Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Антивозрастное знахарство – явление древнее, но в современном его всплеске виноваты три фактора: 72-миллионная волна стареющих беби-бумеров, доступность и реклама в интернете, а также принятие в 1994 году Закона о здравоохранении и образовании в области пищевых добавок (Dietary Supplement Health and Education Act, DSHEA)[6733].

Антивозрастное мошенничество

Большинство опрошенных ошибочно полагают, что перед продажей добавки проходят оценку безопасности и получают одобрение государственного органа, такого как FDA, или, по крайней мере, должны содержать на этикетке предупреждение о возможных побочных эффектах. Почти половина опрошенных даже считает, что производители добавок должны доказывать их эффективность[6734]. Однако все это не так благодаря закону DSHEA. Закон снял с производителей БАД бремя доказывания безопасности или эффективности, и рынок превратился из отрасли стоимостью 4 миллиарда долларов и емкостью рынка в 4 тысячи продуктов до принятия DSHEA в отрасль стоимостью 40 миллиардов долларов с более чем 50 тысячами продуктов[6735]. К 2012 году продажи БАД в США составляли в среднем более 100 долларов на человека в год[6736].

По закону безрецептурные лекарственные средства должны соответствовать стандартам безопасности, эффективности и контроля качества, однако на БАДы это не распространяется[6737]. До принятия DSHEA БАДы регулировались как пищевые добавки, поэтому производители, прежде чем выпускать продукцию на рынок, должны были доказать, что она безопасна, но теперь это не так. В чем же заключается вред? Смотрите мой видеоролик see.nf/dshea.

Из-за отсутствия государственного надзора нет никакой гарантии, что в бутылке с добавкой содержится именно то, что указано на ее этикетке. В одном из исследований было установлено, что только две из двенадцати компаний, производящих добавки, делают точную маркировку[6738]. Инспекторы FDA даже обнаружили, что семь из десяти производителей добавок нарушали правила надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practices), которые считаются минимальными стандартами качества[6739], такие как идентификация ингредиентов и базовые санитарные условия. Не семь, а семьдесят процентов нарушений!

Проблема не ограничивается только мошенниками, скрывающимися в укромных уголках интернета. Генеральный прокурор штата Нью-Йорк заказал анализ ДНК 78 бутылок коммерческих травяных добавок, продаваемых в GNC, Walgreens, Target и Walmart, и оказалось, что четыре из пяти бутылок не содержат ни одной из трав, указанных на этикетках. Вместо этого капсулы часто содержали лишь дешевые наполнители, такие как рисовая мука и «комнатные растения»[6740].

По крайней мере, вы можете надеяться, что это всего лишь комнатные растения. В некоторых добавках содержатся фармацевтические препараты, иногда даже запрещенные вещества, которые уже были изъяты из продажи. Как я отмечаю в ролике see.nf/adulterated, изъятые из продажи добавки могут снова появиться на полках магазинов, иногда с еще большим количеством запрещенных ингредиентов[6741]. Как сказал один из основателей Института медицинских наук, «штрафы за нарушения незначительны по сравнению с прибылью»[6742].

Платить за то, чтобы сделать свою жизнь короче?

Общенациональный опрос тысячи американцев старше 60 лет показал, что 70 % из них употребляют биологически активные добавки[6743]. По-хорошему, этот показатель должен был достичь 100 %, поскольку официальная рекомендация Института медицины – всем начиная с 50 лет принимать добавки, содержащие витамины группы В₁₂ (или употреблять продукты, обогащенные ими)[6744]. Однако наиболее распространенной добавкой были мультивитамины. Как это может повлиять на продолжительность нашей жизни?

Как показано в видео see.nf/multi, было проведено 9 рандомизированных контролируемых исследований мультивитаминных и мультиминеральных добавок, в которых более 50 тысяч мужчин и женщин были разделены на группы по продолжительности приема таких добавок, и не было выявлено никакого положительного влияния их на смертность[6745]. «Мы считаем, что дело закрыто», – говорится в редакционной статье, опубликованной в журнале Annals of Internal Medicine и озаглавленной «Хватит тратить деньги на витаминные и минеральные добавки»[6746]. Вместо того чтобы пытаться получать питательные вещества из таблеток, говорится в обзоре витаминно-минеральных добавок, опубликованном в 2021 году, нам следует «перейти на преимущественно растительную диету, как это рекомендуется сейчас во всем мире»[6747].

По крайней мере, поливитамины кажутся безопасными[6748]. Тот факт, что они не влияют на смертность, был воспринят как хорошая новость, учитывая, что ранее исследование (Iowa Women's Health Study) обнаружило связь между приемом поливитаминов и повышенным риском преждевременной смерти[6749]. Однако есть несколько добавок, за которые, похоже, люди активно платят, чтобы укоротить себе жизнь. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что высокие дозы витамина А, бета-каротина[6750] и ниацина с пролонгированным высвобождением[6751] могут повышать риск смертности по сравнению с плацебо.

Существует способ, с помощью которого любая добавка может нанести вред не только кошельку пользователя, – это занимательный глюк человеческой психологии, называемый саморазрешением[6752]. В ролике see.nf/glitch я исследую, почему курильщики курят больше[6753], а диетологи едят больше[6754], когда они думают, что принимают «добавки», которые на самом деле были плацебо.

Что может и чего не может сделать витамин D

А что же с так называемыми препаратами для продления жизни? Исследователи кормили мышей комбинациями самых качественных добавок, которые, как предполагали, увеличивают продолжительность жизни. В них входили более сотни компонентов, и ни одна из комбинаций не способствовала долголетию мышей. Одна смесь даже сократила их жизнь. (Исследователи предполагают, что в сокращении продолжительности жизни хотя бы частично виноват рыбий жир[6755].)

В ходе рандомизированных контролируемых испытаний было доказано, что одна из добавок продлевает жизнь человека: витамин D[6756]. Так почему же он не входит в мою антивозрастную восьмерку? Витамин D преподносится как настоящая панацея[6757], но как я отмечаю в своем видеоролике see.nf/dpanacea, при проведении рандомизированных контролируемых испытаний оказалось, что прием витамина D неэффективен для профилактики и лечения большинства заболеваний, против которых он был испытан[6758]. Он не помог при сердечно-сосудистых заболеваниях[6759], диабете 2-го типа[6760], рассеянном склерозе[6761], ожирении[6762] или раке простаты[6763]. Это старая история об обратной причинно-следственной связи. Больные люди, как правило, не выходят на солнце, и низкий уровень витамина D может быть просто маркером их низкой активности[6764]. Если низкий уровень витамина D коррелирует с высоким уровнем заболеваемости, это не означает, что низкий уровень витамина D является причиной заболевания.

Есть и несколько исключений. Помимо очевидных заболеваний, связанных с дефицитом витамина D, таких как размягчение костей – рахит и остеомаляция[6765], – добавки витамина D оказались эффективными для профилактики обострений астмы[6766] и хронических обструктивных заболеваний легких, таких как эмфизема, у людей с низким исходным уровнем витамина D[6767]. Хотя витамин D неэффективен для профилактики депрессии[6768], он, по-видимому, полезен для ее лечения[6769], а для острых инфекций дыхательных путей наоборот – эффективен для их профилактики[6770], но, по-видимому, не для их лечения[6771].

Витамин D против смерти?

Подавляющее большинство обсервационных популяционных исследований показывают, что у тех, кто имеет более высокий уровень витамина D в крови, риск преждевременной смерти ниже[6772]. Однако означает ли это, что он способен продлевать жизнь? Какой его уровень является необходимым для долгой жизни[6773]? Исследование столетних людей обнаружило ужасающе низкий уровень витамина D. Более того, он практически не обнаруживался при стандартном тестировании[6774]. Может ли прием добавок с витамином D повысить наши шансы на долгую жизнь?

Менделевская рандомизация выявила, что люди, родившиеся с генетически предопределенным пожизненно низким уровнем D, действительно живут меньше[6775]. Однако интервенционные исследования, изучавшие факторы риска развития главного убийцы – повышения жесткости сосудов[6776], – не выявили преимуществ приема витамина D[6777]. Однако нам действительно нужны рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования, в которых изучалась бы конечная точка, имеющая наибольшее значение: преждевременная смерть. Не стоит беспокоиться – их было проведено шестьдесят пять[6778]!

Причина, по которой я снимаю видеоролики, призывающие людей принимать добавки с витамином D, чтобы жить дольше (see.nf/dlongevity), – Кокрановский обзор первых 56 таких исследований, опубликованный в 2014 году. Но к 2019 году было опубликовано еще 17 рандомизированных контролируемых исследований, причем некоторые из них были настолько масштабными, что смогли склонить чашу весов в другую сторону[6779]. Например, в исследовании VITAL более 25 000 мужчин и женщин были рандомизированы на пятилетний прием витамина D, рыбьего жира, обоих препаратов или ни одного из них (плацебо). Ни витамин D[6780], ни рыбий жир[6781] не смогли предотвратить серьезные сердечно-сосудистые события или рак, а также не защитили от преждевременной смерти. Критики утверждают, что лишь небольшой процент (12,7 %) участников начал исследование с дефицитом витамина D[6782], и всем участникам, даже в группе плацебо, было разрешено самостоятельно принимать дополнительный витамин D. Было сочтено неэтичным призывать тех, кто, возможно, испытывает дефицит витамина D, воздерживаться от приема жизненно важного питательного вещества, которого в противном случае они могли бы не получать в достаточном количестве. Это обычная проблема при проведении исследований витамина D[6783]. В эксперименте VITAL участники из группы плацебо чаще принимали витамин D самостоятельно, чем участники из группы, принимавшей витамин D, предположительно потому, что чувствовали его дефицит[6784]. Это сильно размывает результаты.

Если добавить в обновленный метаанализ результаты VITAL, а также новых крупных исследований, в которых не удалось обнаружить положительное влияние витамина D на смертность, то станет ясно, что снижение риска смертности больше не достигает статистической значимости[6785]. Однако прием добавок витамина D, по-видимому, все же снижает риск смерти от рака. Эффект был небольшим: 250 человек в течение года принимали добавки, и был предотвращен один случай смерти от рака[6786]. Можно было бы предположить, что такое снижение риска смерти от рака приведет к продлению жизни и тех, кто рискует умереть от сердечно-сосудистых заболеваний, но для подтверждения этого предположения недостаточно данных. При нынешних темпах в ближайшее десятилетие будет проведено до тысячи новых исследований добавок витамина D, так что ситуация может измениться[6787]. Но на момент написания этой книги последний, самый крупный метаанализ более 50 рандомизированных контролируемых исследований не выявил статистически значимой пользы витамина D для борьбы со смертью[6788]. Таким образом, хотя витамин D в список продуктов и добавок, увеличивающих продолжительность жизни, не попал, есть другие восемь вещей, которые этот список и составляют.

По данным Всемирной организации здравоохранения, составляющими здорового питания являются овощи, фрукты, бобовые (фасоль, чечевица, нут), орехи, цельные зерна. Потребление сахара, соли, насыщенных и трансжиров, которые содержатся преимущественно в нездоровой пище, мясе и молочных продуктах, следует максимально сократить[6789]. Метаанализ проспективных исследований показал снижение общего риска смертности при употреблении перечисленных выше полезных компонентов. Каждая дополнительная порция овощей в день снижала риск преждевременной смерти на 4 %, каждая дополнительная порция фруктов – на 6 %, порция цельнозерновых блюд – на 8 %, одна ежедневная порция бобовых – на 10 % и половина ежедневной порции орехов – на 15 %. Приоритет орехов в снижении риска смертности подчеркивается тем, что половина порции орехов составляет всего 15 г, в то время как порции всех остальных четырех групп были больше – до 100 г на порцию. Из всех групп продуктов питания ничто не может сравниться с орехами по снижению риска умереть раньше времени[6790].

Здоровые орехи

Немногие продукты питания, говорится в обзоре, опубликованном в одном из ведущих журналов по питанию, получили столько подтверждений пользы, как орехи[6791]. Употребление орехов связано с более низким риском смерти от инсульта, сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, инфекций, диабета и даже рака – более чем половины из десяти основных причин смерти[6792]. (В одном из исследований было установлено, что пациенты с третьей стадией рака толстой кишки, которые ели орехи не менее двух раз в неделю, удваивали шансы прожить в среднем шесть с половиной лет по сравнению с теми, кто не употреблял орехи[6793].) Поэтому неудивительно, что употребление орехов связано с более низким риском преждевременной смерти в целом. Исследование людей в возрасте от 84 до 107 лет показало, что ежедневное употребление орехов увеличивает продолжительность жизни, а пончиков – сокращает[6794]. Название редакционной статьи в Journal of the American College of Cardiology лаконично гласит: «Ешьте орехи, живите дольше»[6795]. Орехи – один из немногих продуктов питания, которые сами по себе могут в буквальном смысле прибавить годы к вашей жизни[6796].

Исследования пищевых привычек и смертности около полумиллиона человек[6797] выявили, что недостаточное потребление орехов может быть причиной преждевременной смерти миллионов людей во всем мире ежегодно[6798]. Что это означает для каждого из нас? Оказалось, что употребление орехов хотя бы два раза в неделю вдвое снижает риск смерти по сравнению с полным отсутствием орехов в рационе[6799]. Таким образом, две горсти орехов в неделю могут быть эквивалентом четырехчасового бега трусцой[6800]. Если посмотреть на это с другой стороны, то отказ от орехов может удвоить наши шансы на преждевременную смерть. Но есть разница между относительным и абсолютным риском.

У здорового человека среднего возраста риск умереть в ближайшее десятилетие может составлять всего 2 %. Это один шанс из пятидесяти умереть в течение следующих 10 лет, но только если не есть орехи[6801]. Если же их есть, то риск смерти может снизиться до 1 %. Таким образом, риск уменьшился вдвое – с 2 до 1 %. Возможно, это звучит не так впечатляюще, но, на мой взгляд, умереть, имея в запасе столько лет жизни, – это такая трагедия, что стоит изменить образ жизни, чтобы свести этот риск к минимуму, особенно если результат достигается простым и вкусным изменением рациона питания.

Все эти утверждения правдивы при условии, что связь между потреблением орехов и смертностью является причинно-следственной. Существует множество потенциально сбивающих факторов. Например, люди, употребляющие орехи, чаще занимаются спортом, меньше курят, едят меньше мяса и больше овощей и фруктов. Однако после учета этих факторов преимущества в плане смертности, по-видимому, сохраняются[6802]. Рандомизированные контролируемые исследования, безусловно, показали, что орехи могут ослабить ряд ключевых факторов риска, например, скорректировать уровень холестерина[6803] и, благодаря употреблению грецких орехов, восстановить функцию артерий[6804]. Ни одна другая группа продуктов питания не способна так эффективно снижать уровень холестерина ЛПНП[6805]. Однако и в этом случае, возможно, сработало правило замещения. Когда ученые попросили участников исследования включить в свой ежедневный рацион сотни калорий орехов, испытуемые в итоге просто естественным образом снизили потребление животного белка, насыщенных жиров и натрия[6806], что само по себе благоприятно для здоровья вне зависимости от каких-либо преимуществ от добавления орехов[6807]. Однако дело не только в том, что люди едят орехи вместо мяса. Снижение риска инфаркта среди тех, кто чаще ест орехи, даже более впечатляющее, чем среди вегетарианцев[6808].

Сколько орехов нужно съедать, чтобы получить максимальную пользу? Примечательно, что максимум пользы можно получить, съедая всего три порции орехов в неделю, что составляет в среднем 12 г в день[6809]. При этом увеличение порции до 15–20 г в день и выше не показало дальнейшего снижения риска смертности[6810]. То есть максимум, что вам нужно, – это горсть орехов: девять штук фундука, десять половинок грецкого ореха, тринадцать кешью, семнадцать штук миндаля или двадцать пять – арахиса[6811].

Какой орех самый полезный?

И как насчет арахисового масла? Подробности в ролике see.nf/pblongevity. Увы, арахисовое масло не обладает теми же преимуществами, что и орехи (включая арахис), возможно, из-за отсутствия неповрежденных клеточных структур, которые доставляют множество пребиотиков нашей дружественной кишечной флоре (см. с. 608). А самым полезным орехом, пожалуй, является грецкий. Он не только содержит больше всего антиоксидантов[6821] и омега-3[6822], но и является единственным орехом, который значительно улучшает работу артерий[6823], а также превосходит другие орехи по подавлению роста раковых клеток in vitro[6824].

Хотя потребление орехов в целом ассоциируется с сохранением ловкости и подвижности у пожилых мужчин и физических функций в целом у пожилых женщин[6825], в Гарвардском исследовании здоровья медсестер после очистки результатов от сбивающих факторов было установлено, что только грецкие орехи достоверно связаны со здоровым старением [6826].Из всех орехов, изученных в исследовании PREDIMED, наиболее полезными ученые назвали грецкие орехи, особенно для профилактики рака[6827]. Оказалось, что у людей, употребляющих более трех порций грецких орехов в неделю, риск смерти от рака снижается вдвое. В результате анализа имеющихся данных был сделан вывод о том, что «информация о выдающихся положительных эффектах растительной диеты, включающей грецкие орехи, является самым важным сообщением для общественности»[6828].

Орехи, по-видимому, опережают овощи в рейтинге продуктов питания, связанных с увеличением продолжительности жизни, но они сопоставлялись с овощами в целом. Зеленые листовые овощи могут сравниться с орехами по потенциалу снижения риска преждевременной смерти[6829]. Употребление зелени также связано с уменьшением риска сердечных заболеваний, инсульта, некоторых видов рака и даже может помочь предотвратить некоторые из основных причин возрастной потери зрения[6830]. (Подробнее – в главе о сохранении зрения.) Зелень может также повышать иммунитет, замедлять обмен веществ и защищать организм от воздействия загрязненного воздуха, являющегося одной из основных причин смерти во всем мире.

Усиление защитных свойств кишечника с помощью брокколи

Воздействию внешнего мира мы подвергаемся прежде всего через кишечник. Если развернуть все мелкие складочки в выстилке нашего кишечника, то общая площадь его поверхности составит примерно половину площадки для бадминтона[6831]. При этом она очень тонкая – всего 50 микрон. Другими словами, барьер между нашим кровотоком и внешним миром во много раз тоньше, чем лист папиросной бумаги. Если бы толщина кишечника была больше, то питательным веществам было бы трудно проходить через него. Наша кожа должна быть водонепроницаемой, чтобы не протекать, но кишечнику нужно пропускать питательные вещества и жидкости. Поскольку слой, отделяющий наше внутреннее ядро от внешнего хаоса, такой тонкий, нам нужен хороший защитный механизм, чтобы не пропускать плохое.

Иммунная система, в частности, интраэпителиальные лимфоциты – особый тип белых кровяных телец, выполняющих две функции: защиты кишечника от патогенных микроорганизмов и восстановления тонкой кишечной оболочки[6832]. Ah-рецептор покрывает эти лимфоциты и активирует клетки[6833]. У столетних людей значительно повышена экспрессия этого рецептора, а его потеря приводит к преждевременному старению (по крайней мере, у мышей)[6834]. В течение многих лет ученые не могли найти ключ к рецептору Ah. Если бы только удалось выяснить, как активировать эти клетки, мы могли бы повысить свой иммунитет[6835]. Оказалось, что такой ключ спрятан в брокколи. Более подробную информацию можно найти в видео see.nf/gutdefenses.

Укрепление иммунитета за счет употребления брокколи и других крестоцветных овощей защищает нас не только от патогенных микроорганизмов, содержащихся в пище, но и от загрязняющих окружающую среду веществ, таких как выхлопные газы автомобилей или табачный дым. Диоксины и некоторые другие загрязняющие химические вещества оказывают свое токсическое действие через систему Ah-рецепторов, а соединения крестоцветных могут блокировать их[6836]. Если вы думаете, что опасения по поводу токсичных химикатов – это паранойя хиппи, то знайте: на самом деле они являются пятой основной причиной смерти[6837].

