Эпигенетика

Глава 6. Грехи отцов

Цикл «Маленькие сказки», опубликованный Редьярдом Киплингом в самом начале XX века, представляет собой сборник навеянных воображением автора историй о происхождении видов. В наиболее известных из них — таких как «Первые броненосцы», «Как леопард получил свои пятна», «Как верблюд получил свой горб» — рассказывается о фенотипах животных. Все они не более чем выдумки, написанные исключительно с развлекательной целью, однако, если рассматривать их с научной точки зрения, окажется, что эти сюжеты в действительности на сотню лет старше, так как они тесно перекликаются с эволюционной теорией наследования приобретенных признаков, созданной Ламарком. В своих сказках Киплинг описывал, как каждое из животных приобретало характерный для него физический признак — длинный хобот слона, например, — и передавало его по наследству всем своим потомкам, чтобы с той поры все слоны рождались с длинными хоботами.

Киплинг, сочиняя свои сказки, опирался лишь на собственную фантазию, тогда как Ламарк пытался разработать научную теорию. Как всякий настоящий ученый, он старался собрать данные, свидетельствующие в пользу этой гипотезы. В качестве одного из наиболее знаменитых примеров этого, Ламарк утверждал, что у сыновей кузнецов (ремесло, требующее значительных физических сил) мышцы рук крупнее и развитее, чем у сыновей ткачей (которым физическая сила в работе не требуется). Интерпретируя этот факт, Ламарк предполагал, что сыновья кузнецов наследуют у отцов фенотип крупных мышц рук.

Современное объяснение этому феномену иное. Мы понимаем, что человек, генетически способный развить мощную мускулатуру, будет иметь преимущество в таких сферах деятельности как кузнечное дело. Этому занятию станут посвящать себя те, кто генетически к нему более приспособлен. Мы знаем и то, что вероятность наследования сыновьями кузнеца этой генетической предрасположенности к развитию каменных бицепсов весьма велика. Наконец, мы учитываем, что во времена, когда Ламарк разрабатывал свою теорию, дети традиционно использовались в качестве подсобной рабочей силы в любом семейном бизнесе. Сыновья кузнецов с куда большей вероятностью, чем дети ткачей, с младых ногтей выполняли относительно тяжелую физическую работу и, как следствие, у них было больше шансов развить внушительную мускулатуру в ответ на требования среды, тех самых шансов, что возникают и у нас, когда мы идем «качаться» в спортзал.

Однако было бы ошибкой высокомерно усмехаться, вспоминая Ламарка и его теорию. Большая часть его воззрений теперь не воспринимается как научно обоснованная, но мы должны признать, что он предпринимал искренние попытки дать объяснение важным вопросам. Неизбежно и вполне справедливо, что Ламарк отошел на второй план, уступив ведущее место Чарльзу Дарвину, истинному колоссу в биологии не только XIX века, но, возможно, и всех времен. Дарвиновская теория эволюции видов путем естественного отбора стала единственным и самым мощным концептуальным каркасом для всех биологических наук. Значение этой работы еще больше возросло после публикации трудов Менделя о наследственности и нашим пониманием молекулярной природы ДНК, которая является основой для передачи наследственных признаков.

Если бы перед нами стояла задача охарактеризовать результаты полутора столетий развития эволюционной теории в одном абзаце, то мы могли бы сказать следующее:

— случайная вариация в генах порождает фенотипическую вариацию в индивидуумах. Некоторые индивидуумы более жизнеспособны, нежели другие, в определенной окружающей среде, и эти индивидуумы, вероятно, дадут большее потомство. Это потомство может унаследовать те же благоприятные генетические вариации, которые были присущи родителям, и потому их потомство будет еще более жизнеспособным. В итоге, через огромное количество поколений, эволюционным путем появится новый вид.

— первичным материалом для случайных вариаций является мутация последовательности ДНК индивидуума, его или ее генома.

Интенсивность мутации обычно очень низкая, поэтому требуется много времени, чтобы благоприятные мутации развились и распространились в популяции. Это в первую очередь справедливо для тех ситуаций, когда каждая единственная мутация дает индивидууму очень незначительное преимущество над конкурентами в определенной среде.

