ее генов. И сделать все это нужно за те считанные часы, которые митохондрия может обойтись имеющимся у нее запасом белков, необходимых для дыхания.

Пути решения этой задачи пока не найдены, и потому другие «охотники за долголетием» обращаются к иным методам. Главный среди них — ограничение калорий, потребляемых с пищей. Многие исследователи считают абсолютно доказанным, что такое ограничение является куда более надежным путем к победе над старением, чем «лечение митохондрий». В многочисленных экспериментах было показано, что решительное сокращение потребляемых калорий на 20-30% от средней нормы уменьшает смертность и продлевает жизнь подопытных крыс, рыб, плодовых мух, червей и дрожжевых клеток.

Проверить влияние такой диеты на людей куда труднее хотя бы потому, что люди живут гораздо дольше. Тем не менее, первый эксперимент такого рода уже начался. Американский Национальный институт старения в 2006 году затеял исследование, в ходе которого 48 добровольцев, мужчин и женщин, были случайным образом разделены на две группы, одна из которых получала обычное, достаточное для сохранения веса количество калорий, а другая на 25% меньше.

Первая фаза эксперимента, закончившаяся через полгода, показала, что уровень инсулина и «плохого» холестерина, а также температура «сидящих на диете» в промежутках между питанием несколько ниже нормы, а это, как известно из практики, как раз характерно для долгожителей — как среди людей, так и среди животных. Результаты второй фазы станут известны только через пару лет, но один из руководителей эксперимента, биолог Эрик Равуссин, недавно заявил, что уже заметны признаки, подтверждающие, что диета замедлила старение клеток у исследуемой группы людей.

Некоторым дополнением в пользу митохондриальной теории является общеизвестный факт: женщины живут дольше мужчин.

Почему? На этот вопрос попытался ответить профессор Калифорнийского университета Джон Тауэр в нашумевшей статье «Половозависимая регуляция старения и апоптоза (то есть клеточной смерти). Суть статьи можно сформулировать просто: старение вызвано в основном генетической порчей митохондрий, а они работают у мужчин и женщин по-разному; вот потому мужчины и женщины с разной скоростью стареют и, соответственно, по-разному долго живут.

Потребуем разобраться. Еще до статьи Тауэра группа испанских ученых показала, что окислительный вред, наносимый митохондриальной ДНК свободными радикалами, у мужчин вчетверо больше, чем у женщин. Это связано с тем, что в мужских митохондриях производится больше супероксида и перекиси водорода и в то же время меньше защитных ферментов, чем в митохондриях женщин.

Эти исследователи высказали предположение, что такое различие как-то связано с различием половых гормонов (тестостерон у мужчин и немного у женщин, эстроген практически только у женщин). И вот теперь Тауэр, исходя из того, что половые различия в длительности жизни существуют практически у всех видов, выдвинул предположение, что у столь широко представленного феномена должна быть и самая общая причина, а такой причиной может быть только эволюция. Вот как это, по его мнению, выглядит у людей.

Мужчины, говорит Тауэр, генетически отличаются от женщин тем, что их половые хромосомы представляют собой набор из одной мужской и одной женской хромосомы, тогда как у женщин он состоит из двух женских хромосом. Это создает принципиальное и изначальное различие той «генетической среды», в которой функционируют гены мужчин и гены женщин. В силу этого в ходе эволюции естественный отбор этих генов тоже происходил по-разному и привел к разным результатам. Это особенно относится к митохондриальным генам. Дело в том, что у подавляющего большинства видов (кроме некоторых растений) митохондрии передаются потомству только от матери. Яйцеклетка содержит митохондрии, которые после оплодотворения усиленно размножаются до обычного количества (примерно 2000 на клетку), зато митохондрии сперматозоида потомку не передаются — они частично отбрасываются в ходе проникновения в яйцеклетку, а частично помечены определенным белком, который дает яйцеклетке сигнал на их уничтожение.

По мнению Тауэра, эта странная придумка природы указывает, что в ходе эволюции были отобраны такие митохондрии, которые лучше работают в организме женщин, то есть более приспособлены к «генетической среде» этого организма. Попадая (от матери) в организм мужчин, они за время пребывания там, в менее благоприятной для них среде, «портятся» (вспомним данные испанских исследователей), и потому природа «сочла опасным» передавать их потомкам, ограничившись передачей одних только материнских митохондрий. Тот факт, что в результате митохондрии проводят относительно больше времени в женском организме, чем в мужском, только подтверждает, что они «отобраны» эволюцией именно для условий женского организма и там «чувствуют» себя, «как дома», иными словами, работают там лучше — и дольше! — чем в мужском организме. А поскольку от длительности жизни митохондрий зависит — по митохондриальной теории старения — длительность жизни всего организма в целом, то в итоге выходит, что женщины живут дольше мужчин.

Александр Волков