Ежегодно теряются миллиарды лет

По данным авторитетного «Исследовании глобального бремени болезней», загрязнение воздуха является пятым главным убийцей человечества, оно ежегодно убивает около 4 миллионов человек[6838] – раком легких, эмфиземой, болезнями сердца, инсультом и респираторными инфекциями[6839]. По иронии судьбы одна из респираторных инфекций – COVID-19 – возможно, спасла жизни людей в некоторых частях мира. В первые месяцы локдауна в Китае снижение уровня загрязнения воздуха было настолько значительным, что только в этой стране, возможно, удавалось предотвратить до 30 000 смертельных случаев в месяц. Другими словами, качество воздуха в Китае было настолько плохим, что COVID-19 мог спасти около тысячи жизней в день[6840].

Девять из десяти человек живут в районах, где загрязнение воздуха не соответствует установленным Всемирной организацией здравоохранения нормам[6841]. По оценкам специалистов, улучшение качества воздуха в соответствии с этими нормами увеличит среднюю продолжительность жизни в мире более чем на два года. Таким образом, каждый год загрязненный воздух сокращает продолжительность жизни на миллиарды лет[6842]. Загрязнение воздуха в результате дорожного движения также вызывает преждевременное старение кожи[6843] и деменцию[6844]. Что мы можем с этим сделать?

В 2014 году Китай объявил «войну с выбросами», и с тех пор уровень загрязняющих частиц в воздухе снизился на 29 %, что потенциально может добавить несколько лет к средней продолжительности жизни[6845]. Однако в других странах такие жесткие политические меры «могут оказаться неприемлемыми с политической точки зрения», поскольку они «могут косвенно повлиять на комфорт населения»[6846]. Что мы можем сделать, чтобы защитить себя, вместо того чтобы сидеть сложа руки в ожидании новых велосипедных дорожек или организации платы за проезд в городах для финансирования работ по очистке воздуха?

Просто ограничьте физические нагрузки на открытом воздухе в дни повышения уровня загрязняющих выбросов и вблизи мест интенсивного движения[6847]. Рандомизированное перекрестное исследование пожилых мужчин и женщин показало, что ходьба по оживленным улицам «снижает или даже сводит на нет кардиореспираторный эффект от физических упражнений»[6848]. В дни повышенного загрязнения воздуха следует использовать респираторы с плотно прилегающими частицами, например маски N95[6849].

Климат меняется, и даже если мы вырвем свои семьи из привычного окружения и переедем в сельскую местность, усиливающиеся лесные пожары могут принести загрязнение домой, независимо от того, где вы живете и чем дышите. Во время пожаров все чаще рекомендуется использовать домашние очистители воздуха[6850], поскольку многочисленные исследования показали, что они снижают уровень воздействия твердых частиц и улучшают состояние дыхательных путей и сердечно-сосудистой системы[6851]. Я рекомендую использовать модели с HEPA-фильтрами и избегать технологий очистки воздуха, которые могут выделять вредные побочные продукты[6852], например, электростатические осадители (ионизаторы)[6853] и генераторы отрицательных ионов[6854].

Однако плохое питание в два раза чаще становится причиной смерти, чем загрязнение воздуха[6855]. К счастью, мы сможем использовать силу диеты для борьбы с последствиями загрязнения воздуха.

Диетическая детоксикация

Я подробно описал, как крестоцветные овощи повышают активность детоксикационных ферментов в нашей печени (см. с. 141), в результате чего любителям брокколи приходится пить больше кофе, чтобы получить прежний эффект от кофеина[6856]. Кроме того, ферменты детоксикации выстилают наши дыхательные пути. Исследования показывают, что люди, родившиеся с менее эффективными ферментами, чаще имеют аллергическую реакцию на выхлопные газы дизельного топлива, что позволяет предположить, что эти детоксикационные ферменты активно борются с воспалением, вызванным загрязняющими веществами в воздухе[6857]. Может быть, брокколи повышает активность и этих ферментов?

Учитывая, что соединение крестоцветных сульфорафан является «самым мощным из известных индукторов» основного класса детоксикационных ферментов, исследователи попытались выяснить, может ли он бороться с провоспалительным воздействием загрязняющих веществ[6858]. Подробности в видео see.nf/pollutiondetox. Впрыснув в нос людям дизельные выхлопы и вирусы гриппа, исследователи обнаружили, что съеденная чашка-другая брокколи убивает двух зайцев – уменьшает воспаление от загрязнения[6859] и усиливает противовирусный иммунный ответ[6860]. Также было обнаружено, что брокколи снижает уровень воспаления у курильщиков[6861] и значительно ускоряет выведение из организма канцерогенных загрязняющих веществ, таких как бензол[6862].

Зеленый, чтобы замедлиться

Один из способов, с помощью которого ограничение калорийности пищи может увеличить продолжительность жизни животных, – это замедление метаболизма[6865]. Свеча, горящая не слишком ярко, может гореть дольше. Благодаря нитратам, содержащимся в зеленых листовых овощах, мы можем добиться аналогичного метаболического эффекта, съедая каждый день большой салат.

Нитраты, содержащиеся в листовой зелени и свекле, повышают эффективность работы митохондрий – маленьких электростанций в наших клетках, что улучшает работоспособность за счет увеличения количества энергии при каждом вдохе[6866]. Именно поэтому одна порция свекольного сока позволяет, например, ныряльщикам задерживать дыхание на тридцать секунд дольше обычного[6867]. О том, как еще растительный допинг может повлиять на спортивные результаты, смотрите в ролике see.nf/nitrates. Ни одно лекарство, добавка, стероид или любое другое средство не способно сделать то, что могут сделать растительные нитраты[6868].

Однако свекла даже не попадает в первую десятку списка продуктов, богатых нитратами. Восемь из первой десятки – зелень, причем руккола, содержание нитратов в которой в 4 раза выше, чем в свекле, занимает первое место благодаря огромному количеству нитратов – 480 мг на 100 г порции[6869].

В целом на долю зеленых листовых овощей приходится 80 % потребляемых нами нитратов[6870]. Таким образом, если мы едим много зелени, то, возможно, нам удастся замедлить метаболизм, поскольку наш организм будет функционировать гораздо эффективнее, извлекая больше энергии из каждой калории? Действительно, исследователи обнаружили, что скорость метаболизма в состоянии покоя у участников исследования замедлилась в среднем примерно на 4 % после того, как они получили дозу нитратов, эквивалентную нескольким порциям зелени или свеклы[6871]. Это замедление почти на 100 калорий в день[6872]. Исследователи предположили, что таким образом наш организм в ходе эволюции научился использовать овощи для сохранения энергии в голодные времена. В любом случае замедление метаболизма способствует продлению жизни[6873] и объясняет, почему те, кто ест больше зелени, живут дольше, чем те, кто ест ее меньше[6874].

Растительные нитраты для борьбы со старением мышц

Прием нитратов может значительно повысить толерантность к физической нагрузке[6875] и эффективность тренировок[6876] не только потому, что позволяет организму извлекать больше энергии из кислорода[6877], но и потому, что способствует расширению артерий, доставляя к мышцам больше насыщенной кислородом крови[6878], и даже непосредственно улучшает работу мышц (сократительную способность) благодаря пока неизвестному механизму[6879]. Богатые нитратами диеты укрепляли мышечную силу и физическую функцию, и это позволило исследователям сделать вывод о том, что «овощи могут остановить любое связанное с возрастом снижение мышечной функции». Однако из-за перекрестного характера данных нельзя установить причинно-следственную связь[6880].

Подробности смотрите в видео see.nf/nitrateaging. Но были и интервенционные исследования. В одном из них пожилым мужчинам и женщинам (средний возраст – 71 год) давали добавку свекольного сока, эквивалентную примерно чашке приготовленной зелени. У участников значительно увеличились сила квадрицепса и скорость разгибания колена. Учитывая устойчивый годовой темп снижения мышечной массы, действие нитратов было «функционально эквивалентно резкому преодолению последствий нескольких десятилетий старения»[6881]. В группе с аналогичным возрастом участников и принимаемой дозой также значительно улучшилось восстановление силы верхней части тела (сила хвата)[6882].

Растительные нитраты для борьбы со старением артерий

В редакционной статье под названием «Старение сердца и источник молодости» научный руководитель клиники Майо прокомментировал результаты «впечатляющего числа экспериментов, позволяющих предположить, что мечта об обращении вспять старения сердца может оказаться не такой уж мифической, как мы считали раньше»[6883]. Добавление нитратов в воду старых мышей позволило избавить их от возрастной жесткости сердца и сосудов[6884], но как быть с людьми?

Метаанализ дюжины рандомизированных контролируемых исследований с участием людей показал, что от двух третей чашки до двух чашек термически обработанной зелени, содержащей нитраты, значительно улучшают работу артерий, измеряемую на руках[6885] и ногах[6886], и как я подробно рассказываю в ролике see.nf/nitrateaging, это выражается в клинической пользе, например, позволяет пациентам с заболеваниями периферических артерий на 18 % дольше ходить без боли[6887].

Самый здоровый способ получить нитраты – каждый день есть большой салат. У людей, которые ели зеленый листовой салат с рукколой и шпинатом, артериальное давление снижалось в течение нескольких часов по сравнению с теми, кто ел салат без зелени, состоящий из огурцов, стручковой фасоли и помидоров черри[6888]. Можно принимать добавки, повышающие уровень нитратов и оксида азота, но их безопасность[6889] и эффективность[6890] сомнительны. А как насчет готовых соков, в состав которых входят свекла и сок шпината? В нем, скорее всего, практически нет ни того ни другого, и для достижения суточной нормы потребления нитратов вам придется выпивать 18 литров сока в день[6891]. (Подробности в видео see.nf/nitratetarget.)

Питание микробиома полости рта

Если собрать все исследования воедино, то окажется, что богатые нитратами овощи в среднем значительно снижают артериальное давление[6892], однако некоторые исследования не выявили никакой пользы[6893]. Чтобы понять эту вариабельность и то, почему употребление зелени особенно важно с возрастом, необходимо сначала разобраться с этапом активации нитратов, который происходит во рту благодаря полезным бактериям на языке. Я подробно объясняю весь этот увлекательный процесс в видео see.nf/scrape, но суть такова: способствуйте росту бактерий, метаболизирующих нитрат, регулярно употребляя богатые нитратами овощи[6894], не пользуйтесь антисептическими ополаскивателями для рта[6895] и ежедневно чистите язык[6896] (если у вас нет проблем с сердечными клапанами, кардиостимулятора или чего-либо еще, что подвергает вас риску эндокардита)[6897].

Как предотвратить превращение нитратов в нитрозамины

Обратите внимание, что нитратная стратегия может работать и быть безопасной только в контексте здорового питания[6898]. Было установлено, что добавление насыщенных жиров (в составе мяса и молочных продуктов) к средиземноморской диете, богатой растительными продуктами, приводит к повышению артериального давления, а не к его снижению[6899].

Активация, которая происходит на нашем языке, – это превращение нитратов в нитриты. Нитриты? Разве это не то, что добавляют в копченое мясо? Почему нитраты и нитриты из овощей – это нормально, а те же самые соединения из мяса вызывают рак[6900]? Потому что сами по себе нитриты не являются канцерогенами; они становятся канцерогенами – причем только тогда, когда превращаются в нитрозамины и нитрозамиды. Для этого необходимо присутствие аминов и амидов, которые в изобилии содержатся в продуктах животного происхождения.

Таким образом, добавление нитритов в мясо приводит к образованию канцерогенов. (Если на упаковке с беконом в списке ингредиентов вы видите «ферментированный сок сельдерея» или что-то подобное, это просто обманный способ добавления нитритов без использования слова «нитриты»[6901].) Угрозу, исходящую от переработанного мяса, подтвердило второе по величине проспективное исследование рака и питания: сокращение потребления переработанного мяса до менее чем 20 г в день (порция меньше спичечного коробка) позволит предотвратить более 3 % всех смертей в Европе[6902]. Крупнейшее в истории США проспективное исследование рациона питания и здоровья – исследование NIH-AARP, в котором приняли участие более полумиллиона американцев, – показало, что доля предотвращенных смертей может быть еще выше. Например, по мнению исследователей, если бы самые большие потребители переработанного мяса сократили его потребление до уровня, эквивалентного менее чем половине полоски бекона в день, это позволило бы предотвратить 20 % смертей от сердечно-сосудистых заболеваний среди американских женщин[6903]. Неудивительно, что Американский институт онкологических исследований рекомендует просто «избегать переработанного мяса, такого как ветчина, бекон, салями, хот-доги и сосиски»[6904].

Итак, переработанному мясу, насыщенному нитритами, говорим решительное «нет», но что, если амины и амиды, содержащиеся в непереработанном мясе, смешаются с нитритами из активированных растительных нитратов? Помните, что сами по себе нитриты не являются канцерогенами, они превращаются в нитрозамины и нитрозамиды только в присутствии аминов и амидов. А что будет, если съесть большой салат, а через два-три часа съесть непереработанное мясо? Проглоченные нитриты из салата могут смешаться в желудке с амидами и аминами из мяса. Исследователи проверили эту возможность, предложив добровольцам запивать богатой нитратами водой ежедневную порцию трески, лосося, минтая или креветок (морепродукты содержат большое количество аминов). Уровень канцерогенных нитрозаминов в их организме повышался в течение недели, когда их просили есть рыбу, и снова снижался, как только они отказывались от морепродуктов[6905]. Аналогичная реакция была обнаружена и в другом исследовании, где вместо морепродуктов использовалась непереработанная куриная и индюшачья грудка[6906]. Так, у всеядных людей одна выпитая бутылка свекольного сока уже через сутки значительно повышает содержание этих канцерогенных соединений в их моче[6907].

С другой стороны, витамин С и другие антиоксиданты, естественно содержащиеся в растительной пище, помогают блокировать образование этих канцерогенов в желудке[6908]. Это позволяет объяснить, почему потребление нитратов и нитритов из переработанного мяса вызывает рак, хотя повышения риска при потреблении нитратов и нитритов из растений не обнаружено[6909]. Однако для этого может потребоваться не только гарнир. В исследовании морепродуктов испытуемые ели вместе с рыбой некоторые овощи, но, очевидно, недостаточно для того, чтобы блокировать образование канцерогенов[6910]. Поэтому тем, кто хочет в полной мере воспользоваться преимуществами нитратосодержащих овощей, следует ориентироваться в питании на цельные растительные продукты.

Дни салата

В 1777 году генерал Джордж Вашингтон издал приказ, согласно которому американские войска должны собирать дикую зелень в окрестностях своих лагерей, «поскольку эти овощи очень полезны для здоровья и предотвращают… все гнилостные желудочные расстройства»[6911]. Однако с тех пор большинство американцев объявили о своей независимости от зелени. Сегодня лишь один из двадцати пяти человек в течение месяца съедает дюжину порций салата[6912], в то время как я советую съедать более дюжины порций в неделю.

Зелень была названа одним из окинавских секретов долголетия[6913]. Ежедневное употребление зелени может стать одним из самых действенных шагов, которые мы можем предпринять для увеличения продолжительности жизни. Исследование под названием «Здоровый образ жизни и предотвращенная смерть» выявило шесть факторов образа жизни, которые позволили вдвое снизить риск смерти в течение 12 лет для мужчин и женщин в возрасте 60–70 лет. Помимо недиетических факторов, таких как отказ от курения и ежедневные часовые прогулки, единственным критерием качества питания, который использовали исследователи, было «употребление зеленых листовых овощей почти ежедневно»[6914].

Из всех групп продуктов питания, проанализированных группой исследователей Гарвардского университета, зелень давала самую сильную защиту от основных хронических заболеваний[6915] и снижала риск инфарктов[6916] и инсультов[6917] примерно на 20 % благодаря дополнительной порции салата в день.

Поэтому неудивительно, что из всех видов овощей и фруктов наилучшие данные по снижению риска смертности в целом получены при употреблении зеленых листовых овощей[6918]. Представьте себе, если бы существовала таблетка, способная продлить вашу жизнь и имеющая только хорошие побочные эффекты. Все бы ее принимали! Она бы принесла миллиарды долларов удачливой фармацевтической компании, которая ее создала. Все медицинские страховки по закону должны были бы покрывать ее. Люди из всех слоев общества и со всех уголков земного шара стали бы ее покупать. Но когда «таблетка» – это рекомендация «ешь зелень», глаза людей просто вылезают на лоб.

Во всех национальных диетических рекомендациях по всему миру наиболее распространенный основной тезис звучит так: ешьте больше фруктов и овощей[6920]. Но не все фрукты и овощи одинаковы. Те, кто считает ягоды лучшим выбором, живут дольше, а те, кто любит бананы, – нет[6921]. Я уже рассказывал о пользе ягод для мозга в главе «Сохранение мозга», для иммунитета – в главе «Сохранение иммунной системы», для зрения – в главе «Сохранение зрения». В исследованиях ягоды редко выделяются из общей категории фруктов[6922], но если объединить три проспективных исследования, посвященных употреблению ягод и общей продолжительности жизни, то становится ясно, что люди с высоким потреблением ягод живут значительно дольше, чем те, кто потребляет их мало[6923]. Приятный вкус и возможность прожить дольше? Вот что значит растительное питание.

Богатый антиоксидантами

Ягоды, по-видимому, снижают риск смертности от всех причин в той же степени, что и зеленые листовые овощи[6924]. Зелень – самые полезные овощи, а ягоды – самые полезные фрукты – отчасти благодаря соответствующим растительным пигментам. Листья содержат хлорофилл – зеленый пигмент, который принимает участие в процессе фотосинтеза, поэтому зелень должна быть насыщена антиоксидантами для борьбы с образующимися свободными радикалами. Ягоды же в процессе эволюции приобрели яркие, насыщенные цвета, чтобы привлекать питающихся ягодами животных, которые затем будут рассеивать семена, и те же молекулярные характеристики, которые придают ягодам такие яркие цвета, могут частично формировать их антиоксидантные свойства[6925].

Яблоки и бананы – любимые фрукты американцев, обладающие антиоксидантной силой около 60 и 40 единиц соответственно (в модифицированном FRAP-анализе – микромольных антиоксидантных единицах). В других странах предпочтение отдается манго, который обладает гораздо большей антиоксидантной силой – около 110 единиц. (Если вспомнить, что внутри манго гораздо ярче по цвету, то это вполне логично.) Но ни один из этих фруктов не сравнится с ягодами: в одной чашке клубники содержится около 310 единиц, черники – 380, малины – 430, клюквы – 490, а ежевики – 680 антиоксидантных единиц. Брусника обладает еще большей антиоксидантной силой, но если говорить о том, что доступно в магазине, то победа остается за ежевикой. Выбирая ежевику, а не клубнику, вы можете получить в 2 раза больше антиоксидантов[6926].

Мясо и ягоды

Как я уже отмечал на с. 143, желудок действует как биореактор[6931]. Жир в мышцах животного начинает окисляться (прогоркать) с момента его забоя, но когда мясо попадает в кислотную ванну желудка, происходит взрывное образование свободных радикалов[6932]. В течение нескольких часов после употребления мяса образуются побочные продукты окисления жира, такие как малондиальдегид (МДА), которые затем попадают в кровь[6933], где они могут повреждать белки и вызывать мутацию ДНК[6934]. Но ягоды могут помочь.

Полиненасыщенные жиры наиболее подвержены окислению, что объясняет, почему при переваривании куриной ножки образуется в 6 раз больше эквивалентов МДА, чем при переваривании говядины или свинины, а лосося – в 14 раз больше. А как насчет растительных продуктов с высоким содержанием полиненасыщенных веществ, таких как орехи пекан? Если добавить в рацион горсть орехов пекан, то уровень МДА снизится[6935]. Почему? Потому что цельная растительная пища содержит антиоксиданты, защищающие от окисления. В среднем растительная пища содержит в 64 раза больше антиоксидантов, чем животная. Даже в салате «Айсберг» антиоксидантов больше, чем в мясе, а ведь он на 96 % состоит из воды[6936]. Вот почему большая часть окисленного жира, поступающего в наш рацион, приходится на мясные продукты и жирную переработанную пищу[6937].