Именно в этом аспекте модель Ламарка о приобретенных характеристиках не выдерживает критики в сравнении с теорией Дарвина. Приобретенное изменение в фенотипе должно было каким-то образом отразиться на сценарии ДНК и внести в него действительно разительные перемены, чтобы эта приобретенная характеристика могла передаться от одного поколения следующему, от родителя ребенку. Однако свидетельств, что дело обстоит именно так, практически не существует, за исключением тех редких случаев, когда химическое или радиационное воздействие, поражающее ДНК (мутагены), вызывает изменение в последовательности определенных пар оснований. Эти мутагены оказывают влияние на геном только относительно небольшого процента пар оснований и делают это случайным образом, поэтому такое воздействие просто неспособно стать причиной наследования приобретенных характеристик.

Уже накоплен настолько внушительный массив данных, свидетельствующих против теории Ламарка о наследственности, что для ученых не осталось каких-либо причин проверять ее справедливость экспериментально. И это неудивительно. В конце концов, если вы изучаете Солнечную систему, вы, конечно, могли бы выбрать темой своей работы проверку гипотезы, что, по меньшей мере, некоторые части Луны состоят из сыра. Однако для этого вы должны будете умышленно игнорировать огромные объемы информации, опровергающие такую точку зрения, а это едва ли можно было бы назвать рациональным подходом.

Существует и, в некотором роде, этическая причина того, что ученые отгородились от экспериментальных исследований вопроса наследования приобретенных характеристик. Одним из печально известных случаев научного мошенничества стали эксперименты Пауля Каммерера, работавшего в Австрии в первой половине XX века. Он утверждал, что ему удалось продемонстрировать наследование приобретенных признаков у земноводных под названием жабы-повитухи.

Каммерер заявлял, что когда он менял условия, в которых размножались жабы, у тех развивались «полезные» адаптации. Этими адаптациями являлись образования на передних конечностях, называемых брачными подушечками, которые становились черными. К сожалению, ему удалось сохранить лишь считанные единицы образцов, полученных в ходе опытов, и когда один из оппонентов Каммерера исследовал оказавшийся в его распоряжении экземпляр, он обнаружил, что в его подушечки были сделаны инъекции туши. Каммерер отрицал, что ему было что-либо известно о нарушении чистоты эксперимента, и вскоре после этого покончил с собой. Его самоубийство бросило тень на и без того сомнительные результаты опытов[39].

Одним из утверждений, сделанных нами в сжатом обзоре истории теории эволюции, было следующее: «Приобретенное изменение в фенотипе должно было каким-то образом отразиться на сценарии ДНК и внести в него действительно разительные перемены, чтобы эта приобретенная характеристика могла передаться от одного поколения следующему, от родителя ребенку».

Трудно представить себе, каким образом влияние среды на клетки индивидуума могло бы заставить определенный ген изменить последовательность пар оснований. Но более чем очевидно то, что эпигенетические модификации — будь то метилирование ДНК или изменения гистоновых белков — действительно происходят в конкретных генах в ответ на воздействия окружающей среды на клетку. Примером этого может служить реакция на гормональный сигнал, о которой уже упоминалось в предыдущей главе. Обычно некий гормон, такой как эстроген, присоединяется к рецептору на клетке, скажем, груди. Эстроген и рецептор, продолжая оставаться вместе, проникают в ядро клетки. Там они соединяются с особыми мотивами ДНК—основаниями А, Ц, Г и Т, расположенными в определенной последовательности, — которые находятся у промоторов конкретных генов. Это помогает активировать гены. Присоединяясь к этим мотивам, эстрогенный рецептор также притягивает и разнообразные эпигенетические ферменты. Они изменяют гистоновые модификации, удаляя метки, подавляющие генную экспрессию, и оставляя метки, вызывающие активацию генов. В этом случае, действуя через гормоны, среда способна изменить эпигенетическую схему определенных генов.

Эти эпигенетические модификации не меняют последовательность гена, но вносят изменения в его экспрессию. А это, в конце концов, и является основной базой для программирования развития в будущем заболевания. Мы знаем, что эпигенетические модификации могут передаваться от родительской клетки дочерним клеткам, поскольку именно вследствие этого у нас на глазных яблоках не вырастают зубы. Если бы существовал аналогичный механизм, передающий вызванные окружающей средой эпигенетические модификации от индивидуума его потомству, то этот механизм был бы подтверждением справедливости теории о наследственности Ламарка. Эпигенетические (в противоположность генетическим) изменения переходили бы от родителя к ребенку.