Если антиоксиданты в растениях могут противодействовать окислению жиров в желудке, то как насчет того, чтобы просто есть растения и мясо вместе? Для свиней это сработало. Когда их кормили смесью растительного масла и говядины, у них в 5 раз увеличивалось количество эквивалентов МДА, но когда к жирной говядине им добавляли фрукты и овощи (сливы, яблоки и артишоки), уровень МДА вырос вдвое[6938]. Исследователи из Италии решили испытать этот эффект на людях, дав им «Биг Тейсти Бекон» из «Макдоналдса» и картофель фри, а затем – полтора стакана ферментированного ягодного сока (красного вина) или без него. Уже через четыре часа после употребления бургера и картофеля фри без вина в крови испытуемых наблюдалось значительное повышение уровня окисленного холестерина ЛПНП, но не после того, как к той же порции гамбургера с картофелем было добавлено мерло[6939]. Такая же нейтрализация влияния на окисленные жиры и холестерин в крови была обнаружена при употреблении двух бокалов красного вина с двойным чизбургером[6940].

Единственная группа продуктов, обладающая большей антиоксидантной силой, чем ягоды, – это специи. Пряные травы и специи тысячелетиями использовались при консервировании мяса для уменьшения его прогоркания[6941]. Исследователи приготовили смесь специй из примерно чайной ложки паприки, полутора чайных ложек орегано, половины чайной ложки чесночного порошка, половины чайной ложки имбиря и примерно по четверти чайной ложки черного перца, гвоздики, корицы и розмарина и добавили ее к половине килограмма говяжьего фарша. По сравнению с гамбургерами без смеси специй гамбургеры со специями сократили поступление МДА в организм испытуемых примерно в 2 раза (по данным анализа мочи)[6942]. Всего лишь добавление половины чайной ложки куркумы на полкило говяжьего фарша позволяет снизить содержание МДА примерно на 20 %. Хотя сам по себе черный перец, похоже, не помогает, сочетание куркумы даже с одной восьмой чайной ложки черного перца, по-видимому, удваивает эффект куркумы[6943].

С индейкой дело обстоит сложнее. Несмотря на то что красное вино способно полностью остановить окисление жиров двойного чизбургера, после употребления котлет из индейки оно смогло снизить уровень МДА в крови лишь на 40–75 %[6944]. Однако если предварительно замочить котлеты в красном вине, а затем запить еду вином, то можно полностью нейтрализовать выброс МДА[6945]. То же самое делает концентрат клюквы, ежевики, черники, малины, чилийской гуавы и чилийской винной ягоды. Добавление ягод в фарш из мяса индейки почти вдвое сократило всплеск МДА при употреблении гамбургеров из индейки, а две чашки ягодного напитка во время еды полностью подавили рост МДА[6946].

Вместо того чтобы готовить ягодные гамбургеры, может быть, просто съесть салат с гарниром? Исследователи соединили 100 граммов филе индейки с половиной чашки салата средиземноморского типа, состоящего из помидоров, сырого розового лука, маслин, оливкового масла extra virgin и свежего базилика, поместили его in vitro в дигестор и обнаружили снижение образования окисленных жиров в 2 раза. Целая чашка салата полностью остановила процесс окисления. При тестировании различных компонентов салата по отдельности наиболее эффективными оказались лук и оливковое масло[6947].

В отличие от тунцового жира или добавок рыбьего жира, которые могут в 5 раз увеличить образование МДА, при переваривании мяса индейки антиоксиданты, содержащиеся в оливковом масле extra virgin, способны сократить образование МДА в 2 раза[6948]. Однако при более высоких концентрациях может наблюдаться обратный эффект. При добавлении половины чайной ложки масла к 100-граммовой порции филе индейки оливковое масло extra virgin обладает мощным антиоксидантным действием. Но полная чайная ложка оказывает прооксидантное действие, что усиливает образование МДА при переваривании индейки[6949]. В отношении цельной растительной пищи такого парадоксального эффекта не отмечено. Однако порцию салата в день съедает только один из пяти американцев[6950]. А как насчет простой чашки кофе?

Кофе для американцев, придерживающихся стандартной диеты, является одним из ведущих источников антиоксидантов[6951]. Кофе по-турецки – это как матча в кофейном царстве: вы пьете порошок из зерен, и одна чашка такого кофе может снизить уровень МДА в крови, повышенный мясной пищей, более чем наполовину, что сравнимо с эффектом красного вина. Растворимый кофе – плохая замена. Чтобы получить эффект, аналогичный употреблению одной чашки кофе по-турецки, придется выпить четыре с половиной чашки растворимого кофе[6952].

Для количественной оценки того, сколько растительной пищи потребуется для нейтрализации свободных радикалов, образующихся в желудке после употребления животной пищи, исследователи создали индекс постпрандиального окислительного стресса, определяемый как «способность растительной пищи в граммах полностью (на 100 %) подавлять образование МДА, вызванное 200 граммами мяса индейки, инкубированного в имитации желудочной жидкости в течение 180 минут при температуре тела 37 °C». Сколько помидоров нужно положить на бутерброд с индейкой, чтобы не получить в итоге мутагенный окисленный жир в крови? Тридцать один ломтик, то есть примерно пять помидоров! Шпинат обладает в 6 раз большей способностью гасить свободные радикалы, но он настолько легкий, что вам потребуется три чашки шпината, что сильно перекроет бутерброд, но шпинат может быть использован в качестве большого салата на гарнир. Подойдет и одно большое яблоко, но лучше всего – ягоды. Даже восьмая часть чашки ежевики поглотит свободные радикалы, образовавшиеся в желудке в результате употребления индейки, или четверть чашки черники, полчашки малины или полная чашка клубники[6953].

Жирная рыба, например тунец или лосось, хуже индейки из-за высокого содержания полиненасыщенных жиров, а говядина и свинина были бы лучше. Хуже всего сочетание жира птицы (индейки) и жира рыбы (тунца), при котором в желудке образуется в 5 раз больше окисленных жиров, чем при употреблении только индейки. Тем не менее для нейтрализации этого потребуется не более чашки ежевики[6954]. Поэтому когда вы едите мясо или жирную нездоровую пищу, вы должны быть уверены, что в вашем желудке одновременно присутствуют мощные растения, чтобы справиться с последствиями окисления.

Если вы собираетесь купить витамин С в больших количествах, чтобы сделать свою собственную сыворотку молодости для лица (см. с. 504), почему бы просто не посыпать им еду? Не делайте этого, это может ухудшить ситуацию. Витамин С в желудке может преобразовывать трехвалентное железо (Fe³⁺) в мясе в двухвалентное (Fe²⁺), что приводит к образованию токсичного гидроксильного радикала[6955], в результате чего при всех протестированных дозах витамина С смешивание его с говядиной с высоким содержанием жира в процессе пищеварения создает чистый прооксидантный эффект[6956].

В погоне за радугой

Ведущие организации здравоохранения, такие как Американская кардиологическая ассоциация и Американский институт исследования рака, призывают людей «есть радугу» – выбирать натуральные продукты разных цветов[6968]. Помимо того что 94 % американцев недотягивают даже до минимально рекомендуемого количества порций фруктов и овощей (рекомендуемая норма – от 5 до 13 порций в зависимости от пола, возраста и активности), существует «фитонутриентный дефицит». Нам не хватает красок. Если средний американец должен съедать около 10 порций в день, то это можно представить как две порции из каждой цветовой категории, однако примерно восемь из десяти американцев недополучают этого. Хуже всего обстоит дело с фиолетово-синей группой, источником пигментов антоцианов, дефицит которых ощущают примерно девять из десяти человек[6969]. Черника является основным источником этих пигментов в рационе американцев, однако в среднем люди съедают всего одну ягоду в день[6970].

Антоцианин происходит от греческого anthos, что означает «цветок», и kyanos, что означает «синий»[6971]. Одни и те же пигменты окрашивают ягоды в красный, синий и фиолетовый цвета, но их названия все же намекают на цветочное происхождение – например, петунидин в чернике или пеонидин в клюкве[6972]. Считается, что антоцианы, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, отвечают за те свойства ягод, которые позитивно влияют на когнитивные способности: улучшают перфузию мозга, память, исполнительную функцию, скорость обработки информации, внимание и познавательную деятельность в целом[6973]. Они также могут способствовать улучшению зрения.

В главе «Сохранение зрения» я рассказывал о том, что ягоды помогают при макулярной дегенерации, глаукоме и катаракте, но они могут принести пользу нашему зрению и другими способами. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что антоцианы ягод способны значительно улучшить как объективные, так и субъективные признаки и симптомы напряжения глаз[6974], а также адаптацию к свету[6975] и темноте[6976]. Антоцианы, по-видимому, играют важную роль в регенерации рецепторного белка, известного как «зрительный пурпур» (родопсин) в сетчатке глаза; он помогает преобразовывать свет в электрические сигналы для мозга, ускоряя адаптацию зрения к изменению уровня освещенности[6977].

Как уже говорилось в главе «Воспаление», ягоды оказывают системное противовоспалительное действие на весь организм, но могут подавлять воспаление и непосредственно в кишечнике[6978]. Девяносто процентов пациентов с язвенным колитом ответили на прием черники ремиссией, причем у большинства из них она наступила в течение 6 недель; однако после прекращения приема ягод активность заболевания вновь возросла[6979]. Отчасти это может быть связано с пребиотическим действием антоцианов на микрофлору кишечника. Употребление ягод в пищу увеличивает количество полезных и уменьшает количество патогенных микроорганизмов[6980]. Например, ежедневная порция черники увеличивает количество лактобацилл и бифидобактерий[6981]. Аналогичный эффект был выявлен при изучении черной смородины[6982]и терпкой вишни[6983].

Также было установлено, что антоцианы улучшают краткосрочный и долгосрочный контроль уровня сахара в крови[6984], отчасти за счет повышения чувствительности к инсулину[6985], поэтому неудивительно, что более высокое потребление ягод связано с более низким риском развития диабета 2-го типа[6986]. Два знаменитых гарвардских исследования, в которых были собраны данные за миллионы человеко-лет, показали, что всего две или более порции в неделю снижают риск диабета на 23 %[6987].

Ягоды могут также значительно улучшать функцию артерий[6988]; вероятно, именно поэтому более высокое потребление антоцианов связано со значительно более низким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний[6989] и от всех причин, вместе взятых[6990]. Миска черники даже способна в значительной степени смягчить нарушения функции артерий, вызванные курением сигарет. Стоит выкурить всего одну сигарету, и в течение ближайших двух часов способность артерий к естественному расслаблению снижается на 25 %[6991]. Но если съесть две чашки черники за 100 минут до курения, то эта же сигарета нанесет вдвое меньший ущерб. (Конечно, весь вред можно предотвратить, если вообще не курить.)

Есть основания полагать, что причина тому – антоциановый компонент, поскольку очищенные антоцианы сами могут улучшать работу артерий[6992], хотя и не так хорошо, как цельные ягоды[6993]. В дозах более 300 мг в день антоцианы также снижают уровень холестерина ЛПНП[6994]. Для этого достаточно одной ежедневной порции, например полчашки ягод с высоким содержанием антоцианов, таких как черника[6995]. Даже ежедневное употребление черничного чая – заваренного в течение пяти минут чайного пакетика с порошком черники – может снизить уровень холестерина, хотя для того, чтобы чай начал оказывать заметное действие, потребовалось 3 месяца[6996].

Антоцианы выводятся из крови примерно за 6 часов, так что ко второй половине дня ягоды, которые вы добавили в овсянку, уже успели отработать[6997]. На мой взгляд, ягоды являются идеальным десертом к любому блюду. Существуют и другие фрукты, содержащие антоцианы, например сливы, гранаты, красный или черный виноград. Антоцианы также могут присутствовать в основном блюде: красном луке, синем картофеле, красной капусте или пурпурном ячмене. На закуску я люблю готовить фиолетовый воздушный попкорн или воздушный фиолетовый картофель на гарнир. Что касается напитка, как вы думаете, что делает чай из гибискуса таким же рубиново-красным, как туфельки Дороти? Возможно, антоцианы также ответственны за то, что гибискус снижает кровяное давление[6998]. В животных моделях антоцианы, содержащиеся в черном рисе, способствуют ускоренному старению мышей, вызванному галактозой[6999], а антоцианы, содержащиеся в фиолетовой пшенице, продлевают жизнь C. elegans примерно на 10 %[7000].

Вишня, клюква, годжи и виноград

Уже около полувека мы знаем, что терпкая вишня обладает настолько сильным противовоспалительным действием, что может успешно использоваться для лечения подагры – болезненного вида артрита, о чем я уже упоминал в главе «Воспаление»[7001]. Вишня также может уменьшать воспаление у здоровых людей, о чем свидетельствует снижение уровня С-реактивного белка[7002]. Одиннадцать из шестнадцати интервенционных исследований, посвященных употреблению вишни, как терпкой, так и сладкой, выявили снижение воспаления, окислительного стресса – в восьми из десяти исследований, уменьшение болезненности мышц, вызванной физической нагрузкой, и потери силы – в восьми из девяти, снижение артериального давления – в пяти из семи, ослабление симптомов артрита – в пяти из пяти, улучшение сна – в четырех из четырех (предположительно, благодаря содержанию мелатонина, см. видео see.nf/melatoninfoods). Продолжительность большинства этих исследований не превышала двух недель, в ходе которых люди получали в день от 45 до 270 вишен[7003].

Запастись ягодами на зиму можно, законсервировав терпкую вишню в воде (моченая вишня) или заморозив сладкую в морозильной камере. (Я до сих пор люблю сосать замороженную темную вишню, как маленькое мороженое, – этому трюку меня научила мама.) В книге «Не сдохни!» я рекомендую использовать слитую жидкость от моченой вишни в рецепте пунша на основе гибискуса и добавлять вишни в утреннюю овсяную кашу с какао-порошком, чтобы получить вкус вишни в шоколаде.

Как мы видели в главе «Сохранение функции кишечника и мочевого пузыря», клюква полезна для здоровья мочевыделительной системы как мужчин, так и женщин. Она может увеличить продолжительность жизни мух[7004] и червей[7005], а также замедлить возрастное снижение выработки инсулина у крыс[7006], однако ее не испытывали на млекопитающих.

О ягодах годжи я рассказывал в главах «Сохранение иммунной системы» и «Сохранение зрения». Ягоды годжи в традиционной китайской медицине издавна считаются «мощным антивозрастным средством» и используются, например, для борьбы с преждевременным поседением волос[7007]. Однако научных данных, подтверждающих этот эффект, мало. Ягоды годжи действительно увеличивают продолжительность жизни дрозофил, но то, что плоды полезны для плодовых мушек, не является откровением[7008]. Однако их антиоксидантная активность по крайней мере в 4 раза выше, чем у других сухофруктов, например изюма или сушеной клюквы, которыми можно посыпать овсянку[7009]. Ягоды годжи оказывают противовоспалительное действие in vitro (на клетках пуповины)[7010], и такой же эффект они продемонстрировали в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях на людях[7011]. Кроме того, они могут помочь в снижении веса, о чем я подробно рассказываю в книге «Не сдохни на диете».

Как бы вы сейчас ни использовали изюм, замените его годжи. Одомашненная более 6 тысяч лет назад[7012] виноградная лоза сегодня является самой крупной плодовой культурой, выращиваемой в мире[7013]. Чем виноград может быть полезен? Метаанализ более 50 рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали тысячи человек, показал, что различные продукты из винограда могут вызывать небольшое (на 5 пунктов) снижение уровня холестерина ЛПНП, а изюм, похоже, вообще не помогает[7014]. Возможно, это связано с тем, что изюм в основном изготавливается из белого винограда – широко распространенного бледно-зеленого винограда. При сравнении красного и белого винограда в течение 8 недель употребление примерно трех чашек красного винограда в день значительно снизило уровень холестерина ЛПНП, а такого же количества белого винограда – нет[7015].

Аналогичным образом изюм не смог существенно улучшить функцию артерий[7016], но чашка с четвертью различных сортов свежего винограда, включая красный и сине-черный, может ослабить дисфункцию артерий, вызванную съеденным в «Макдоналдсе» макмаффином с ветчиной и яйцом[7017]. Стойкое улучшение функции артерий было также продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с использованием порошка красного винограда[7018].

Ксеногормоны и микроРНК представляют собой межцарственные пути коммуникации между растениями и животными, которые мы, возможно, сможем использовать в своих интересах.

Ксеногормезис

Гормезис можно представить как воплощение принципа «то, что не убивает, делает сильнее»[7020]. Классическим примером является физическая активность[7021]: вы подвергаете нагрузке свои мышцы и сердце и становитесь от этого здоровее – при условии достаточного времени на восстановление. Легкие стрессы, такие как физические упражнения, вызывают защитную реакцию, которая в долгосрочной перспективе приведет к укреплению защитных сил организма[7022].

В XVI веке швейцарский врач Парацельс, «отец токсикологии», придумал латинскую фразу sola dosis facit venenum, которая переводится как «только доза делает вещество ядом»[7023]. Этот афоризм обычно приводится для объяснения того, как некоторые из самых полезных или безвредных веществ (например, вода) могут быть токсичными при достаточно высоких концентрациях, и наоборот, как даже некоторые из самых ядовитых веществ (например, цианид) могут быть безвредными при достаточно малых дозах. Токсикология приняла эту пороговую модель «доза – реакция», когда при достаточно низких концентрациях эффект может отсутствовать, но при превышении этой концентрации опасность пропорциональна дозе. Гормезис подлил масла в огонь, заставив токсикологию поставить это предположение под сомнение[7024].

Гормезис берет за основу понятие «слишком много хорошего может быть плохо» и переворачивает его с ног на голову, предполагая, что иногда немного плохого может быть полезным[7025]. Гормезис происходит от греческого термина hormaein, означающего «возбуждать»[7026]. Вместо линейной модели, в которой при малых дозах наблюдается небольшой эффект, а при больших дозах – такой же, но больший, гормезис описывает двухфазную реакцию, характеризующуюся одним эффектом при малых дозах и противоположным эффектом при больших дозах. Например, гербициды убивают растения, но в малых дозах они могут стимулировать их рост, предположительно за счет стресса, заставляющего растение объединить свои ресурсы для успешной борьбы[7027].

То, что начиналось как биологический курьез, использовавшийся в ошибочной попытке XIX века оправдать гомеопатию[7028], сейчас переживает возрождение интереса[7029]. В 1980-х годах в научной литературе публиковалось всего несколько исследований по гормезису в год. Сейчас в среднем каждый день публикуется более одной работы[7030]. Во многом это связано с интересом к роли гормезиса в борьбе со старением[7031].

Впервые принцип гормезиса был продемонстрирован в контексте продления жизни более века назад, когда было обнаружено, что малые дозы радиации увеличивают продолжительность жизни жуков[7032], предположительно, за счет ускорения восстановления ДНК[7033]. То, что их не убило, сделало их сильнее. В видеоролике see.nf/radiation я рассказываю об исследованиях, свидетельствующих о продлении жизни людей, переживших атомную бомбардировку[7034], и об экспериментах, проведенных на глубине более полутора километров под землей, изучавших возможность противостояния космическим лучам, которые бомбардируют нас каждую секунду[7035]. «В жизни не нужно ничего бояться, – говорила Мари Кюри, получившая Нобелевскую премию за новаторские работы в области радиоактивности, – ее нужно только понять»[7036]. Конечно, это говорит женщина, умершая от разрушения костного мозга в результате радиационного облучения[7037], столь сильного, что ее останки пришлось захоронить в свинцовом гробу[7038]. Мы недостаточно знаем о низкоуровневой радиации, чтобы использовать ее в соответствии с принципами гормезиса, так как риск слишком велик. Однако существуют безопасные способы использования гормезиса в интересах здоровья и долголетия.