Легко рассуждать о том, как это могло бы происходить, но на самом-то деле нам нужно знать, могут ли приобретенные характеристики наследоваться таким путем. Не как это может быть, а возможно ли это вообще? Примечательно, что существуют особые ситуации, когда такое явление действительно имеет место. И это не означает, что модели Дарвина и Менделя ошибочны, это всего лишь значит, что мир биологии значительно сложнее, чем мы себе представляли.

Научная литература, посвященная этой тематике, грешит несколько запутанной терминологией. В ранних работах упоминается эпигенетическая передача приобретенных признаков, но ничего не говорится о варьированиях в метилировании ДНК или гистоновых изменениях. И причина этого не в небрежности авторов этих работ. Дело в том, что раньше сам термин «эпигенетика» употреблялся в ином значении. В первых трудах на эту тему словосочетание «эпигенетическая передача» означало наследование, которое не могло быть объяснено с позиций генетики. В этих случаях понятие «эпигенетический» описывало феномен, а не молекулярный механизм. Чтобы сделать предлагаемый материал немного понятнее, для описания феномена передачи приобретенных признаков мы будем пользоваться словосочетанием «трансгенерационная наследственность», а термин «эпигенетика» станем применять только для характеристики молекулярных явлений.

Одними из наиболее ярких свидетельств существования трансгенерационной наследственности у человека являются истории людей, переживших Голландскую голодную зиму. Благодаря великолепной инфраструктуре медицинского обслуживания в Нидерландах и высоким стандартам сбора и хранения данных о пациентах, эпидемиологи получили возможность в течение многих лет наблюдать людей, переживших ту страшную зиму. Еще более важно то, что они смогли изучать не только тех, кто жил в Голландии в эту голодную пору, но и их детей и внуков.

Этот мониторинг дал неожиданные и удивительные результаты. Как мы уже видели, если беременные женщины голодали в течение первых трех месяцев беременности, и хотя их дети рождались с нормальной массой тела, то во взрослом возрасте они оказывались в большей степени склонны к ожирению и другим заболеваниям. Как это ни удивительно, но когда женщины из этой группы детей сами становились матерями, то их первый ребенок рождался с большей массой тела, чем дети из контрольных групп[40][41]. Это показано на рисунке 6.1, где относительные размеры детей преувеличены для облегчения восприятия информации (и где я взяла на себя смелость присвоить женщинам вымышленные голландские имена).

^{Рис. 6.1. Результаты недоедания женщин, которые были беременны в Голландскую голодную зиму, отразившиеся на их детях и внуках.Сроки голодания в период беременности были ключевым фактором для массы тела новорожденных детей последующих поколений}

Масса тела новорожденной Камиллы, изображенной в нижнем левом углу рисунка, выглядит поистине странной. Когда Камилла развивалась, ее мать Басье была вполне здорова. Единственный период недоедания, который пришлось пережить Басье, имел место двадцатью с лишним годами ранее, когда она сама проходила через первые стадии собственного развития в утробе матери. Тем не менее, представляется очевидным, что именно этот период сказался на ее ребенке, несмотря на то, что на начальных этапах своего развития сама Камилла не была знакома с таким явлением как голодание.

Это выглядит достойным примером трансгенерационной (по Ламарку) наследственности, но была ли она вызвана неким эпигенетическим механизмом? Могли ли эпигенетические изменения (перемены в метилировании ДНК и/или вариации в гистоновых модификациях), возникшие у Басье в результате недоедания в первые двенадцать недель ее развития в утробе матери, передаться через ядро ее яйцеклетки ее собственному ребенку? Может быть, нам не следует игнорировать и другие возможные объяснения?

Например, мог иметь место какой-либо неидентифицированный фактор раннего недоедания, а это означало бы, что во время беременности Басье будет передавать питательные вещества через плаценту плоду в объемах, превышающих обычные. Это могло стать причиной трансгенерационного результата — повышенных показателей массы тела и роста Камиллы при рождении, но такой результат не был бы вызван тем, что Басье передала эпигенетическую модификацию Камилле. Он был бы вызван условиями в матке, в которых росла и развивалась Камилла (внутриматочной средой).

Важно также помнить и о том, что человеческая яйцеклетка достаточно велика. В ней содержится ядро, довольно небольшое по объему в сравнении с окружающей его цитоплазмой. Вообразите виноградинку внутри мандарина, и вы получите приблизительное представление об их относительных размерах. Цитоплазма выполняет множество разнообразных функций при оплодотворении яйцеклетки. Возможно, на ранних этапах программирования развития Басье произошло некое событие, в результате которого в цитоплазме ее яйцеклетки появилось нечто необычное. Это может показаться невероятным, но формирование яйцеклетки у женских особей млекопитающих начинается уже на ранних стадиях их собственного эмбрионального развития. Самые первые этапы развития зиготы в большой степени зависят от цитоплазмы яйцеклетки. Некая аномалия в цитоплазме может стимулировать необычные модели роста плода. И это также может привести к трансгенерационной наследственности, но не через прямую передачу эпигенетических модификаций.

Итак, как мы видим, существуют самые разнообразные механизмы, которыми можно объяснить модели наследственности, передающиеся по материнской линии потомков людей, переживших Голландскую голодную зиму. Мы смогли бы лучше разобраться в вопросе, играет ли эпигенетика какую-либо роль в приобретенной наследственности, если бы рассмотрели менее запутанную ситуацию. В идеале, это должен быть такой сценарий, где нам не пришлось бы беспокоиться ни о влиянии внутриутробной среды, ни об изменениях цитоплазмы яйцеклетки.

Удовлетворить этим условиям могут только отцы. Поскольку мужчины не беременеют, они не способны оказывать какое-либо влияние на среду развития плода. Мужчины также не вносят заметного вклада в цитоплазму зиготы. Сперматозоиды очень маленькие и почти полностью состоят из ядра — они выглядят как крошечные пульки с приклеенными к ним хвостиками. Поэтому, если бы мы наблюдали передачу трансгенерационной наследственности от отца к ребенку, она не могла бы быть вызвана внутриматочными условиями или состоянием цитоплазмы. В такой ситуации эпигенетический механизм стал бы самым приемлемым объяснением трансгенерационной наследственности приобретенных характеристик.

Для исследования данных, предполагающих, что трансгенерационная наследственность по мужской линии действительно может иметь место, мы снова обратимся к историческим событиям. В северной Швеции есть географически изолированный регион, который носит название Оверкаликс. В конце XIX и начале XX веков там часто случались периоды острого недостатка продовольствия (вызванного бедными урожаями, военными действиями и транспортными проблемами), которые чередовались с периодами изобилия. Ученые провели исследования показателей смертности у потомков людей, живших там в это время. В частности, они проанализировали объемы принимаемой пищи на этапе детства, который принято называть периодом медленного роста (ПМР). При прочих идентичных условиях, дети медленнее всего растут в годы, предшествующие половому созреванию. Это совершенно нормальное явление, наблюдаемое практически во всех культурах.

В результате изучения исторических документов исследователи пришли к выводу, что если пищи было мало в ПМР отца, его сын имел меньше шансов умереть от сердечно-сосудистых заболеваний (таких как удар, повышенное кровяное давление или болезнь коронарной артерии). С другой стороны, если у мужчины во время ПМР пищи было в избытке, его внуки подвергались повышенной опасности умереть от осложнений, вызванных диабетом[42]. В полном соответствии нашему примеру о Камилле, бабушка которой пережила Голландскую голодную зиму, их сыновья и внуки имели измененный фенотип (изменения степени риска умереть от сердечно-сосудистых заболеваний или диабета), возникший в ответ на средовые стимулы, с которыми сами они никогда не сталкивались.

Такие следствия не могут быть результатом влияния внутриматочной среды или изменений в цитоплазме по причинам, уже изложенным выше. Значит, представляется возможным предположить, что эти трансгенерационные последствия, обусловленные количеством пищи, доступной поколению дедов, были переданы внукам посредством эпигенетических факторов. Эти выводы выглядят еще более удивительными, если мы вспомним, что изначальная причина (недостаток или обилие пищи) имела место в то время, когда мальчики еще не достигли периода полового созревания, то есть еще даже не начали вырабатывать сперму. Несмотря на это, они передали результат, вызванный этой причиной, своим сыновьям и внукам.