Все мы знаем, что физические нагрузки полезны, но все же они сопровождаются стрессом для организма[7039]. Ультрамарафонцы во время забега вырабатывают такое количество свободных радикалов, что могут повредить ДНК значительной части клеток[7040]. Но уже через неделю они не просто возвращаются к исходному уровню повреждения ДНК, а значительно снижают его, предположительно потому, что активизировали антиоксидантную защиту[7041]. Таким образом, окислительное повреждение, вызванное физическими упражнениями, в конечном счете может быть полезным. Другими словами, перед нами классический гормезис, когда низкий уровень повреждения может стимулировать защитные механизмы и привести к улучшению состояния. Если вам интересно, как не лишить себя преимуществ спортивного восстановления, смотрите видео see.nf/exercisehormesis.

Возможно, именно благодаря гормезису ограничение питания может привести к увеличению продолжительности жизни[7042]. Легкий стресс, который испытывает организм, не получая достаточного количества пищи, способен активизировать широкий спектр защитных механизмов, усилить противовоспалительную и антиоксидантную защиту[7043]. Ваш организм готовится к грядущему голоду, который, по его мнению, вот-вот наступит.

В главе «Ограничение калорийности» я расскажу о том, как использовать преимущества ограничения рациона питания для продления жизни и профилактики заболеваний, однако последовательное ограничение потребления пищи для многих кажется неприемлемой стратегией. Учитывая мощную эволюционную тягу к еде, большинству людей трудно сократить потребление пищи даже на 10 или 20 %[7044]. Более реальной альтернативой может стать активация путей стрессового ответа, вызываемого ограничением питания, другими способами. Одним из таких способов является ксеногормезис, происходящий от греческого xenos, что означает «чужой», «иностранец» или «другой». Ксеногормезис означает передачу стрессоустойчивости от растений, находящихся в стрессовом состоянии, животным, которые их поедают[7045]. Другими словами, вместо того чтобы подвергать себя стрессовому воздействию, чтобы запустить защитные силы организма и укрепить защиту от будущих стрессовых факторов, почему бы не позволить растениям принять удар на себя[7046]?

Растения ведут в высшей степени сидячий образ жизни. Поскольку они не могут двигаться, им пришлось выработать совершенно иной способ реагирования на угрозы, и они делают это биохимическим путем. Они производят с нуля умопомрачительное количество соединений, чтобы справиться с любой угрозой[7047]. Например, если нам становится слишком жарко, мы можем переместиться в тень, а если растениям становится слишком жарко, им не сдвинуться с места. Но они и есть тень!

Растениям понадобился почти миллиард лет, чтобы создать целый химический набор защитных веществ, часть из которых могут играть аналогичную роль и в нашем организме. В конце концов, откуда берется большинство витаминов? Растения производят их для своих нужд, а мы используем их для аналогичных клеточных функций в нашем организме[7048]. Кроме того, существует общий набор «витагенов», сохранившихся в ходе эволюции и кодирующих целый ряд процессов восстановления и поддержания жизнедеятельности, например белки теплового шока, помогающие приспосабливаться и выживать[7049]. Мы удивляемся тому, как тесно мы связаны с шимпанзе, но у нас есть примерно пятая часть генов, общих с бананом[7050], хотя прошло уже более миллиарда лет с тех пор, как у нас был общий предок, – с того момента, когда мы с бананом пошли разными путями развития[7051]. Природа не стала изобретать велосипед для важнейших клеточных процессов, таких как базовый метаболизм и сохранение целостности ДНК. Растения и животные даже испытывают одни и те же стрессы.

На нас нападают бактерии, а также растения и грибы[7052]. Когда бактерии нападают на определенный грибок, он создает молекулу пенициллина, предоставляемую нам бесплатно, а когда грибок нападает на определенную бактерию, она производит рапамицин как противогрибковое средство, замедляющее его рост, ингибируя путь «мишени рапамицина» (TOR), который сохранился у грибков, растений и животных, включая нас[7053]. Помните, это тот самый ферментный путь «двигателя старения», который может быть настроен на увеличение продолжительности жизни (см. с. 118).

Когда растения инфицируются, они вырабатывают соединение, входящее в состав аспирина, и оно может пригодиться нам, когда мы сами заражаемся. Растения залечивают раны, как и мы, используя сходные сигнальные системы[7054]. У растений есть ДНК, которую необходимо защитить от повреждения свободными радикалами, поэтому они готовят сложные антиоксиданты, которые мы можем позаимствовать, а не изобретать велосипед. В некотором смысле овощные ящики в наших холодильниках напоминают природную аптечку.

Мы можем просто позволить растениям испытывать стресс, потому что, как ни странно, молекулы стрессового ответа растений активируют те же защитные реакции в нас[7055]. Большинство известных полезных свойств съедобных растений обусловлены фармакологически активными веществами, выработанными в ходе сложных стрессовых реакций растений, и мы можем воспользоваться ими. Например, я уже не раз упоминал о полифенолах – классе фитонутриентов, по которым существует огромное количество медицинской литературы, посвященной их оздоровительному действию[7056]. Растения производят полифенолы для самозащиты[7057], и мы, возможно, сможем применять их в своих аналогичных целях[7058].

Ксеногормезис объясняет, как растения, подвергшиеся стрессу, производят биологически активные соединения, которые могут принести пользу для выживания тем, кто их потребляет. Например, земляника, пережившая засуху, содержит больше антиоксидантов и других фитонутриентов. Вы когда-нибудь ели лесную землянику? Ее вкус несравним с плоским вкусом культурных сортов. Самый полезный виноград часто растет на относительно сухой, малоплодородной почве под палящим солнцем[7059]. Исследования показывают, что полезные свойства широко распространенных фруктов и овощей усиливаются, если они прошли через стресс, вызванный нехваткой или избытком света и воды, дефицитом питательных веществ, холодом или нападением вредных насекомых[7060]. Это может объяснить, почему содержание фитонутриентов в экологически чистых овощах на 10–50 % выше, чем в традиционно выращенных[7061]. Например, органический виноградный сок содержит больше полифенолов и ресвератрола, чем обычный[7062]. Аналогичным образом в супах, приготовленных из органически выращенных овощей, содержание салициловой кислоты почти в 6 раз выше, чем в супах, приготовленных из неорганических ингредиентов[7063].

Если морить растения голодом, они делают то же самое, что и млекопитающие: активируют механизмы самосохранения. Так что пусть растения сталкиваются с трудностями, чтобы создать молекулы, которые запускают устойчивость клеток к стрессу, изменяют метаболизм и повышают сопротивляемость болезням. Затем мы можем просто использовать их в нашем собственном организме. Тот факт, что многие фитонутриенты действуют как «миметики ограничения питания», то есть имитируют физиологические эффекты ограничения питания, может быть не случайным. Растения производят эти соединения, чтобы спасти себя от дефицита. Таким образом, вместо того чтобы голодать, благодаря ксеногормезису мы можем позволить растениям взять на себя основную нагрузку и использовать их трудности как средство укрепления собственного здоровья.

Обратной стороной ксеногормезиса является то, что сами растительные соединения могут служить источником гормезисного стресса, который в конечном счете оказывает на нас благотворное влияние. Если вы помните главу «Окисление», активизация антиоксидантной защиты и защиты ДНК зеленым чаем, по-видимому, является следствием его слабого прооксидантного действия[7064]. Получается, что, будучи немного вредным, он приносит много пользы. Постоянные мелкие уколы укрепляют наши защитные силы, и мы оказываемся лучше защищены в случае серьезного инцидента. Это похоже на мелкие раздражения, от которых на руках образуются мозоли, укрепляющие сопротивляемость ладоней будущим травмам. И что в итоге? Интервенционные исследования на грызунах показали, что зеленый чай увеличивает продолжительность их жизни[7065], и обсервационные исследования на людях показали, что любители чая могут прожить в среднем на несколько лет дольше[7066], [7067].

Помните историю с брокколи[7068]? Речь шла о том, что соединение сульфорафан, присутствующее в крестоцветных культурах, является самым мощным природным индуктором белка Nrf2, «хранителем здоровья и гарантом долголетия вида»? Наш организм не стал бы активизировать ферменты детоксикации в печени каждый раз, когда мы едим брокколи, если бы не считал брокколи угрозой на каком-то уровне. Это похоже на то, как нанесение на кожу соединения острого перца – капсаицина – может «разбудить» тепловые рецепторы и обмануть организм, заставив его потеть, чтобы снизить температуру тела[7069]. Таким же образом он, по-видимому, воспринимает каждое соцветие брокколи как миниатюрный шторм и реагирует на это, задраивая люки. В результате мы можем пожинать плоды его бдительности и наслаждаться более долгой жизнью.

Растения не хотят, чтобы их ели. Считается, что сульфорафан образуется в растениях для того, чтобы отпугивать своей горечью любителей вкусно поесть. Предполагается, что с этой же целью в чесноке образуется аллицин – вещество, обладающее чесночным вкусом. В концентрациях, превышающих те, которые могут быть достигнуты даже любителями чеснока, соединения чеснока могут быть токсичны для клеток млекопитающих (полученных из крайней плоти человека[7070], так что не наносите сырой раздавленный чеснок на кожу)[7071], но при кулинарных концентрациях, к которым наш организм адаптировался в ходе эволюции, субтоксичные дозы в соусе для пасты могут вызвать адаптивные стрессовые реакции – в этом, как считается, и состоит его польза[7072]. Независимо от того, являются ли некоторые из наших самых полезных растений на самом деле слаботоксичными[7073] или наш организм просто воспринимает их как таковые, конечный результат один и тот же: здоровье через гормезис.

Существуют тысячи фитонутриентов, упоминания которых вы никогда не увидите на коробке с хлопьями, но они могут играть определенную роль в снижении риска хронических заболеваний – и это только те, о которых мы знаем[7074]. Термины «фитонутриент» и «фитохимическое вещество» применяются к природным соединениям, содержащимся в растениях и способным влиять на наше здоровье. (Фито- происходит от греческого phyton, что означает «растение».) Они не считаются «основными» питательными веществами, как витамины, поскольку без них мы вполне можем прожить. Вместо этого их называют «жизненно важными», то есть необходимыми для максимально долгой жизни[7075]. В этом смысле они похожи на пищевые волокна – критически важные для оптимального здоровья и долголетия, но технически не необходимые. Так, например, пациенты, находящиеся в коме, могут годами жить на внутривенной смеси сахарной воды, электролитов, аминокислот, витаминов, а также нескольких основных жиров и микроэлементов.

Сколько людей умирает в наши дни от недостатка витаминов, например от цинги, по сравнению с числом умирающих от недостатка фитонутриентов? По оценкам, 7,8 миллионов преждевременных смертей ежегодно объясняются недостаточным – менее 8 порций в день – потреблением фруктов и овощей[7076]. Миллионы жизней положены на чашу весов – и это весы, которые стоят в продуктовом отделе.

Если сложить все смертельные случаи от рака, инсультов, инфарктов и других заболеваний, которые можно было бы предотвратить, просто употребляя больше овощей и фруктов, то получится около 450 тысяч смертей в год только в США[7077]. Существует пандемия дефицита фитонутриентов, которую можно было бы преодолеть, употребляя в пищу несколько порций растений в день. Однако пандемия не ослабевает, а усиливается. За последние несколько десятилетий качество питания продолжало ухудшаться. Потребление овощей и фруктов (за исключением картофеля) сократилось более чем наполовину[7078], а бобовых, также являющихся важным источником фитонутриентов[7079], – примерно на 40 %. В то же время растет потребление насыщенных жиров. Только примерно один из двухсотпятидесяти человек следует рекомендациям Американской кардиологической ассоциации по здоровому питанию[7080].

Возможно, люди просто не понимают силы растений. Вспомним первое фитохимическое вещество, выделенное в 1804 году из растения мак, – морфин[7081]. В IV веке в Китае был издан первый справочник по неотложной медицине, в котором рекомендовалось использовать полынь для лечения малярии[7082]. Спустя семнадцать столетий это открытие было подтверждено Нобелевской премией по медицине, она досталась ученым, открывшим фитохимическое вещество артемизинин, входящее сегодня в состав наиболее эффективных комбинированных препаратов для борьбы с малярией[7083]. В своем видеоролике see.nf/herbs2drugs я рассматриваю и другие подобные примеры.

Полифенолы играют ведущую роль в разработке диетических средств борьбы с возрастными заболеваниями. В настоящее время идентифицировано более 8000 различных полифенолов, но лишь небольшая часть из них каталогизирована как эффективно влияющая на здоровье[7084]. Тем не менее накоплена такая критическая масса данных в пользу защитных свойств[7085] этих «жизненно важных веществ», что рекомендовано ежедневное потребление полифенолов[7086]. В видео see.nf/polyphenols я рассказываю, что они могут делать и почему, а также отмечаю один источник флавоноидов, связанный с повышенной смертностью: грейпфрут, что частично объясняется подавлением грейпфрутом ряда ферментов детоксикации в нашем кишечнике[7087].

Геропротекторы – это вещества, увеличивающие продолжительность жизни и/или обладающие другими антивозрастными свойствами[7088]. Их найдено более двухсот (см. geroprotectors.org). Одними из самых мощных, превосходящих даже синтетические соединения, являются натуральные растительные экстракты простых трав и специй, например семена сельдерея[7089]. Есть фитонутриенты, способные увеличить максимальную продолжительность жизни животных на 78 %[7090].

К растениям, способным увеличить продолжительность жизни низших организмов, относятся асаи, яблоки[7091] (в том числе такой распространенный сорт, как ред делишес), спаржа[7092], черника, корица, какао, кукуруза[7093], семена пажитника, виноградная кожица, базилик[7094], персик, гранат и куркума[7095]. Лишь немногие из них увеличивают продолжительность жизни млекопитающих, например мышей, а те, что увеличивают, как, например, лимон, испытывались на инбредных штаммах, отобранных по причине их быстрого старения[7096].

Многие из «суперпродуктов», способных продлить жизнь истощенным мышам, не оказывают существенного влияния на крепких и долгоживущих, а те, что оказывают, могут быть результатом непреднамеренного ограничения рациона[7097]. Например, мыши, которых кормили соединением куркумы, жили дольше, чем мыши из контрольной группы, но весили они примерно на 3 % меньше, что говорит о том, что они меньше ели[7098]. (Возможно, они не были фанатами карри.) Само ограничение в питании могло быть причиной такого долголетия. Когда впоследствии исследователи стали кормить мышей изокалорийно, а не по их желанию, фактически заставляя эти группы мышей есть одинаковое количество пищи, польза куркумы, как оказалось, исчезла[7099].

Говоря о продлении жизни, вызванном ограничением питания, хочется спросить: могут ли гормезисные или ксеногормезисные выгоды фитонутриентов вступить в противоречие с пользой от стресса, вызванного ограничением калорийности питания? Было выявлено, что смесь синтетических антиоксидантов полностью свела на нет эффект продления жизни мышей, получавших 20 %-ное ограничение рациона[7100]. Но если давать мышам, соблюдавшим интервальное голодание, полифенолы из черники, граната и зеленого чая, то они жили даже дольше, чем если бы просто следовали интервальному голоданию[7101]. Его польза для долголетия была усилена фитонутриентами. Исследователи полагают, что хотя голодание через день может оказывать положительное влияние на продолжительность жизни мышей, оно также сопряжено с вредными стрессами, которые могут быть успешно нейтрализованы потреблением полифенолов.

Если фитонутриенты так полезны для здоровья, то почему бы не принимать добавки с экстрактами растений, а не тратить время на употребление самих растений? Помимо проблем, связанных с неправильной идентификацией, контаминацией и фальсификацией широко распространенных на плохо регулируемом рынке добавок[7102], о которых мы уже говорили, существует вопрос дозировки. Прием полифенольных добавок может привести к повышению уровня полифенолов в крови почти на порядок по сравнению с диетой, богатой полифенолами[7103]. Когда речь идет о гормезисе, меньше может быть больше.

Ряд примеров того, как одна доза изолированных фитохимических веществ и растительных экстрактов может продлевать жизнь, а более высокая – сокращать ее, приведен в видео see.nf/dosing. В конце концов, многие флавоноиды выполняют функцию «природных пестицидов», защищая растения от таких хищников, как мы[7104]. Мы эволюционировали, чтобы противостоять этой защите, и благодаря гормезису небольшое количество токсина может быть полезным, а большое количество токсина – вредным. Перефразируя цитату из обзора, посвященного антивозрастным свойствам полифенолов, можно сказать: проще передозировать добавки, чем салат[7105].

Некоторые фитонутриенты настолько мощны, что их функциональные дозы могут быть заключены в капсулу, что позволяет проводить плацебо-контролируемые испытания цельных продуктов питания. Например, фитонутриент из семян кунжута сезамин продлевает жизнь C. elegans[7106] и плодовых мушек[7107]. Чтобы проверить, может ли он оказывать клиническое действие, исследователи сравнивали 2,5 г в день молотых семян черного кунжута, помещенных в капсулы, с плацебо. В течение одного месяца менее чайной ложки семян кунжута в день снижали систолическое артериальное давление на 8 пунктов у мужчин и женщин среднего возраста. Если бы эксперимент продолжался, то только за счет этого риск инсульта снизился бы более чем на 25 %[7108].

Недостатком исследований цельных продуктов питания является то, что никогда нельзя точно определить, какой компонент или компоненты могут быть ответственны за произведенный эффект. Был ли это сезамин или другие фитонутриенты кунжута, такие как сезамол, сезамолин[7109] или антрасамоны A, B, C, D, E или F[7110]? Кто знает. Но какая разница? Лишь бы работало. Трудно запатентовать относительно низкорентабельную продукцию, поэтому фармацевтические компании и производители биологически активных добавок (которые часто являются одним и тем же производством) используют редукционистский подход, пытаясь найти «волшебную формулу» активных ингредиентов продуктов питания. Однако при этом игнорируется концепция синергии. Иногда цельный продукт превосходит сумму своих частей.

Например, посмотрите, что происходит, когда различные фракции гранатовых полифенолов воздействуют на клетки рака простаты in vitro. Одна фракция уменьшила рост раковых клеток на 30 % по сравнению с контролем, а другая не помогла вообще: рак рос так, как будто полифенола и не было. Таким образом, если смешать обе фракции вместе, то можно было бы ожидать, что эффект будет где-то между ними, может быть, 15 %-ное ингибирование, причем неэффективная фракция вымывает более эффективную? Но нет. Соедините их вместе, и вы получите 70 %-ное снижение роста рака[7111]: 30 % + 0 % = 70 %. Это и есть синергия, когда один плюс один больше двух. Добавка с экстрактом граната, включающая только одну из фракций, лишится большей части или всей пользы.

Когда фракции клюквы были соединены с клетками рака толстой кишки, расхождение между ними оказалось еще более значительным[7112]. По отдельности две фракции полифенолов подавляли рост раковых клеток не более чем на 15 %, но при объединении их в общий полифенольный состав клюквы рост рака толстой кишки подавлялся на 90 %. Аналогичный синергический эффект против раковых клеток человека in vitro был обнаружен у компонентов корня имбиря[7113], виноградной кожицы[7114], листа розмарина[7115] и томатов.

В ролике see.nf/tomatosynergy я привожу замечательный пример синергии в действии. Так, добавки красного томатного пигмента ликопина не смогли предотвратить[7116] или вылечить[7117] рак простаты, а томатный соус, похоже, смог[7118]. Это вполне логично, если учесть исследования, показывающие, что компоненты томатов, которые по отдельности неэффективны[7119] или даже хуже того[7120], неожиданно проявляют противораковый эффект при их сочетании. Что касается фитонутриентов, то растения лучше таблеток. Как сказал один из президентов Американского колледжа медицины образа жизни, «активный ингредиент брокколи – это брокколи»[7121].