Однако не все так гладко и бесспорно в этих исследованиях возможности передачи трансгенерационной наследственности по мужской линии. В частности, весьма рискованно полностью полагаться на абсолютную достоверность старых записей о причинах смерти и делать выводы на основании исторических документов. Кроме того, многие из наблюдаемых последствий были выражены не слишком явно. Это одна из главных проблем, обычно возникающих при работе с людьми, наряду с прочими, которые мы уже обсудили, такими как наша генетическая вариативность и невозможность контролировать окружающую среду хоть сколько-нибудь серьезным образом. Всегда существует риск, что из имеющейся информации мы можем сделать неверные выводы, как это и случилось с Ламарком, когда он изучал семьи кузнецов.

Существует ли какой-либо альтернативный способ исследовать возможность трансгенерационной наследственности? Если этот феномен присутствует и у представителей других видов, у нас будет значительно больше уверенности в том, что это явление реально. Дело в том, что эксперименты на модельных системах для проверки каких-либо гипотез могут поводиться целенаправленно и давать более объективную картину, нежели просто изучение данных, предоставляемых природой или историей.

И здесь нам опять на помощь приходят мыши агути. Опыты Эммы Уайтло показали, что вариативность окраса шерсти у мышей агути обусловлена эпигенетическим механизмом, в частности ДНК-метилированием ретротранспозона в гене агути. У всех мышей разных окрасок были одинаковые последовательности ДНК, но различные уровни эпигенетической модификации ретротранспозона.

Профессор Уайтло решила выяснить, может ли окрас шерсти передаваться по наследству. Если да, то это стало бы доказательством того, что не только ДНК передается от родителя потомству, но и эпигенетические модификации генома. И это могло бы стать возможным механизмом трансгенерационной наследственности приобретенных характеристик.

Когда выбранные Эммой Уайтло мыши дали приплод, профессор получила результаты, показанные на рисунке 6.2. Для удобства здесь изображено только то потомство, которое унаследовало ретротранспозон A^vy от матери, поскольку именно эти результаты нас интересуют.

^{Рис. 6.2. Цвет шерсти генетически идентичных матерей влияет на цвет шерсти их потомства. У желтой мыши, ген агути которой экспрессируется постоянно вследствие низких уровней ДНК-метилирования регуляторного ретротранспозона, никогда не рождается темно-окрашенное потомство. Эпигенетически — а не генетически — обусловленные характеристики матери влияют на ее потомство}

Если у матери был неметилированный ген A^vy и, соответственно, желтый окрас, все ее потомство рождалось с желтой или слегка пятнистой шерстью. Ни один из ее мышат не имел очень темного окраса шерсти, обусловленного метилированием ретротранспозона.

С другой стороны, если материнская аллель A^vy была сильно метилирована, в результате чего эта мышь имела темный окрас, то у некоторой части ее потомства также была темная шерсть. Если и у бабушки, и у матери шерсть была темной, тогда у потомства этот признак оказывался еще более выраженным. В этом случае доля темного потомства составляла уже не одну пятую, как на рис. 6.2, а почти третью часть.

Так как Эмма Уайтло работала с инбредными мышами, она имела возможность проводить эти эксперименты множество раз и вывести сотни генетически идентичных мышат. А это важно, так как чем больше одинаковых результатов дает опыт, тем в большей степени вы можете полагаться на их объективность. Статистические исследования показали, что фенотипические различия между генетически идентичными группами были очень велики. Другими словами, было весьма маловероятно, что такие результаты были получены случайно[43].

На основании этих экспериментов был сделан вывод о том, что обусловленный эпигенетическими факторами эффект (цвет шерсти, зависящий от уровня метилирования ДНК) у животного передается его потомству. Но действительно ли мыши непосредственно наследуют эпигенетическую модификацию у своей матери?

Существует возможность, что наблюдаемые результаты были вызваны не именно наследованием эпигенетической модификации ретротранспозона A^vy, а каким-то иным механизмом. Если ген агути постоянно активирован, то следствием этого является не только желтая шерсть. Этот ген, кроме того, влияет на экспрессию других генов, что в конечном итоге приводит к тому, что желтые мыши начинают толстеть и заболевают диабетом. Значит, вероятно, присутствуют какие-то различия во внутриматочной среде желтых и темных беременных самок, и различия эти заключаются в доступности для эмбрионов питательных веществ. Наличие питательных веществ само по себе может изменить схему того, как распределяются на ретротранспозоне A^vy потомства определенные эпигенетические метки. Это выглядело бы похожим на эпигенетическую наследственность, но в таком случае мышата не наследовали бы непосредственно схему метилирования ДНК у матери. Вместо этого они просто прошли бы через подобный процесс программирования развития, который стал бы реакцией на доступность питательных веществ в матке.

В самом деле, на тот момент, когда Эмма Уайтло проводила эти эксперименты, ученым уже было известно, что диета может влиять на цвет шерсти мышей агути. Если беременных мышей агути кормить пищей, богатой химическими веществами, способными снабжать метиловыми группами клетки (метиловыми донорами), то соотношение в приплоде мышей с различным окрасом меняется[44]. Вероятно, это происходит по той причине, что клетки способны использовать больше метиловых групп и в большей степени метилировать свои ДНК, тем самым подавляя аномальную экспрессию гена агути. Это значит, что команда Уайтло должна была быть предельно внимательна при учете влияния на результат экспериментов с питательными веществами, поступающих к плоду в матке.

В одном из таких опытов, произвести которые над человеком практически невозможно, Эмма Уайтло извлекала у желтых мышей оплодотворенные яйцеклетки и пересаживала их темным мышам, и наоборот. В каждом случае распределение окраса шерсти у родившихся мышей было именно тем, которое ожидалось получить от донорской яйцеклетки, то есть от биологической матери, а не от суррогатной. Это неопровержимо доказывало, что окрас потомства определяет не внутриматочная среда. С помощью сложных схем спаривания исследователи также установили, что передача цвета шерсти по наследству не зависит и от цитоплазмы яйцеклетки. Суммируя результаты всех экспериментов, ученые пришли к наиболее очевидной их интерпретации, а именно к тому выводу, что эпигенетическая наследственность действительно имела место. Иначе говоря, эпигенетическая модификация (возможно, метилирование ДНК) передавалась вместе с генетическим кодом.

Эта передача фенотипа от одного поколения следующему не была совершенной — не все потомство выглядело точной копией матери. Это объясняется тем, что метилирование ДНК, контролирующее экспрессию фенотипа агути, не оставалось стабильным на протяжении поколений. Такой результат вполне соответствует тем, которые мы наблюдали в предполагаемых случаях трансгенерационной наследственности у человека—вспомним детей женщин, переживших Голландскую голодную зиму. Если мы будем рассматривать достаточно большое количество людей в исследуемой группе, то сможем выявить различия массы тела у младенцев, принадлежащих к разным группам, но не способны будем давать абсолютно точные прогнозы по отдельным индивидуумам.

У популяции агути был также выявлен неожиданный феномен зависимости от половой принадлежности. В распределении окраса присутствовал явный трансгенерационный эффект, если он передавался от матери потомству, однако ничего подобного не наблюдалось, когда мужская особь передавала своим отпрыскам ретротранспозон A^vy. Не имело ни малейшего значения, был ли отец мышат желтым, крапчатым или темным. У рождавшегося от него потомства цвет шерсти мог быть каким угодно.

Однако существуют и другие свидетельства эпигенетической наследственности, передаваемой как самцами, так и самками. Фенотип извитого хвоста у мышей, вызываемый вариативным метилированием ретротранспозона в гене Axin^Fu (Axin-переключение), может передаваться потомству и отцом, и матерью[45]. Представляется весьма маловероятным, что трансгенерационная наследственность этого признака зависит от внутриматочной среды или цитоплазмы, поскольку влияние на них отцов не слишком велико. Куда более убедительным выглядит предположение, что здесь имеет место передача потомству одним из родителей эпигенетической модификации гена Axin^Fu.

Эти модельные системы оказались чрезвычайно эффективными для демонстрации того, что трансгенерационная наследственность негенетических фенотипов действительно имеет место, и осуществляется она через эпигенетические модификации. Это стало истинным прорывом. Получены доказательства того, что в некоторых очень специфических ситуациях теория о наследственности Ламарка оказывается верна, и мы можем управлять лежащим в ее основе молекулярным механизмом. Но фенотипы агути и извитого хвоста у мышей зависят от присутствия в геноме определенных ретротранспозонов. Это частный случай или общее правило? И вновь мы возвращаемся к тому, что имеет для нас самое насущное значение. К пище.