Каждое растение не только содержит тысячи различных фитонутриентов, но и имеет очень разные фитонутриентные профили[7122]. Поэтому при совместном употреблении различных продуктов также может наблюдаться синергический эффект[7123]. Причина, по которой витамин С лучше получать в виде цитрусовых, а не в виде таблеток, заключается в том, что вы получите все цитрусовые фитонутриенты, такие как лимонин, лимонол или танжеретин, которые могут взаимодействовать, работать вместе и дополнять друг друга. Но вы также не получите их, если вместо этого съедите яблоко. Сравнивать яблоки и апельсины – все равно что… сравнивать яблоки и апельсины.

По крайней мере, все фрукты – это плоды, тогда как овощами могут быть любые другие части растения. В корнях содержатся иные фитонутриенты, чем в побегах. Морковь – это корень, сельдерей – стебель, листья – зелень, горох – стручки, а цветная капуста, что соответствует названию, представляет собой совокупность цветочных почек. Сочетание продуктов из разных категорий повышает вероятность синергического эффекта[7124]. Так, например, антиоксидантная сила малины и бобов в совокупности выше, чем просто сумма одного и другого. Ни фитонутриенты сои, ни компоненты зеленого или черного чая по отдельности не уменьшали опухолевую нагрузку и метастазирование имплантатов рака простаты человека в организме мышей, но соя и чай вместе – да[7125]. Экстракты жгучего перца сами по себе не оказывают существенного влияния на рост клеток рака шейки матки и молочной железы, но в сочетании с зеленым чаем их поражающая способность увеличивается в 10 раз в случае рака шейки матки и в 100 раз – в случае рака молочной железы по сравнению с одним зеленым чаем[7126].

Эти исследования интересны с точки зрения доказательной базы, но они имеют ограниченное значение для человека, если концентрации, останавливающие развитие рака, использованные в чашках Петри, не могут быть достигнуты в кровотоке при обычном питании. Чтобы решить эту проблему, ученые подвергли клетки рака молочной железы разных пациентов воздействию шести различных растительных соединений по отдельности, а затем всех вместе в той концентрации, которая может быть обнаружена в кровотоке после употребления таких продуктов, как брокколи, виноград, соя и куркума. В то время как отдельные растительные соединения практически не оказывали никакого действия, их комбинация в крови подавляла пролиферацию клеток рака молочной железы более чем на 80 %, тормозила миграцию и инвазию раковых клеток, останавливала их развитие и в конечном счете уничтожала их. При этом «фитохимический суперкоктейль» не оказывал никакого пагубного воздействия на нормальные, нераковые клетки, использовавшиеся в качестве контроля[7127].

Диета из 10 % томатов снижала количество опухолей рака простаты у крыс на 33 %, а диета из 10 % брокколи – на 42 %[7128]. Однако если соединить их вместе, то диета, обогащенная томатами и брокколи, уменьшает опухоли более чем в 2 раза. Одна женщина написала в редакцию гарвардского журнала Men's Health Watch, сообщив, что ее муж, услышав о ликопине, хочет есть пиццу для лечения простатита, но не считает ее здоровой пищей. В ответ врач предложил «пиццу без сыра (с брокколи вместо пепперони, пожалуйста)»[7129].

Хотя существуют универсальные растительные соединения, которые встречаются повсюду в растительном царстве, например витамин С, есть и специфические фитонутриенты, вырабатываемые конкретными растениями для выполнения определенных функций – как в их органах, так и в наших[7130]. Мы упускаем их, зацикливаясь на фруктах и овощах, даже если съедаем много порций в день.

У пилотов самолетов наблюдается высокий уровень повреждения ДНК, что обусловлено воздействием космических излучений. Исследование показало, что у пилотов, потребляющих большее количество фитонутриентов, меньше повреждений хромосом, однако исследователи не контролировали общее количество потребляемых фруктов и овощей[7131]. Возможно, разнообразие было лишь косвенным подтверждением большего количества. У тех, кто в течение 2 недель употреблял по 14 порций фруктов и овощей в день, наблюдалось снижение окислительных повреждений ДНК по сравнению с теми, кто употреблял только по 4 порции в день[7132]. А что, если количество порций оставить неизменным, а просто увеличить разнообразие продуктов? Именно так поступила группа исследователей из Колорадо.

Обе диеты включали одинаковое количество порций (от восьми до десяти), однако диета с высоким ботаническим разнообразием включала фрукты и овощи из восемнадцати различных семейств, в то время как в диете с низким ботаническим разнообразием их было всего пять. Значительное снижение повреждения ДНК наблюдалось только у тех, кто придерживался разнообразной диеты[7133]. Исследователи пришли к выводу, что «небольшое количество разнообразных фитохимических веществ благоприятнее, чем большое количество однотипных фитохимических веществ». Наблюдательные исследования также показали, что обилие видов фруктов и овощей связано с уменьшением воспаления[7134] и улучшением познавательных способностей[7135] – опять же независимо от количества. Действительно ли такая высокая вариативность растительных продуктов важна для пациентов?

В ролике see.nf/foodcombining я рассказываю о необычном эксперименте, в котором онкологическим больным тайно давали комбинацию фруктов, овощей, специй и зелени: примерно одну сотую граната, менее одного соцветия брокколи, менее одной восьмой чайной ложки куркумы и около одной шестой чайного пакетика зеленого чая в день, спрятанных в капсулах. Конечно, такие ничтожные количества не могут повлиять на развитие рака, верно? Неверно[7136]. Как показано в видео, развитие рака значительно замедлилось.

В обновленном отчете о диете и раке, который был опубликован недавно, говорится, что основой профилактики рака является диета, в основе которой лежат растения – цельное зерно, овощи, фрукты и бобовые, а также сокращение потребления алкоголя, газировки, мяса и переработанных вредных продуктов[7137]. Как я описал в книге «Не сдохни!», полностью растительная диета может даже уменьшить опухоль, а не только замедлить ее рост, но нет никаких причин, по которым мы не можем сделать и то и другое с помощью растительной диеты, изобилующей особо мощными растениями[7138].

МикроРНК

Если вам показалось интересным межвидовое общение растительного и животного царств с помощью ксеногормезиса, крепче держитесь за поручни. «Центральная догма» молекулярной биологии была поставлена под сомнение революционным открытием XXI века – микроРНК[7139].

Позвольте мне перенести вас в школьный курс биологии. Если вы помните, наш генетический код хранится в ДНК. Это инструкции по созданию и поддержанию нашего тела. Нет смысла иметь набор чертежей, если они не могут быть переданы строителям, чтобы воплотиться в реальном мире. РНК – это и есть тот самый мессенджер. Мессенджер РНК транскрибирует участок кода ДНК (так называемый ген) и переводит его в готовый продукт – структурный белок или фермент. Центральная догма описывает этот поток информации как «один ген – одна мессенджерная РНК – один белок». Затем в рамках проекта «Геном человека» было сделано шокирующее открытие.

Только около 2 % нашей ДНК действительно кодируют белки. Чем же заняты остальные 98 %? Когда я учился в медицинском институте, более миллиарда букв ДНК[7140] считались никому не нужным «шумом», «мусорными последовательностями»[7141] или «хламом», возможно, просто накопившимися за время эволюции генетическими отбросами[7142]. Однако это выглядит несколько расточительно. Мне пришла в голову параллель из астрофизики: вспомните темную материю[7143] и тот очевидный факт, что мы не можем объяснить существование примерно 85 % материи во Вселенной[7144]. Загадка «темной материи» нашего генома была раскрыта в 2001 году[7145]: большая часть ДНК, как оказалось, нарушает центральную догму, активно транскрибируясь в некодирующие РНК, то есть РНК, не транслирующиеся в белки[7146]. Что же тогда она делает?

В настоящее время известно более сотни типов некодирующих РНК, но остановимся на самой популярной – микроРНК[7147]. Для кодирования средней мессенджерной РНК (МРНК) требуется участок ДНК длиной в тысячи букв[7148]. В отличие от этого, длина микроРНК составляет всего около 20 букв. Например, первая обнаруженная микроРНК состояла из 22 букв в четырехбуквенном алфавите РНК: UUCCCUGAGACCUCAAGUGUGA[7149]. Что именно делают микроРНК? Как правило, они создаются для того, чтобы приклеиваться к мессенджерным РНК и препятствовать их трансляции в белки[7150].

Если ДНК – это чертеж, а мессенджерные РНК – строители, воплощающие эти инструкции в детали дома, то микроРНК – это как бы регулирующие бюрократы, которые вмешиваются и не дают конкретным работникам выполнять свои обязанности. И это хорошо. Без строительных инспекторов можно нарушить минимальные стандарты безопасности. А ведь различные элементы должны быть правильно подобраны по времени. Например, работу кровельщиков имеет смысл отложить до того момента, когда будет залит фундамент и возведены стены.

Понимание регуляции микроРНК особенно важно[7151] потому, что одна микроРНК может блокировать более тысячи различных мессенджерных РНК[7152]. Таким образом, одна микроРНК способна заглушить более тысячи различных генов. В моей аналогии со строительством одна простая инструкция может приостановить работу всех рабочих второго этажа, пока рабочие первого этажа не закончат строительство. Далее, есть регуляторы, которые регулируют работу регуляторов, другие некодирующие РНК, которые мешают микроРНК останавливать работу мессенджерных РНК[7153], но не будем об этом.

И только когда эта сложность показалась непомерной, исследователи поняли: хотя существует триллион возможных комбинаций микроРНК длиной в 20 букв, составленных из четырехбуквенного алфавита РНК, в человеческом организме, по-видимому, активны лишь несколько тысяч микроРНК[7154]. А в каждой конкретной клетке пять наиболее распространенных микроРНК составляют в среднем половину общего пула микроРНК в клетке[7155]. Однако в 2007 году все стало гораздо интереснее.

МикроРНК циркулируют по крайней мере в двенадцати различных биологических жидкостях человека[7156]. (Когда я это прочитал, мне пришлось остановиться и подумать: «Подождите. Могу ли я назвать хотя бы дюжину биологических жидкостей?») Мы не думали, что такое возможно, поскольку у нас есть ферменты, которые измельчают любую плавающую РНК вне наших клеток (в качестве меры предосторожности против вирусов, которые часто приходят с РНК). Оказалось, что РНК переносится в экзосомах – крошечных пузырьках, которые отщепляются от клеток. Раньше мы думали, что эти пузырьки – всего лишь устройство для утилизации отходов клеток[7157]. (Почему ученые, когда чего-то не понимают, сразу называют это мусором?) Но в 2007 году мы обнаружили, что экзосомы наполнены микроРНК[7158]. Так наши клетки общались друг с другом! Таким образом, клетка печени может посылать микроРНК для регулирования генов в клетке легкого, а она затем может регулировать клетку мозга, или наоборот. Они даже способны общаться со следующим поколением, передавая свой груз микроРНК в сперматозоид или яйцеклетку[7159].

Каков же итог всего этого? Теперь можно с уверенностью сказать, что микроРНК, вероятно, регулируют практически все биологические процессы, влияя на все аспекты здоровья[7160]. Мыши, генетически сконструированные таким образом, что они не способны вырабатывать микроРНК, даже не проходят стадию эмбриона[7161]. Заболевания всех форм и размеров были вызваны дисрегуляцией микроРНК[7162]. Но есть и хорошая новость: с этим можно что-то сделать. Экспрессию микроРНК можно изменить с помощью диеты[7163].

Какое отношение это имеет к старению? МикроРНК являются одним из основных регуляторов всех клеточных путей[7164], и эта связь имеет особое значение. Самая первая микроРНК была обнаружена у скромного круглого червя C. elegans[7165]. Угадайте, что она делала? Она регулировала продолжительность жизни. Снижение активности простой микроРНК сокращает продолжительность жизни и ускоряет старение тканей, тогда как ее сверхэкспрессия значительно продлевает жизнь. Оказалось, что мишенью микроРНК является ген-супрессор DAF-16[7166]. DAF-16 – это аналог гена FOXO у червей, который может обеспечивать бессмертие некоторым примитивным животным[7167]и является одной из важнейших генетических детерминант экстремального долголетия у человека[7168]. Блокируя репрессию этого гена долголетия, микроРНК оказывала эффект продления жизни. Зная характер экспрессии всего нескольких микроРНК у C. elegans, можно эффективно прогнозировать продолжительность жизни отдельных животных[7169].

Для изучения влияния микроРНК на продолжительность жизни млекопитающих была проведена серия экспериментов на мышах по изменению образа жизни. Одну группу мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, и они прожили 101 неделю. Вторая группа была переведена на высокожировую диету с добавлением добровольных физических упражнений и прожила 114 недель. Следующая группа получала низкожировое питание, что позволило им прожить до 127 недель. Четвертая группа была переведена на низкокалорийную диету плюс физические упражнения и прожила 131 неделю. Пятой группе ограничивали калорийность рациона, но содержание жиров было высоким – она прожила 137 недель. И наконец, мыши, которых перевели на низкокалорийную диету, прожили 153 недели, то есть более чем на 50 % дольше, чем мыши из первой группы с высоким содержанием жиров. Используя этот подход, исследователи обнаружили, что 92 микроРНК коррелируют с продолжительностью жизни, в том числе восемьдесят четыре – обратным образом. Другими словами, микроРНК в целом подавляли гены долголетия, так что уровень некоторых микроРНК был до 90 % ниже в группе самых долгоживущих[7170]. Однако есть и исключения.

Например, miR-17 (сокращение от микроРНК-17) напрямую увеличивает продолжительность жизни мышей. Трансгенные мыши, созданные для сверхэкспрессии miR-17, живут дольше и здоровее, что доказывает, что микроРНК не просто коррелирует с продолжительностью жизни, а непосредственно способствует этому (отчасти за счет подавления mTOR, о чем я рассказывал на с. 117)[7171].Такие «микроРНК долгожительства» могут объяснить результаты исследований парабиоза[7172]. Помните эксперименты сумасшедших ученых (см. с. 50) по омоложению старых животных путем пришивания их к более молодым собратьям и соединения их кровеносных сосудов? Это фактически доказало, что существуют кровеносные детерминанты старения. Возможно, к ним относятся микроРНК.

У человека с возрастом уровни одних циркулирующих микроРНК повышаются, а других – понижаются[7173]. По показателям семи микроРНК в крови можно с точностью до 95 % отличить пациентов с болезнью Альцгеймера от здоровых людей[7174]. Если вся эта динамика обусловлена только генетикой, то уровни микроРНК все равно могут быть полезны в качестве биомаркеров или диагностических средств, но их будет сложнее изменить, чтобы управлять нашей судьбой. Но нет, исследование однояйцевых близнецов, умерших с разницей в 10 лет, показало, что уровни микроРНК у них сильно различаются, что говорит о том, что негенетические факторы, такие как диета и образ жизни, играют решающую роль в изменении уровня микроРНК, связанных с продолжительностью жизни[7175].

Было подано более 6000 патентов на возможное использование синтетических имитаций и ингибиторов микроРНК для борьбы со старением и болезнями[7176], но до сих пор ни один из этих препаратов не был одобрен[7177]. Можем ли мы что-то сделать естественным путем?

Рандомизированные контролируемые исследования показали, что физические упражнения могут предотвратить снижение когнитивных способностей у пожилых людей[7178] и улучшить когнитивные способности у тех, кто уже страдает болезнью Альцгеймера, и возможно, что микроРНК играет в этом ведущую роль[7179]. Существуют микроРНК, уровень которых снижается при болезни Альцгеймера (например, miR-132[7180] и miR-338[7181]), но повышается при физических упражнениях[7182], [7183], и наоборот, есть микроРНК, которые сверхэкспрессируются при болезни Альцгеймера (например, miR-7[7184] и miR-766[7185]), но снижаются при физических упражнениях[7186], [7187]. Однако картина не до конца ясна. В крови[7188], мозге[7189] и спинномозговой жидкости[7190] пациентов с болезнью Альцгеймера постоянно обнаруживается повышенное содержание MiR-146a. И хотя тренировка с сопротивлением[7191] и регулярные баскетбольные тренировки[7192] снижали уровень циркулирующей микроРНК, гребля[7193]и марафонский бег[7194], как выяснилось, повышали его. Таким образом, нам еще предстоит многое выяснить: например, какова роль микроРНК в том, как физическая активность может улучшать умственную деятельность[7195].

МикроРНК также могут быть медиатором полезного действия полифенолов[7196]. Различные фитонутриенты изменяют экспрессию десятков микроРНК in vitro[7197]. Как известно, одна из проблем исследований в чашках Петри заключается в том, что иногда используются концентрации, значительно превышающие те, которые могут быть достигнуты при обычном потреблении пищи, однако, несмотря на это, некоторые продукты все же были подвергнуты испытаниям. Например, исследование, показавшее, что оливковое масло extra virgin с высоким содержанием полифенолов оказывает иное влияние на микроРНК, чем оливковое масло с низким содержанием полифенолов, позволяет предположить, что полифенолы играют в этом активную роль[7198]. Орехи – либо одна-две горсти грецких орехов в день в течение года[7199], либо одна горсть комбинации миндаля и грецких орехов в течение 8 недель – также изменяют уровень множества микроРНК в кровотоке[7200]. Но с какой целью?

Известны воспалительные микроРНК, такие как miR-155, которые подавляются различными флавоноидами: генистеином в сое, кверцетином в яблоках и луке, аллилизотиоцианатом в овощах подсемейства луковых, куркумином в куркуме, апигенином в петрушке, сельдерее и ромашковом чае[7201]. MiR-155 также играет определенную роль в развитии онкологических заболеваний. Например, miR-155 участвует в развитии острой миелоидной лейкемии – самой смертоносной формы лейкоза и наиболее распространенного острого лейкоза среди взрослых. В исследовании «Облегчение прогрессирования острой миелоидной лейкемии (AML) с помощью сульфорафана путем контроля уровня miR-155» (Alleviating the Progression of Acute Myeloid Leukemia (AML) by Sulforaphane Through Controlling miR-155 Levels) было выявлено, что соединение крестоцветных овощей in vitro не только снижает уровень miR-155 примерно на 80 %, но и приводит к значительному снижению жизнеспособности раковых клеток[7202]. К сожалению, соцветия брокколи, являющиеся наиболее концентрированным источником сульфорафана, еще не были протестированы на пациентах с АМЛ для оценки клинических результатов.

Было обнаружено, что флавоноиды подавляют пролиферацию опухолевых клеток как за счет подавления онкогенных (вызывающих рак) микроРНК, так и за счет усиления микроРНК – супрессоров опухоли[7203]. Подобное действие оказывает длительное употребление сои пациентками с раком молочной железы[7204], что, возможно, помогает объяснить, почему соя помогает предотвратить развитие рака молочной железы у женщин в пре– и постменопаузе[7205], а также повысить выживаемость больных раком молочной железы и снизить вероятность рецидива рака[7206]. Наблюдается и повышение уровня регуляции микроРНК, подавляющих опухоли, у вегетарианцев и веганов по сравнению со всеядными[7207] и последующее снижение риска развития рака[7208], хотя потребление мяса также может влиять на микроРНК.

Биопсия прямой кишки, взятая до и после месячного употребления трех ежедневных порций говядины или баранины, выявила значительное повышение уровня кластеров онкогенных микроРНК в тканях прямой кишки. Добавление в рацион резистентного крахмала позволило снизить, но не полностью устранить этот эффект[7209]. Аналогичным образом канцероген PhIP, содержащийся в жареном мясе, особенно в курице, приготовленной на гриле, запеченной, жареной и барбекю, оказывает эстрогеноподобное воздействие на микроРНК, участвующие в возникновении и прогрессировании рака молочной железы[7210]. Регуляция экспрессии микроРНК также объясняет, почему насыщенные жиры повышают инсулинорезистентность, хотя до сих пор это было продемонстрировано только на крысах[7211].

Помимо потенциального вклада в снижение заболеваемости раком[7212] и диабетом[7213] у людей, питающихся растительной пищей, изменения микроРНК, вызванные диетой, могут также непосредственно способствовать продлению жизни. Исследование экспрессии микроРНК у жителей «голубой зоны» Лома Линда, где здоровые адвентисты-вегетарианцы живут примерно на десятилетие дольше своих соотечественников из Калифорнии, выявило полдюжины микроРНК, связанных со старением, которые экспрессируются у вегетарианцев и невегетарианцев по-разному. Возможно, это объясняет механизмы увеличения продолжительности жизни людей, придерживающихся растительного питания. Интересно, что по одному из показателей долгожительства полувегетарианцы и веганы обошли оволактовегетарианцев – тех, кто отказывается от мяса, но употребляет яйца и молочные продукты. Полувегетарианцами считаются те, кто ест мясо не реже одного раза в месяц, но не чаще одного раза в неделю. Исследователи предполагают, что в итоге они могли потреблять меньше продуктов животного происхождения, чем вегетарианцы, которые чаще употребляли яйца и молочные продукты[7214].

Межклеточная коммуникация микроРНК сохраняется на всем эволюционном древе жизни, что открывает возможность межцарственной регуляции генов. В XVIII веке жизнь классифицировалась как принадлежащая либо к царству растений, либо к царству животных[7215]. В XIX веке одноклеточные организмы, такие как амебы, получили собственное царство[7216], а с дальнейшим совершенствованием микроскопии оно появилось и у бактерий. (В настоящее время насчитывается семь царств – водоросли и грибы, а также бактериоподобные организмы, первоначально описанные как экстремофилы, обитающие в зонах, ранее считавшихся непригодными для жизни, например в горячих источниках[7217].)

Могут ли обитатели разных царств общаться друг с другом, используя общий для всех язык микроРНК? В 2011 году мы узнали, что микроРНК микробиома могут модулировать экспрессию генов своего хозяина[7218]. Например, бактерии, вызывающие заболевания десен, выделяют везикулы с микроРНК, которые проникают в клетки хозяина и, по-видимому, подавляют наш иммунный ответ[7219]. Коварно! Затем, в 2016 году, мы узнали, что у нас есть своя собственная программа борьбы с микроРНК. Фекальные микроРНК, вырабатываемые клетками выстилки кишечника, проникают в кишечные бактерии, регулируют экспрессию их генов и рост и могут быть необходимы для поддержания здорового микробиома[7220]. Если между простейшими и сложнейшими организмами на Земле происходит манипуляция микроРНК, то как насчет перекрестного взаимодействия с промежуточным звеном – растительным царством?

Карикатурист Рэндалл Манро нарисовал комикс под заголовком «Действительно, каждая вечеринка – это воссоединение семьи», чтобы напомнить нам, что в конечном счете все мы родственники. Если заглянуть достаточно далеко в прошлое, то каждый из нас сможет найти общего предка, вплоть до самого первого Homo sapiens, с которым мы все связаны. Итак, в комиксе показана вечеринка, на которой присутствуют фигурки, обозначенные как «я», «2-й кузен», «14-й кузен», «35-й кузен», а также домашний кот, обозначенный как «17 000 000-й кузен». Да, если заглянуть достаточно далеко в прошлое, у вас с Пушистиком действительно был общий предок из плоти и крови. В комиксе также есть комнатное растение с надписью «50 000 000 000-й кузен»[7221]. С помощью методов молекулярного отсчета времени по общим отклонениям в ДНК было установлено, что растения и животные разошлись 1576 миллиардов лет назад плюс-минус 88 миллионов лет[7222]. Таким образом, у вас, кота и фикуса был общий предок. Действительно, воссоединение семьи.

Повсеместное присутствие и активность микроРНК в растениях были обнаружены вскоре после их открытия у животных[7223]. Например, растение хлопчатник использует микроРНК для подавления генов вирулентности патогенного гриба[7224]. Какое влияние могут оказывать микроРНК растений в межцарственном взаимодействии – с нами? Так же как мы имеем много общих микроРНК с другими животными, некоторые последовательности микроРНК в растениях настолько близко совпадают с микроРНК животных, что ученые подозревают, что это одна и та же микроРНК, сохранившаяся за 1,5 миллиарда лет эволюции[7225]. Как бы то ни было, при сопоставлении последовательностей растительных микроРНК с человеческой мессенджерной РНК выяснилось, что существует не менее тысячи различных человеческих генов, на которые могут быть нацелены растительные микроРНК[7226].

Растительная диета содержит тысячи биологически активных микроРНК[7227]. Хотя научное сообщество исторически объясняет пользу фруктов, овощей и лекарственных трав наличием в них фитонутриентов, возможно, именно микроРНК играют в этом не последнюю роль[7228]. Изолированные фитонутриенты часто не могут полностью повторить эффект цельных продуктов, из которых они были извлечены. Это объясняется синергическим взаимодействием различных компонентов. Как мы уже видели, одним из способов воздействия фитонутриентов, таких как полифенолы, на нашу физиологию является манипулирование экспрессией микроРНК, но, возможно, растительные микроРНК напрямую направлены на наши гены[7229].

Изучение межцарственной регуляции генов с помощью «ксено-микроРНК»[7230] в настоящее время считается одной из самых интересных научных тем[7231]. В целом концепция межцарственного генетического манипулирования не является чем-то новым. В конце концов, РНК и ДНК вирусов захватывают клетки человека с незапамятных времен. Но если микроРНК, получаемые из пищи, изменяют экспрессию наших генов, то это, безусловно, придает новый смысл фразе «ты – то, что ты ешь»[7232].

Пища может не только питать, но и нести информацию, которая способна эффективно включать или выключать наши гены[7233]. Некоторые исследователи рассматривают диетические микроРНК как «темные питательные вещества» (еще одна аналогия с темной материей!) и утверждают, что они играют «значительную роль в здоровье человека»[7234]. Да, было показано, что растительные микроРНК проникают в клетки человека и изменяют экспрессию наших генов[7235], но давайте сделаем шаг назад. Смогут ли микроРНК в рационе вообще выжить после приготовления пищи или переваривания?

Некоторые переработанные растительные продукты, такие как оливковое масло и пиво, по-видимому, теряют свои микроРНК в процессе производства[7236]. А как насчет потери микроРНК на плите? Раньше мы считали, что приготовление пищи разрушает генетический материал, но последние эксперименты показывают, что некоторые растительные микроРНК могут выдерживать высокую температуру[7237]. Например, miR-159 в брокколи остаются стабильными после приготовления[7238], в то время как микроРНК-319 в артишоках частично разрушаются[7239]. А уровень других микроРНК, например, содержащихся в вареной фасоли и коричневом рисе, после варки даже повышается, предположительно за счет их высвобождения в воду при варке[7240]. МикроРНК млекопитающих и птиц, содержащиеся в мясе, молочных продуктах и яйцах, выживают после приготовления и обработки, что подтверждается результатами исследований колбас из свинины и птицы, ветчины[7241], салями[7242], вареных яиц, сыра и пастеризованного молока. Уровень микроРНК в сырой говядине и говядине, обжаренной до полуготовности, практически не изменился[7243]; однако им еще предстоит пережить кислотную ванну желудка.

Принято считать, что микроРНК разрушаются в процессе пищеварения[7244], но если окунуть их в кислую среду желудочного сока, то большинство растительных и животных микроРНК, как оказалось, сохраняются по крайней мере в течение 6 часов[7245]. Однако в тонком кишечнике есть РНКазы (рибонуклеазы) – ферменты, которые расщепляют РНК. Как же им выжить в этой передряге? Возможно, им это и не нужно. Исследование, проведенное на мышах, показало, что основным местом всасывания диетических микроРНК в кровоток является желудок[7246]. Кроме того, микроРНК могут перемещаться в защитных экзосомах.

Экзосомоподобные везикулы из растений стали называть «съедобными наночастицами», и они могут быть наполнены микроРНК[7247]. Полкило фруктов может содержать один грамм этих маленьких транспортных средств[7248]. Так решается проблема биодоступности микроРНК[7249]. В таком виде они могут поглощаться кишечником, переупаковываться в экзосомы и затем высвобождаться в организме[7250]. Однако когда мы едим микроРНК, появляются ли они в нашем кровотоке?

В отличие от типичных микроРНК животных, растительные микроРНК помечены метильной группой[7251] (см. с. 57). Это не только делает их более устойчивыми к перевариванию, но и позволяет исследователям отличать их от уже существующих микроРНК, циркулирующих в организме животных[7252]. Если кормить мышей крестоцветными овощами, то микроРНК крестоцветных овощей достигают максимума в их крови в течение 6 часов и обнаруживаются в различных органах[7253]. МикроРНК кукурузы достигают пика в кровотоке свиней, которых кормили свежей кукурузой, через 6–12 часов после употребления[7254]. Большинство растительных микроРНК переносятся в экзосомах[7255], которые могут доставлять РНК даже в мозг[7256]. МикроРНК крестоцветных культур циркулируют в крови более 36 часов[7257]. А что же у людей?

Исследователи обнаружили, что до 5 % всех существующих в организме человека микроРНК могут быть получены из растений. Первое сообщение о растительных микроРНК в организме человека было опубликовано в 2012 году: в крови китайских потребителей были обнаружены микроРНК риса[7258]. Подобно тому как у тюленей, питающихся рыбой, циркулируют микроРНК рыбы, а у коров – микроРНК кормовых культур и трав, большинство растительных микроРНК попадает в нас из овощей и фруктов[7259]. Растительные микроРНК были обнаружены во всем человеческом организме, включая мозг, молочные железы, почки, печень и легкие, а также в грудном молоке, амниотической жидкости и пуповинной крови[7260]. Являются ли эти находки случайными или пищевые микроРНК что-то делают для нас или за нас?

Сотни различных микроРНК были обнаружены в съедобных наночастицах обычных фруктов и овощей[7261]. В экспериментальном исследовании мышам скармливали съедобные наночастицы винограда. Они попадали в клетки кишечника, изменяли экспрессию генов и защищали мышей от воспаления кишечника[7262]. Аналогичные эксперименты с наночастицами моркови, имбиря и грейпфрута выявили целый ряд благоприятных регуляторных эффектов, но откуда мы знаем, что это были именно микроРНК[7263]?

МикроРНК – настолько простые молекулы, что их можно создать с нуля. Так, исследователи синтезировали клубничную микроРНК-156, рисовую микроРНК-168 и капустную микроРНК-874, чтобы выделить специфические для микроРНК эффекты. И действительно, было обнаружено, что они оказывают противовоспалительное действие на клетки человека. Аналогичное действие оказывали экстракты РНК черники, малины и яблочной кожуры. Чтобы убедиться, что это не общий эффект РНК, был испытан экстракт РНК из говядины, который не смог ослабить воспаление[7264].

Одной из растительных микроРНК, циркулирующих в организме человека, является микроРНК-156а. Ее низкий уровень был обнаружен в крови и сосудах пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволяет предположить наличие у нее защитной функции. Но где же сосредоточена микроРНК-156а? В зеленых овощах. Дайте людям салат, и уже через час вы увидите повышение уровня 156a. Может быть, более низкий уровень 156a у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями просто отражает низкий уровень потребления зелени? Чтобы выяснить наличие причинно-следственной связи, исследователи воздействовали на эндотелиальные клетки артерий человека чистой (синтезированной) микроРНК-156а и показали, что она нацелена на липкий белок, называемый молекулой функциональной адгезии-А, который способствует привлечению воспалительных иммунных клеток в стенку артерии, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек. И действительно, увеличение количества микроРНК-156а уменьшало прикрепление воспалительных клеток к клеткам выстилки артерий[7265]. Таким образом, защитное действие зеленых овощей в отношении сердечно-сосудистых заболеваний[7266] может быть не только эффектом нитратов.

Аналогичная история была обнаружена в отношении рака молочной железы и микроРНК-159a, которая в изобилии содержится в брокколи[7267]. Низкий уровень микроРНК-159а в крови коррелировал с более высокой заболеваемостью раком молочной железы и прогрессированием опухоли. Однако микроРНК-159a оказалась не просто биомаркером брокколи, а активным игроком, воздействующим на ген, способствующий развитию рака, под названием транскрипционный фактор 7. Когда мышей, которым имплантировали человеческую опухоль молочной железы, кормили напрямую микроРНК-159а, у них резко уменьшался рост опухоли. Таким образом, действие крестоцветных овощей, защищающих от рака молочной железы[7268], может быть не только эффектом сульфорафана.

Может быть, силу лекарств, полученных из растений, также можно приписать растительным микроРНК? В видео see.nf/herbalmirnas я рассказываю об исследованиях микроРНК женьшеня[7269], солодки[7270], красного шалфея (даньшень)[7271], [7272] и другого традиционного китайского растения – жимолости, которая, как оказалось, обладала замечательной эффективностью у госпитализированных пациентов с COVID[7273]. К сожалению, как я объясняю в видеоролике, как и многие другие импровизированные пандемические испытания, это исследование оставляло желать лучшего. Однако, вероятно, микроРНК могут пролить свет на то, почему растения бывают такими мощными (в том числе и на то, почему некоторые ядовитые растения настолько ядовитые![7274]).

Концепция терапевтического воздействия диетических микроРНК была названа «убедительной, свежей и революционной»[7275]. Однако первые сообщения были встречены с ожидаемым скептицизмом[7276], который впоследствии перерос в ожесточенную полемику[7277]. Многие последующие попытки воспроизведения результатов исследований не смогли однозначно подтвердить первоначальные результаты[7278], оставив в медицинской литературе множество редакционных статей с заголовками типа «МикроРНК, полученные с помощью диеты: единорог или серебряная пуля?»[7279] и «Диетические РНК из растений: сказка или сокровище?»[7280] Я коротко рассказываю о столкновении мнений в ролике see.nf/discord. Несмотря на то что эта область продолжает оставаться интересной, биологическая роль диетических растительных микроРНК еще далеко не окончательно установлена[7281].

А как насчет употребления микроРНК животного происхождения, содержащихся в мясе, молоке и яйцах[7282]? МикроРНК животного происхождения иногда могут усваиваться гораздо лучше, чем микроРНК растительного происхождения[7283]. Проблема заключается в том, что ученым гораздо сложнее отличить микроРНК животных, поступающие с пищей, от микроРНК, вырабатываемых нашим собственным организмом, поскольку они могут быть практически или полностью идентичны[7284].

Одним из способов решения этой проблемы является генетическая инженерия «нокаутных» мышей, у которых ген определенной микроРНК «нокаутирован» – инактивирован или удален. Например, мышей с нокаутом микроРНК-451 поили кровью диких мышей, цыплят и свиней. Обнаружив, что микроРНК-451 циркулирует в их крови и выполняет свою регуляторную функцию, исследователи поняли, что микроРНК, попавшие в организм животных, действительно могут влиять на физиологию[7285].

Если не ограничиваться мышами-вампирами, то можно ли провести подтверждающие эксперименты на людях? Это очень важный вопрос, поскольку в продуктах животного происхождения есть ряд микроРНК, способствующих развитию воспаления и рака, которые на 100 % совпадают с микроРНК в организме человека[7286]. Даже если бы вы не смогли отличить микроРНК мяса от микроРНК человека, вы могли бы, по крайней мере, проверить, повышается ли уровень микроРНК в крови после употребления мяса. Наблюдение за тремя микроРНК, общими у коров и людей, после употребления говядины не выявило скачков в крови[7287], хотя биопсия прямой кишки показала изменение микроРНК в толстой кишке после употребления красного мяса[7288]. А вот куриные микроРНК после употребления яиц могут быть обнаружены в кровотоке человека.

В исследовании «МикроРНК в куриных яйцах биологически доступны у здоровых взрослых и могут модулировать экспрессию мРНК в мононуклеарных клетках периферической крови», проведенном при финансовой поддержке Министерства сельского хозяйства США, добровольцев кормили сваренными вкрутую яйцами. Через 9 часов уровень микроРНК-181a и микроРНК-181b в крови поднялся примерно на 150 % и 300 % выше исходного уровня. Это сопровождалось подавлением валидированного гена-мишени miR-181b в лейкоцитах. Чтобы убедиться в том, что куриные микроРНК действительно попадают в кровь человека после употребления яиц, а не просто косвенно повышают уровень эндогенных микроРНК, исследователи смогли отследить попадание в кровь специфической для курицы микроРНК[7289].

Больше всего доказательств, подтверждающих возможность межцарственной регуляции генов, было получено из литературы о молочных продуктах. Из всех исследованных жидкостей организма молоко содержит наибольшее количество микроРНК[7290]. Оно является секреторным продуктом эпителиальных клеток молочной железы, которые выделяют в молоко экзосомы, содержащие миРНК[7291]. Согласно данным о грудном молоке человека, оно обладает иммуномодулирующим действием[7292], особенно в первые 6 месяцев лактации[7293]. Мы давно знаем, что грудное молоко содержит антитела и другие защитные вещества, отсутствующие в детских смесях, которые обеспечивают пассивный иммунитет и помогают развитию иммунной системы, но микроРНК могут придать дополнительную актуальность утверждению о том, что грудное вскармливание – это лучшее решение[7294].

Детей не просто кормят грудью, их так программируют[7295]. Молоко уже воспринимается не только как пища для младенцев, но и как сложнейшая коммуникационная система, управляющая ранним развитием[7296]. Например, уже более 10 лет мы знаем, что какой-то ингредиент в молоке предотвращает аллергию. Крысиное молоко предотвращает аллергию у детенышей крыс[7297]. МикроРНК могут помочь объяснить, почему грудное вскармливание, по-видимому, защищает детей от астмы[7298] и инфекций и приводит к повышению интеллекта по сравнению с кормлением молочными смесями[7299]. Если микроРНК молока могут так манипулировать физиологией младенца, то что произойдет, если мы будем пить молоко после отлучения от груди, будучи взрослыми, или даже пить молоко другого вида?

Молоко панд и свиней, человека, коров и водяных буйволов имеет несколько общих высокоэкспрессируемых микроРНК[7300], но коровье молоко содержит также сотни других микроРНК[7301], около 1500[7302]. Поскольку большинство микроРНК молока инкапсулировано в экзосомах, они устойчивы к нагреванию. В то время как большинство экзосом и их содержимое разрушаются при кипячении или сверхвысокотемпературной обработке (используемой для производства сливок, пригодных для хранения), при промышленной пастеризации значительная часть микроРНК молока остается нетронутой[7303]. Большинство из них затем выживает в условиях пищеварения у взрослых[7304].

Чтобы доказать, что микроРНК молока одного вида могут попасть в кровообращение другого вида, который его пьет, микроРНК молока были помечены флуоресцентной меткой в качестве трекера. Помещенные в коровье молоко, микроРНК распространялись и накапливались в селезенке, печени, сердце и мозге мышей. Клетки человека in vitro тоже принимают их, в результате чего изменяется – повышается и понижается – регуляция множества генов[7305]. Конечно, мыши, пьющие коровье молоко, – это нелепость. Но приматы…

Исследователи из Университета Небраски, финансируемые правительством, просили мужчин и женщин выпивать различные количества молока – одну, две или четыре чашки. Значительное количество молочных микроРНК появлялось в крови в дозозависимых уровнях, достигая максимума через 4 часа после употребления и влияя на экспрессию целевых генов. При этом микроРНК коровьего молока были идентичны микроРНК человека. Откуда нам знать, что употребление молока не усиливает каким-то образом эндогенную выработку наших собственных микроРНК, а переходит из пищеварительного тракта в кровь? Уровень контрольной микроРНК, не содержащейся в молоке, не изменился[7306], но более надежные доказательства были получены в ходе последующих исследований с использованием высокочувствительных методов ПЦР, позволяющих обнаружить крошечные различия между коровьими и человеческими микроРНК. И действительно, концентрация в крови коровьих микроРНК повышается во всем организме уже через несколько часов после употребления молока[7307]. Это является убедительным доказательством того, что молочные экзосомы из пастеризованного молока, купленного в магазине, могут оказаться в тканях человека[7308]. Какие последствия это может иметь?