Всем нам хорошо известно, что человечество стоит перед угрозой эпидемии ожирения. Она стремительно распространяется по всему миру, с наибольшей скоростью захватывая промышленно развитые страны. Откровенно пугающий график, представленный на рисунке 6.3 и демонстрирующий положение дел в Великобритании по состоянию на 2007 год[46], показывает, что почти двое из каждых трех взрослых страдают избыточным весом (индекс массы тела, то есть соотношение массы тела и роста человека — 25 или больше) или ожирением (индекс массы тела 30 или больше). В США ситуация еще хуже. Ожирение сопутствует целому ряду тяжелых заболеваний, включая сердечно-сосудистые болезни и диабет 2 типа. Страдающие ожирением люди старше сорока лет умирают в среднем на шесть-семь лет раньше, чем люди с нормальной массой тела[47].

^{Рис. 6.3. Процент населения Великобритании, страдающего избыточной массой тела или ожирением по состоянию на 2007 год}

Данные, полученные при изучении последствий Голландской голодной зимы и других гуманитарных катастроф, свидетельствуют, что недостаточное питание во время беременности способно отразиться на потомстве, и результаты этого воздействия могут передаваться последующим поколениям. Иначе говоря, плохое питание может оказывать эпигенетическое влияние на следующие поколения. Согласно опросу населения г. Оверкаликса, хотя эти данные интерпретировать довольно сложно, переедание в ключевые моменты жизни мальчиков может иметь обратные последствия для следующих поколений. Существует ли возможность, что эпидемия ожирения, распространяющаяся среди человечества, вызовет эффект домино для наших детей и внуков? Так как мы не хотим ждать сорок лет, чтобы выяснить, справедливы ли эти предположения, ученые снова обращают свой взор на животных и пытаются предсказать будущее на основании изучения наших меньших братьев.

Первые данные, полученные при исследовании животных, показали, что питание, возможно, и не приводит к радикальным трансгенерационным результатам. Измененная схема окраса шерсти мышат агути, матерям которых во время беременности давали корм, богатый метиловыми «донорами», не передалась следующему поколению[48]. Но, возможно, это слишком специализированная модель? В 2010 году появились две работы, способные дать нам, по меньшей мере, пищу для размышлений. Они были опубликованы в двух ведущих мировых журналах, Nature и Cell. В обеих работах описываются схожие эксперименты — исследователи перекармливали самцов, а затем наблюдали, как это сказывается на их потомстве. Решив проводить эксперименты только с мышами самцами, ученые избавили себя от необходимости задумываться о возможном влиянии внутриматочной среды и цитоплазмы, которое остается главным источником головной боли для исследователей, работающих с самками.

В одном из экспериментов подопытными животными выступили крысы породы Спраг-Доули. Это крысы-альбиносы, обладающие легким характером и уживчивым нравом, благодаря чему они прекрасно чувствуют себя в неволе. В ходе опытов самцам Спраг-Доули давали пищу с высоким содержанием жира и позволяли спариваться с самками, питавшимися обычным кормом. Перекормленные самцы отличались избыточной массой тела (чему едва ли стоит удивляться), имели высокий процент содержания жира в мышцах и демонстрировали многочисленные симптомы, соответствующие диабету 2 типа у человека. Потомство у них родилось с нормальной массой тела, но при этом также обнаруживало свойственные диабету признаки[49]. У них многие гены, контролирующие метаболизм и присущую млекопитающим схему сжигания жиров, оказались «разрегулированными». По непонятным причинам, такие отклонения в большей степени демонстрировали дочери.

Совершенно независимая группа исследователей изучала влияние питания на инбредную линию мышей. Самцам мышей давали корм с резко пониженным уровнем белков. В качестве компенсации в этой диете было значительно увеличено содержание сахара. Самцы спаривались с самками, рацион которых был обычным. Затем ученые исследовали экспрессию генов печени (главного органа, если говорить о метаболизме) трехнедельных мышат, родившихся в результате этих спариваний. Проанализировав достаточно большие количества мышат, они обнаружили, что регуляция многих генов, участвующих в метаболизме, у этого потомства была нарушенной[50]. Кроме того, они выявили и изменения в эпигенетических модификациях в печени этих мышат.

Итак, оба этих исследования говорят нам, что, как минимум у грызунов, питание отца может непосредственно влиять на эпигенетические модификации, экспрессию генов и здоровье его потомства. И вовсе не из-за окружающей среды — тут нет ничего общего с примером из человеческой жизни, в котором ребенок толстеет только по той причине, что папочка перекармливает его недетскими порциями гамбургеров и чипсов. Это прямой эффект, и он имеет место у крыс и мышей настолько часто, что не может быть объяснен лишь вызванными питанием мутациями, так как те попросту не происходят в таких масштабах. Поэтому наиболее вероятной интерпретацией этого явления может быть то, что диета провоцирует эпигенетические изменения, которые могут передаваться от отца ребенку. Хотя это только предварительные выводы, но результаты исследований, в частности, мышей выступают в их поддержку.

Если рассматривать все имеющиеся данные в совокупности — от людей до грызунов и от голода до изобилия, — то начинает проявляться весьма тревожная тенденция. Может быть, старая поговорка «мы то, что мы едим» не так уж далека от истины. Может быть, мы сами — то, что ели наши родители и что еще раньше ели их родители.

Это, казалось бы, заставляет нас задуматься, есть ли вообще смысл следовать советам о необходимости вести здоровый образ жизни. Если все мы являемся жертвами эпигенетического детерминизма, то это значит, что кости нашей судьбы уже брошены на стол жизни, и мы находимся в полной зависимости от схем метилирования наших предков. Однако это слишком упрощенная модель. Многочисленные данные свидетельствуют, что рекомендации придерживаться здорового образа жизни — употреблять здоровую пищу с большой долей фруктов и овощей, поменьше валяться на диване, не курить, — которые не устают давать нам правительственные и благотворительные организации, абсолютно справедливы и обоснованы. Мы представляем собой сложные организмы, и наши ожидания, связанные с собственным здоровьем и самой жизнью, непосредственно связаны с нашим геномом, эпигеномом и окружающей средой. Но вспомните, что даже в случае с инбредными мышами агути, содержавшимися в стандартизированных условиях, исследователи не могли заранее точно предсказать, насколько желтым или толстым родится каждый мышонок в новом помете. Что мешает нам делать все возможное, чтобы повысить свои шансы на здоровую и долгую жизнь? А если мы планируем иметь детей, то разве не готовы мы сделать все от нас зависящее, чтобы они были хоть чуточку здоровее?

Конечно, в нашей жизни всегда будут присутствовать явления, которые мы не можем контролировать. Одним из наиболее изученных примеров экологических факторов, имеющих эпигенетические последствия, способные сохраняться, по меньшей мере, на протяжении четырех поколений, является токсин под названием винклозолин. Это фунгицид, особенно часто используемый в виноделии. Если он попадает в организм млекопитающего, то превращается в соединение, которое связывается с андрогенным рецептором. А этот рецептор связывается с тестостероном, мужским гормоном, необходимым для полового развития, производства сперматозоидов и осуществления множества других, не менее важных для мужчин функций. Когда винклозолин связывается с андрогенным рецептором, он препятствует тестостерону в передаче его обычных сигналов клетке и тем самым блокирует присущие этому гормону функции.

Если винклозолин давали беременным крысам в период, когда у эмбрионов формировались половые железы, то мужская часть потомства рождалась с тестикулярными дефектами и отличалась пониженной плодовитостью. Такие же отклонения наблюдались и у трех последующих поколений[51]. Эти признаки демонстрировали около 90 процентов самцов крыс, а эта цифра слишком велика, чтобы быть вызванной классической мутацией ДНК. Самые высокие из известных уровней мутации, зафиксированные в наиболее чувствительных участках генома, уступают ей более чем в десять раз. В этих экспериментах лишь одно поколение крыс было подвергнуто воздействию винклозолина, а последствия этого наблюдались, по меньшей мере, у четырех следующих поколений, так что это можно считать еще одним примером подтверждения теории о наследственности Ламарка. А учитывая, что передача этой схемы осуществлялась самцами, то ее, вероятно, можно назвать примером механизма эпигенетической наследственности. В последующих публикациях той же исследовательской группы были указаны конкретные участки генома, на которых воздействие винклозолина привело к необычным схемам метилирования ДНК[52].

В описанных выше исследованиях крысы получали винклозолин в очень высоких дозах, намного превышающих те, с которыми человек может случайно столкнуться в окружающей среде. И тем не менее, полученные в этих экспериментах результаты стали одной из причин, по которым в некоторых странах органы власти уже начинают пристально изучать вопрос, способны ли искусственные гормоны и вредные для гормонов вещества в окружающей среде (от химических соединений, присутствующих в противозачаточных средствах, и до некоторых пестицидов) оказывать едва заметные, но потенциально губительные трансгенерационные воздействия на человека.