Наиболее распространенной микроРНК в молоке является микроРНК-148а. Это ключевой ингибитор важнейших супрессоров фермента mTOR – двигателя старения, о котором я рассказывал в соответствующем разделе[7309]. В конце концов, что нужно младенцу? Возможно, заметнее всего это проявляется у коров, чьи новорожденные детеныши удваивают свой первоначальный вес за 40 дней – это более чем в 4 раза быстрее, чем у наших младенцев[7310]. Коровы были селекционированы на высокую производительность лактации, что, кстати, привело к усилению экспрессии микроРНК-148a[7311].

Предполагалось, что видовая стимуляция роста, запрограммированная микроРНК молока, ограничивается младенческим возрастом. Опасения заключаются в том, что постоянное воздействие стимулирующих рост экзосом из пастеризованного молока может привести к значительному риску развития хронических заболеваний – от угревой сыпи и ожирения до диабета и рака[7312]. Например, микроРНК-148a напрямую стимулирует рост рака простаты in vitro[7313]: нанесение капель молока на клетки рака простаты человека увеличивает скорость их роста более чем на 30 %[7314]. Возможно, именно поэтому подавляющее большинство обсервационных исследований (девятнадцать из двадцати) выявили связь между потреблением молока и повышенным риском развития рака предстательной железы[7315]. МикроРНК-21, одна из самых ранних выявленных «онкомикроРНК», способствующих развитию рака[7316], также является характерной микроРНК молока[7317].

Два крупных шведских исследования обнаружили различия в смертности среди тех, кто употреблял свежее молоко и кисломолочные продукты. Возможно, причина вновь в микроРНК. Значительное увеличение риска смертности у мужчин и женщин было связано с потреблением свежего молока, но не кисломолочных продуктов[7318]. Бактериальная ферментация молока может приводить к разрушению экзосом и микроРНК[7319], хотя это, по-видимому, не влияет на риск рака простаты, который, как оказалось, повышается при употреблении как молока, так и йогурта[7320].

В недавнем обзоре под названием «Коровье молоко может доставлять потенциально вредные грузы людям» высказывается мнение о необходимости пересмотра рекомендаций по употреблению молочных продуктов в свете того, что в каждом стакане молока плавает примерно 35 триллионов коровьих экзосом[7321]. Учитывая роль экзосом в пастеризованном молоке, повышающих активность mTOR, некоторые исследователи пришли к выводу, что «молочные экзосомы не должны попадать в пищевую цепочку человека»[7322], поскольку молоко «не является подходящей пищей для взрослых»[7323]. Другими словами, молоко предназначено только для детей.

Толстая кишка человека, возможно, представляет собой самую биоразнообразную экосистему в мире[7324]. Хотя многие считают, что наш стул состоит в основном из непереваренной пищи, около 75 % его составляют чистые бактерии[7325] – триллионы и триллионы, фактически около полутриллиона бактерий на чайную ложку[7326]. По словам Нила де Грасса Тайсона, «в одном сантиметре толстой кишки живет и работает больше бактерий, чем число когда-либо живших людей»[7327].

Получаем ли мы что-нибудь от этих триллионов жильцов, поселившихся в нашей толстой кишке, или они просто бьют баклуши? Они платят за аренду, укрепляя наш иммунитет, производя для нас витамины, улучшая пищеварение и балансируя гормоны. Мы их содержим и кормим, а они содержат и защищают свой дом – наш организм. Пребиотики – это то, чем питаются полезные бактерии. Пробиотики – это сами полезные бактерии. А постбиотики – это то, что производят бактерии.

Кишечные бактерии иногда называют «забытым органом»[7328], но они по своей метаболической активности не уступают печени и весят столько же, сколько одна из наших почек[7329]. Они могут контролировать один из десяти метаболитов в кровотоке[7330]. Каждый из нас имеет около 23 000 генов[7331], а кишечных бактерий в совокупности насчитывается около 3 миллионов[7332]. Около половины клеток в нашем организме не являются человеческими[7333]. По сути, мы являемся суперорганизмом – своего рода «гибридом человека и микроба»[7334].

То, что мы едим, формирует микробиом кишечника, что подтверждается результатами изучения образцов кала со всего мира, а также образцов кала людей, придерживающихся различных привычных диет, и образцов, полученных от однояйцевых и разнояйцевых близнецов[7335]. Измените свой рацион – и микрофлора вашего кишечника изменится в течение нескольких дней или недель как в лучшую, так и в худшую сторону.

Хорошее, плохое и неприятное

Наши взаимоотношения с микробиомом кишечника, который эволюционировал вместе с нашими предками на протяжении миллионов лет[7336], настолько тесны, что влияют на большинство физиологических функций[7337]. При этом микробиом, вероятно, является наиболее адаптируемым компонентом организма. Кишечные микроорганизмы, например кишечная палочка (E. coli), могут делиться каждые 20 минут[7338]. Таким образом, более 10 триллионов микроорганизмов, которые мы ежедневно производим на свет, способны быстро реагировать на изменение условий жизни[7339]. Каждый прием пищи дает нам возможность подтолкнуть их в нужном направлении.

Тысячи лет назад Гиппократ утверждал, что все болезни начинаются в кишечнике[7340]. Другая, более зловещая формулировка: «Смерть сидит в кишечнике»[7341]. Конечно, он мог заблуждаться – ведь он считал, что женщины истеричны из-за своей «блуждающей матки»[7342].(«Истерия» происходит от греческого husterikos – «из матки».) Вот такая древняя медицинская мудрость. Спустя много веков маятник качнулся в другую сторону: медицинское сообщество отказалось признать в качестве причины язвы желудка и кишечника кишечный микроорганизм Helicobacter pylori[7343]. В отчаянии один из первопроходцев, чтобы доказать свою правоту, выпил напиток с добавлением этой бактерии, полученной от одного из своих пациентов с язвой, и в конце концов в 2005 году получил за свое открытие Нобелевскую премию[7344].

В настоящее время причинно-следственные связи микробиома и широкого спектра заболеваний не вызывают сомнений[7345]. Пожалуй, самое смелое из таких утверждений было сделано более чем 100 лет назад Ильей Мечниковым, который утверждал, что дряхлость и беспомощность старости вызываются «гнилостными бактериальными аутотоксинами», просачивающимися из толстой кишки. Он был первым, кто подчеркнул важность микробиома кишечника для старения[7346]. Он связывал здоровое старение с бактериями кишечника, которые ферментируют углеводы в полезные конечные продукты метаболизма, такие как молочная кислота, а нездоровое старение – с гнилостным процессом, в ходе которого бактерии расщепляют белок до вредных метаболитов, являющихся отходами[7347].

В истории не было недостатка в чудаках со странными медицинскими теориями, но Мечников был не из их числа. Он был назначен преемником Луи Пастера[7348], придумал термины «геронтология»[7349] и «пробиотики»[7350] и получил Нобелевскую премию по медицине, став «отцом-основателем клеточной иммунологии»[7351]. Более века спустя некоторые аспекты его теорий старения и кишечника получили свое подтверждение[7352].

Молодость в кишечнике

Считается, что дети, рожденные вагинальным путем и находящиеся на грудном вскармливании, в начале жизни имеют золотой стандарт здорового микробиома, который с возрастом начинает ухудшаться[7353]. У микробиомов детей, взрослых, пожилых людей и столетних долгожителей есть общие черты[7354], позволяющие разработать «микробиомные часы»[7355]. Десятки различных классов бактерий в нашем кишечнике настолько достоверно изменяются с возрастом[7356], что наш возраст можно определить по образцу кала с погрешностью примерно в 6 лет[7357]. Если окажется, что эти изменения и есть причина старения, то гипотетически наш будущий высокотехнологичный туалет сможет предсказывать и продолжительность нашей жизни[7358].

Переход от зрелого возраста к старости сопровождается выраженными изменениями микробиома[7359]. Конечно, люди сильно отличаются и не существует «типичного» микробиома пожилого человека[7360], но тенденции идут именно в том направлении, которое описал Мечников: переход от ферментации клетчатки к гниению белка[7361]. Этот переход от «хороших» микроорганизмов к «плохим» сопровождается повышением герметичности кишечника, выделением бактериальных токсинов в кровь и каскадом воспалительных эффектов. Это позволило предположить, что такой сдвиг микробиома является «основной причиной патологий, связанных со старением, и, как следствие, преждевременной смерти пожилых людей»[7362].

Как бы сильно ни менялся состав микробиома от ранней взрослости к старости, между пожилыми людьми и столетними наблюдается еще большее расхождение[7363]. Анализируя кал столетних людей, исследователи обнаружили сохранение производства короткоцепочечных жирных кислот в результате ферментации клетчатки[7364]. Например, анализ кала китайцев, живущих в регионе долгожителей Бама Каунти в китайской провинции Гуанси, показал, что столетние люди выделяют в два раза больше бутирата, чем живущие в том же регионе 80– или 90-летние. Если вы помните, бутират – это противовоспалительная короткоцепочечная жирная кислота, необходимая для поддержания целостности кишечного барьера. В то же время в их организмах было значительно меньше продуктов гниения, таких как аммиак и уремические токсины, например п-крезол. Исследователи пришли к выводу, что увеличение потребления пищевых волокон может быть путем к долголетию[7365]. Обилие пищевых волокон также отличало здоровых людей в возрасте 90 лет и старше от их нездоровых ровесников[7366].

Столетние экскременты

Интересно, что микробиомы китайских долгожителей имели некоторые общие черты с микробиомами их итальянских сверстников, что позволяет предположить наличие неких универсальных признаков микробиома, способствующего долголетию[7367]. Например, у столетних людей примерно в 15 раз больше продуцентов бутирата[7368].

Исследование десятков супердолгожителей (в возрасте от 105 до 109 лет) выявило у них более высокий уровень таких полезных для здоровья бактерий, как бифидобактерии и аккермансии[7369]. У вагинально рожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, бифидобактерии составляют 90 % бактерий толстой кишки, но у взрослых их уровень может снижаться до менее чем 5 %, а у пожилых людей и людей с воспалительными заболеваниями кишечника – еще ниже[7370]. Однако у столетних людей количество хороших бактерий в кишечнике больше[7371].

Бифидобактерии часто используются в качестве пробиотиков, однако антивозрастные свойства могут заключаться и в их постбиотиках. Бифидобактерии – одни из многих бактерий, выделяющих «экзополисахариды», что является научным эквивалентом слова «слизь»[7372]. Это и зубной налет – биопленка, образуемая бактериями на наших зубах[7373]. Экзополисахариды, полученные из штамма бифидобактерий, выделенного из кала столетних людей, оказали антивозрастное действие на мышей, уменьшая накопление возрастного пигмента в их мозге и повышая антиоксидантную способность крови и печени[7374].

Akkermansia muciniphila названа в честь голландского микробиолога Антона Аккерманса[7375]. Второе слово в переводе с латинского означает «любитель слизи». Этот вид является доминирующим колонизатором защитного слоя слизи в нашем кишечнике, который выделяется кишечной оболочкой[7376]. К сожалению, с возрастом этот слой слизи истончается[7377], что усугубляется диетой с низким содержанием клетчатки. Когда мы едим пищу, бедную клетчаткой, мы заставляем голодать свою микрофлору. Голодающая флора – микробы, обитающие в нашем кишечнике, – вынуждена конкурировать за ограниченные ресурсы и может потреблять собственную слизистую оболочку в качестве альтернативного источника энергии, подрывая тем самым защитные силы организма[7378], [7379]. Разрушение слизистой в результате бактериальной атаки может прекращаться и возобновляться: это наблюдали у мышей, которым подсадили человеческий микробиом: одним – тех, кто употреблял клетчатку, другим – тех, кто не употреблял[7380]. Эффект можно увидеть даже в чашке Петри. Исследователи успешно воссоздали слои клеток кишечника человека и показали, что нанесение капли клетчатки (из подорожника и брокколи) в диетических дозах может «заметно снизить» количество бактерий кишечной палочки, проникающих через барьер[7381]. Восстановить защитный слой помогает не только употребление продуктов, богатых клетчаткой, но и A. muciniphila – она стимулирует секрецию слизи[7382].

A. muciniphila является вероятным кандидатом на роль биомаркера здорового старения[7383], так как ее численность повышена у столетних людей[7384] и особенно низка у пожилых людей, страдающих старческой астенией[7385]. Было проведено сравнительное исследование микробиомов людей в возрасте 70–80 лет, находящихся в состоянии «здорового» и «нездорового» старения, определяемого как отсутствие или наличие рака, диабета, заболеваний сердца, легких или мозга. A. muciniphila, наиболее ассоциирующиеся со здоровым старением, были в 3 раза более многочисленны в образцах фекалий здоровых стареющих людей по сравнению с нездоровыми. Среди столетних людей снижение численности A. muciniphila является одним из изменений микробиома, которое, по-видимому, происходит примерно за 7 месяцев до смерти, несмотря на отсутствие видимых изменений в физическом состоянии, потреблении пищи или аппетите в это время[7386]. Чтобы доказать, что A. muciniphila играет важную роль в здоровом старении, исследователи провели опыт: они кормили быстро стареющих мышей A. muciniphila, и это значительно увеличило продолжительность их жизни[7387].

Причина, следствие или путаница?

В исследованиях, сопоставляющих анализы кала столетних и качество их жизни, постоянно повторяется рекомендация придерживаться диеты с высоким содержанием клетчатки[7388], [7389], [7390] – один из наиболее часто цитируемых советов по образу жизни в целом для тех, кто хочет жить долго и не болеть[7391]. Альтернативным предложением является пересадка кала долгожителей. Оба подхода предполагают наличие причинно-следственной связи между наличием клетчатки в питании и в кале и долгой жизнью, однако не умолкают споры о том, являются ли возрастные изменения микробиома причиной, следствием или сопутствующим фактором долголетия[7392].

Старение сопровождается дисбиозом – нездоровым дисбалансом микрофлоры кишечника, характеризующимся потерей видов бактерий, питающихся клетчаткой[7393]. Прежде чем задуматься об изменении микробиома, влияющего на процесс старения, надо представить, как старение может способствовать изменению микробиома. Потеря вкусовых рецепторов, обоняния и зубов с возрастом может привести к снижению потребления богатых клетчаткой продуктов, которые заменяются солеными, подслащенными и легко пережевываемыми продуктами[7394]. Снижение количества и разнообразия цельной растительной пищи – единственного естественного источника клетчатки – может привести к дисбактериозу[7395], который ведет к ранней смерти и инвалидности. Или же снижение качества питания может напрямую предрасполагать к заболеваниям, а дисбактериоз будет лишь случайным признаком нездорового питания.

Старение может быть связано с дисбактериозом и независимо от диеты. В то время как частота назначения антибиотиков в детском и среднем возрасте в последние годы снизилась, среди пожилых людей она резко возросла[7396]. Даже неантибиотические фармацевтические препараты могут нарушать наш микробиом. Исследование, в котором более тысячи лекарственных препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, проверялись на 40 репрезентативных штаммах кишечных бактерий, показало, что 24 % препаратов, представленных на рынке, подавляли рост хотя бы одного штамма[7397]. Снижение физической активности также может способствовать вялому, застойному состоянию кишечника, в результате чего кишечным бактериям не остается ничего другого, как обратиться к белкам и разлагать их, когда пребиотики будут израсходованы[7398]. Обитателей домов престарелых часто кормят пищей с низким содержанием клетчатки, и это ухудшает состояние микробиома[7399]. Таким образом, хотя исследователи интерпретируют связь между дисбактериозом и астенией как цепочку: от плохого питания, ведущего к плохой микрофлоре кишечника, ведущей к плохому здоровью[7400], вектор причинно-следственной связи потенциально может быть направлен в обе стороны. Возможно, существует даже обратная связь[7401]. При таком количестве взаимосвязанных факторов можно представить, насколько сложно вычленить причинно-следственную последовательность событий.

Эти вопросы постоянно возникают при исследовании микробиома. Например, микробиомы столетних людей не только лучше переваривают клетчатку. Они лучше справляются с детоксикацией промышленных загрязнителей: нефтехимических веществ, пищевых консервантов, например бензоата и нафталина, используемых при переработке нефти, а также галоалканов, широко применяемых в коммерческих целях в качестве антипиренов, хладагентов, пропеллентов и растворителей. Ни один из этих путей детоксикации не был обнаружен в микробиомах хадза – одного из последних племен охотников-собирателей в Африке[7402]. Способствует ли усиленная детоксикация в кишечнике столетних людей (по сравнению с более молодыми) их долголетию или их долголетие способствует усиленной детоксикации (учитывая более длительное воздействие и накопление химических веществ в течение жизни)[7403]?

Микробиомы долгожителей лучше усваивают растительные, а не животные жиры, но, возможно, это объясняется тем, что они питаются в большей степени растительной пищей[7404]. Столетние долгожители из округа Бама, в рационе которых наблюдалось такое обилие клетчатки, потребляли на 70 % больше клетчатки (38 г против всего 22 г на 2000 калорий), чем жители того же региона в возрасте от 80 до 99 лет[7405]. Единственный способ узнать, привело их более длительное здоровое питание к лучшему микробиому или же их лучший микробиом действительно способствовал тому, что они прожили дольше, – это проверить на практике.

Эксперименты по пересадке фекалий

У исследователей долголетия есть все основания предполагать причинную, а не случайную роль возрастных изменений микробиома, учитывая исследования по пересадке фекалий, подробно описанные в видео see.nf/transplant, которые показывают, что жизнь старых животных может быть продлена за счет получения микробов из кишечника более молодых животных[7406]. Кал столетних людей оказал антивозрастное действие на мышей. Исследователи пересадили одним мышам фекалии 70-летнего человека, содержащие Bilophila wadsworthia[7407] – провоспалительные бактерии, образовавшиеся в результате диеты с высоким содержанием животных продуктов[7408], другим – фекалии 101-летнего человека, содержащие больше клетчатки. Мыши, которым был пересажен микробиом столетнего человека, в итоге демонстрировали целый ряд физиологических показателей молодости, в том числе меньшее количество возрастного пигмента в мозге. Это дает основания полагать, что когда-нибудь мы будем использовать фекалии столетних людей для поддержания здорового старения[7409]. Зачем купаться в крови девственниц, если можно позаимствовать экскременты почтенных людей?

Дисбиоз

Нездоровый дисбаланс кишечных бактерий может быть следствием недостатка клетчатки или избытка антибиотиков, соли, белка и некоторых пищевых добавок.

Одним из механизмов, с помощью которого дисбиоз кишечника ускоряет старение, является негерметичность кишечника. Подробности смотрите в видео see.nf/leaky. У всех видов животных целостность кишечного барьера с возрастом снижается[7410]. Это может привести к тому, что крошечные кусочки непереваренной пищи, микробы и токсины проникают через слизистую оболочку кишечника в кровь, вызывая хроническое системное воспаление[7411]. К счастью, с этим можно кое-что сделать.

Чтобы избежать дисбактериоза, воспаления и негерметичности кишечника, следует отдавать предпочтение растениям. Причина, по которой вегетарианцы имеют лучший баланс кишечного микробиома, высокое бактериальное биоразнообразие и целостность кишечного барьера[7412], а также вырабатывают заметно меньше уремических токсинов в кишечнике[7413], вероятно, состоит в том, что они употребляют больше клетчатки, а клетчатка – основная пища для здорового микробиома кишечника[7414]. Причинно-следственная связь была установлена в ходе рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования, в котором участники ели макаронные изделия с добавлением и без добавления клетчатки[7415].

Есть и другие способы лечения негерметичности кишечника, о них я подробно рассказываю в видео see.nf/sealthegut. Это отказ от употребления алкоголя[7416], приема НПВС, таких как аспирин, ибупрофен и напроксен[7417], которые могут вызвать повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в течение пяти минут[7418], а также (см. see.nf/leaky) получение суточной нормы цинка, содержащейся примерно в чашке вареной чечевицы[7419].

Наиболее важная роль здорового микробиома в сохранении здоровья с возрастом заключается в предотвращении системного воспаления[7420]. Воспаление является сильным фактором риска не только преждевременной смерти[7421]. Люди с уровнем маркеров воспаления в крови выше среднего для своего возраста чаще госпитализируются[7422], они слабы[7423], менее самостоятельны[7424] и страдают от различных заболеваний, включая распространенные инфекции[7425].

Например, в Японии более 40 % всех случаев смерти столетних людей связано с пневмонией и другими инфекционными заболеваниями[7426]. Одно из крупнейших исследований, в котором участвовали почти 36 тысяч британских столетних долгожителей, выявило, что пневмония оказалась основной выявленной причиной смерти[7427]. Было определено, что воспаление не только повышает восприимчивость к ведущей причине бактериальной пневмонии[7428], но и увеличивает тяжесть заболевания[7429] и снижает выживаемость пожилых людей[7430].

С возрастом макрофаги иммунной системы (в переводе с греческого – «большие едоки») начинают терять свою способность поглощать и уничтожать бактерии[7431]. То же самое происходит и у обычных мышей. Но мыши, выращенные без микробов, не страдают от негерметичности кишечника, последующего воспаления и потери функции макрофагов. Исследователи обнаружили, что нарушение функции макрофагов можно вызвать у безмикробных мышей путем введения им медиатора воспаления, который, попадая на макрофаги в чашке Петри, непосредственно нарушает их способность уничтожать бактерии пневмонии[7432]. Наша иммунная система также отвечает за защиту от рака, и тот факт, что заболеваемость раком так резко увеличивается с возрастом (и что мыши, у которых нет микробов, имеют меньше опухолей и живут дольше), можно объяснить иммунной дисфункцией, вызванной воспалением в результате дисбактериоза [7433].

Что еще мы можем сделать для предотвращения дисбактериоза, кроме получения достаточного количества клетчатки? Существует целый ряд факторов, способствующих нарушению баланса микробиома. Например, ежедневно в западных странах на каждые 100 человек приходится употребление двух с половиной доз антибиотиков[7434]. Употребление антибиотиков оказывает разрушительное воздействие на наш микробиом и повышает риск развития рака, хотя существуют и такие факторы, как курение, которые тоже вызывают рак и мешают установить четкую причинно-следственную связь между антибиотиками и раком[7435].

До трех четвертей используемых антибиотиков имеют сомнительную терапевтическую ценность[7436]. Отказ от ненужного применения антибиотиков и применение препаратов узкого спектра действия может помочь защитить кишечную флору[7437]. Однако большинство людей, возможно, не осознают, что ежедневно потребляют антибиотики в мясе, молоке и яйцах, которые они едят. До 80 % антибиотиков, производимых в США, не идет на лечение больных людей, а скармливается сельскохозяйственным животным[7438], отчасти в качестве костыля, компенсирующего убогие условия, в которых сегодня находится большая часть современного агробизнеса[7439]. Но много ли антибиотиков попадает в наши тарелки, чтобы из-за этого волноваться?

Инфекции, вызываемые бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, к 2050 году станут основной причиной заболеваний и смертности в мире, обогнав даже рак и сердечно-сосудистые заболевания. Чрезмерное употребление антибиотиков может привести к тому, что наш кишечник будет колонизирован этими суперорганизмами[7440]. Поэтому исследователи решили подсчитать, какое количество продуктов животного происхождения необходимо съесть, чтобы концентрация антибиотиков в кишечнике дала устойчивым бактериям преимущество. Оказалось, что в одной порции говядины, курицы или свинины содержится достаточно тетрациклина, ципрофлоксацина, тилмикозина, тилозина, сарафлоксацина и эритромицина, чтобы способствовать росту лекарственно-устойчивых бактерий. В полутора порциях рыбы (150 г) превышены минимальные селективные концентрации ципрофлоксацина и эритромицина. Две чашки молока имели избыток тетрациклина, ципрофлоксацина, тилмикозина, тилозина и линкомицина. Содержание эритромицина и окситетрациклина в двух яйцах также может превысить безопасные уровни[7441].

Большинство устойчивых бактерий имеют мобильные генетические элементы, такие как плазмиды – маленькие кольцевые ДНК, несущие гены устойчивости, которые они могут передавать другим бактериям, в том числе и бактериям нашего кишечника[7442]. В модели кишечника передача плазмиды устойчивости к антибиотикам от бактерии E. coli из курицы в кишечник человека произошла в течение двух часов. Это объясняет, почему количество генов устойчивости к антибиотикам у людей, питающихся строго растительной пищей, значительно ниже, чем у всеядных или оволактовегетарианцев. Гены устойчивости даже к ванкомицину были обнаружены у потребителей яиц, мяса птицы и рыбы[7443]. Ванкомицин – один из антибиотиков «последней надежды», он применяется для лечения тяжелых, угрожающих жизни стрептококковых и стафилококковых инфекций, включая MRSA.

Мы должны прекратить тратить жизненно важные чудодейственные препараты на ускорение роста сельскохозяйственных животных, выращиваемых в антисанитарных условиях, а также остановить безрассудное злоупотребление лекарствами в медицине. Но иногда приема антибиотиков не избежать. Уменьшить ущерб, наносимый дружественной флоре, и повысить устойчивость микробиома можно с помощью здорового питания, например, употребляя больше клетчатки и меньше сахара[7444]. Исследования показали, что пребиотики защищают мышей от колонизации вредным микроорганизмом Clostridium difficile во время лечения антибиотиками[7445], а диета с повышенным содержанием клетчатки и пониженным содержанием жиров может даже защитить мышей от смерти от сепсиса после операции из-за нарушения микробиома антибиотиками[7446].

Сверхпереработанные продукты, составляющие большую часть нашего рациона[7447], не только не содержат клетчатки, но и содержат добавки, которые, как было показано, нарушают работу полезных микробов. Даже такая простая вещь, как соль, может повлиять на микробиом. Примерно двукратное увеличение потребления натрия за счет добавления в рацион чайной ложки соли не только повышает артериальное давление и увеличивает количество провоспалительных клеток[7448], способствующих развитию аутоиммунных заболеваний[7449], но и быстро лишает кишечник полезных бактерий Lactobacillus. У девяти из десяти испытуемых, в кишечнике которых изначально присутствовали лактобактерии, они были полностью уничтожены добавленной солью всего за 2 недели[7450].

В видео see.nf/notsosweet я рассказываю о негативном влиянии искусственных подсластителей на микробиом. Хорошая новость заключается в том, что после прекращения их употребления первоначальный баланс кишечных бактерий может быть восстановлен в течение нескольких недель[7451]. Сложнее избежать попадания в организм эмульгаторов – наиболее распространенных пищевых добавок[7452]. Подробности смотрите в ролике see.nf/emulsifiers, но суть в том, что из двадцати различных широко используемых эмульгаторов большинство, включая карбоксиметилцеллюлозу и полисорбат 80, вредны, а вот соевый лецитин и моно– и диглицериды – нет[7453].

Слышали ли вы слоган «Говядина: это то, что гниет в вашей толстой кишке»? Однажды я увидел такую надпись на футболке, когда был в компании друзей, не смог промолчать и прочитал всем лекцию о том, что мясо полностью переваривается в тонком кишечнике и никогда не попадает в толстую кишку. (Невесело общаться с заучками-биологами.) Но я ошибался! (Насчет мяса в толстой кишке, а не в том, что я иногда бываю научно подкованным занудой.)

По оценкам специалистов, при типичном западном питании до 12 г белка может не перевариваться и, попадая в толстую кишку, превращаться в токсичное вещество – аммиак[7454]. Такое разложение непереваренного белка в толстой кишке называется гниением. Получается, что небольшое количество мяса действительно может оказаться причиной гниения в нашей толстой кишке. Проблема заключается в том, что некоторые побочные продукты этого процесса гниения могут быть токсичными[7455].

Как я объясняю в видео see.nf/sulfide, в животных белках обычно больше серосодержащих аминокислот, таких как метионин, который в толстой кишке может превращаться в сероводород. Это может помочь объяснить[7456], почему те, кто ест мясо, подвержены повышенному риску воспалительных заболеваний кишечника[7457] (see.nf/hsibd) и рака толстой кишки[7458] (see.nf/hscancer). Сернистые консерванты (сульфиты и диоксид серы) в неорганическом вине и сухофруктах также могут представлять проблему[7459], а вот серосодержащие соединения в овощах семейства капустных, похоже, безвредны[7460].

Пребиотики: клетчатка и резистентный крахмал – питают наши пробиотические полезные бактерии, такие как Lactobacillus и Bifidobacteria, чтобы те производили полезные постбиотики: бутират и ацетат. Однако неправильное питание может способствовать росту плохих бактерий, которые образуют токсичные постбиотики, такие как ТМАО.

ТМАО (сокращенное название триметиламиноксида) считается неопровержимым фактом связи микробиома и болезней[7466]. Он был обнаружен, когда исследователи сравнили кровь пациентов, перенесших инсульт или инфаркт, с кровью тех, с кем этого не случилось[7467]. (Подробнее смотрите в ролике see.nf/tmaodiscovery.) Независимо от того, молод человек или стар, мужчина или женщина, курящий или некурящий, с высоким или низким артериальным давлением, высоким или низким уровнем холестерина, высокий уровень ТМАО ассоциируется со значительно более высоким риском инфаркта или инсульта, а также преждевременной смерти в целом[7468].

У мышей ТМАО способствует развитию атеросклероза, вызывая накопление холестерина и воспалительных клеток в стенках артерий[7469]. Две другие роли ТМАО в развитии сердечно-сосудистых заболеваний были непосредственно продемонстрированы в интервенционных исследованиях на людях. Одна из причин, по которой высокий уровень ТМАО повышает вероятность инсульта на 68 %[7470] и в 4 раза увеличивает вероятность смерти от него[7471], заключается в том, что он делает тромбоциты более липкими, что противоположно действию аспирина[7472]. Это приводит к протромботическому (способствующему образованию тромбов) состоянию, в то время как причина нарушения функции артерий из-за ТМАО, по-видимому, связана с окислительным стрессом, поскольку внутривенное вливание витамина С может восстановить нарушенную ТМАО функцию у людей среднего и пожилого возраста[7473].

Раньше мы считали, что токсическое действие ТМАО ограничивается сердечно-сосудистыми заболеваниями[7474], но в последнее время его связывают с самыми разными болезнями: от псориатического артрита[7475] до синдрома поликистозных яичников (PCOS)[7476], включая восемь из десяти болезней, являющихся основными причинами смерти (рак яичников[7477], толстой кишки[7478] и груди[7479], ХОБЛ[7480], деменция[7481], диабет[7482], пневмония[7483] и почечная недостаточность[7484]). Подробности смотрите в видео see.nf/tmaorisk. Систематический обзор и метаанализ, проведенный на основе 20 исследований, в которых в среднем в течение 5 лет наблюдалось более 30 тысяч человек, показал, что повышение уровня ТМАО связано с увеличением риска смерти от всех причин почти на 50 %[7485].

Откуда берется ТМАО? От плохих бактерий в нашем кишечнике, когда мы едим много холина (содержится в яйцах и лецитиновых добавках) или карнитина (содержится в мясе и некоторых энергетических напитках). В течение нескольких часов после употребления яиц[7486] или мяса[7487] уровень ТМАО повышается, если только мы не принимали антибиотики, уничтожающие нашу кишечную флору. (На повторный рост вредных бактерий могут уйти недели.) Вместо того чтобы принимать лекарства, почему бы не предотвратить рост этих вредных бактерий, не кормить их с самого начала? Исследователи обнаружили, что даже после того, как веган съел стейк, ТМАО практически не образовывался, предположительно потому, что рост бактерий, питающихся стейком, не стимулировался диетой без мяса[7488].

Примечательно, что даже если в течение 2 месяцев ежедневно давать людям, питающимся растительной пищей, эквивалент полукилограммового стейка[7489], [7490], только около половины из них начинают наращивать производство ТМАО, что свидетельствует о том, насколько сильно изменилась их микрофлора кишечника[7491]. Но даже замена двух порций обычного мяса в день на мясо растительного происхождения, как я показываю в видео see.nf/swap, может снизить уровень ТМАО в течение нескольких недель.

Растительные продукты, относительно богатые холином, не вызывают подобных проблем. Например, фисташки[7492] и брюссельская капуста[7493] могут даже способствовать снижению уровня ТМАО. В своем видеоролике see.nf/tmaoupdate я рассказываю о неоднозначном влиянии различных растительных продуктов, а также о плюсах и минусах карнитиновых добавок при старении. Короче говоря, наилучшей стратегией снижения воздействия ТМАО, вероятно, является предотвращение размножения плохих бактерий. Как говорится в одной из статей эндокринологического журнала, возможно, «пришло время свести к минимуму потребление продуктов животного происхождения»[7494].

Пробиотики

Говорят, что единственное, чем можно исправить плохой микробиом, это хороший микробиом[7495]. Вопрос в том, как создать здоровую микрофлору кишечника. Существует многомиллиардная индустрия, продвигающая пробиотические добавки[7496], но, несмотря на тысячи клинических исследований, мы, как и наш микробиом, блуждаем во мраке. Когда исследователи проанализировали первые 150 результатов выдачи Google по запросу «пробиотики», наиболее часто встречались коммерческие сайты, которые предоставляли в среднем наименее достоверную информацию. Большинство утверждений о пользе пробиотиков оказались малодоказательными или вообще не подтвержденными научно[7497].

Как я рассказываю в ролике see.nf/probiotics, недавний систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований пробиотических добавок для здоровых пожилых людей показал, что нет достаточных доказательств улучшения показателей здоровья после ихприема[7498], а анализ сотен исследований выявил, что информация о вреде часто отсутствовала, была недостаточной или неадекватной, что подрывает нашу уверенность в безопасности этих добавок[7499]. Например, есть опасения по поводу устойчивости к антибиотикам.

Пробиотики часто специально отбираются как устойчивые к антибиотикам, чтобы их можно было назначать совместно с антибиотиками для снижения частоты диареи[7500], но они могут передавать эту устойчивость патогенным микроорганизмам в кишечнике[7501]. Ирония заключается в том, что пробиотики могут препятствовать восстановлению микробиома после приема антибиотиков, а не способствовать ему, поэтому те, кто сохранял здоровый микробиом до начала курса антибиотиков, смогли восстановить его в течение нескольких дней после окончания приема[7502].

Даже если доказано, что тот или иной пробиотик полезен, нет никакой гарантии, что то, что указано на этикетке добавки, присутствует в продукте. Ни одна формула пробиотика не была одобрена FDA, поэтому они продаются под не слишком строгим контролем индустрии БАД[7503]. На рынке представлены продукты, содержащие такие микроорганизмы, как Bacillus licheniformis, которые, как известно, даже не обитают в пищеварительном тракте человека[7504]. (Это почвенный микроб, используемый для разложения куриных перьев, он применяется в кормах для животных[7505].) А может, просто выбрать пробиотик, который обычно считается безопасным и эффективным, например бифидобактерии? Удачи. Исследование 16 коммерческих добавок с бифидобактериями показало, что только одна из них соответствует заявленному на этикетке составу. Даже в одной и той же марке содержание иногда менялось от партии к партии или даже от таблетки к таблетке в одной упакове[7506].

Анализ коммерческих пробиотиков в США показал, что продукция многих крупных брендов, включая GNC, Walgreens, Procter & Gamble, NaturesPlus, Nature's Bounty и New Chapter Organics, не соответствовала заявленным на этикетке характеристикам. Многие из них также были загрязнены микроорганизмами, в том числе плесенью, о чем на этикетке, естественно, ничего сказано не было[7507]. Большинство продуктов, заявляющих о наличии пробиотиков, также выдавали желаемое за действительное[7508]. Например, лишь два из двадцати пяти проверенных «пробиотических» молочных продуктов, таких как йогурт, соответствовали своей маркировке[7509]. К сожалению, несмотря на публикацию отчетов исследований, улучшения качества пробиотических продуктов не произошло[7510]. В обзоре под названием «Нерегулируемый рынок пробиотиков» объясняется простая причина этого: при таком слабом регулировании у производителей просто нет стимулов для точного представления своей продукции[7511].

Считается, что данные о пробиотиках настолько запятнаны личными и коммерческими предубеждениями и настолько слабо регулируемы, что «объективная их интерпретация практически невозможна»[7512]. Даже если бы вы смогли получить нужную дозу нужного штамма нужного пробиотика, они, по-видимому, не способны колонизировать ваш кишечник[7513]. Вероятно, если бы условия в вашем кишечнике были благоприятны для роста хороших микроорганизмов, они бы там уже были. Без пересмотра рациона питания, способного изменить экосистему кишечника, пробиотики не приживутся, поэтому их придется принимать постоянно[7514]. Пересадка фекалий и пробиотики могут быть лишь временным средством, если мы продолжаем использовать неправильное топливо. Измените рацион, и вам не придется тратиться на покупку на черном (коричневом?) рынке вегетарианских какашек. С другой стороны, употребляя в пищу продукты, богатые пребиотиками, иными словами, увеличивая потребление «цельной растительной пищи»[7515], мы можем выбрать и стимулировать рост наших собственных полезных бактерий.

Пребиотики и постбиотики

Если посмотреть на наиболее часто цитируемые статьи в научной литературе по питанию, то можно заметить, что статья о гликемическом индексе занимает десятое место и цитируется более тысячи раз[7525]. Но в первой пятерке, цитируемой более двух тысяч раз, вы найдете статью «Диетическая модуляция микробиоты толстой кишки человека: введение понятия пребиотиков». Как я уже говорил, пребиотики – это пищевые компоненты, например клетчатка и резистентный крахмал, которые питают полезные бактерии в кишечнике[7526]. На каждый съеденный 1 г клетчатки мы можем получить почти 2 г стула, поскольку стимулируем рост бактерий[7527]. Хотя таблетки с пробиотиками позиционируются как следующий крупный источник миллиардов для «большой фармы»[7528]. Зачем принимать таблетки, если можно вырастить свои собственные бактерии? Метаанализ более пяти десятков рандомизированных контролируемых исследований пребиотиков показал, что они повышают численность таких распространенных пробиотиков, как Bifidobacteria и Lactobacillus[7529].

Пребиотики не просто стимулируют рост уже существующих пробиотиков. Они используются нашей дружественной флорой для создания постбиотиков – побочных продуктов метаболизма микробиома, которые могут быть полезны. Наши полезные бактерии, поедая пребиотики, например клетчатку, производят короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые затем всасываются в кровь из толстой кишки, циркулируют по всему организму и даже попадают в мозг[7530]. Эти далеко идущие КЦЖК, получаемые из клетчатки, могут оказывать самое разнообразное влияние на все – от воспаления и иммунной функции[7531] до психического здоровья[7532].

На с. 368 я рассказывал, как всего один прием пищи с высоким содержанием клетчатки может в течение нескольких часов улучшить функцию легких у астматиков. Постбиотики КЦЖК могут объяснить, почему более высокое потребление клетчатки связано с более низким риском развития остеоартрита[7533]и ухудшения болей в коленях с течением времени[7534]. Чтобы дать вам представление о защитных свойствах продуктов, богатых клетчаткой, следует отметить, что у тех, кто во время лучевой терапии рака употреблял больше цельной растительной пищи, не только снизилась токсичность во время лечения, но и уменьшились долгосрочные побочные эффекты спустя целый год[7535].

Гормоны, называемые сигнальными мессенджерами, вырабатываются в одном органе, циркулируют по кровеносной системе и оказывают регулирующее воздействие на другой орган. Таким образом, КЦЖК можно считать гормонами – просто органом, вырабатывающим их, является сообщество бактерий в нашем кишечнике. Но как щитовидная железа не может вырабатывать свои гормоны, если мы не употребляем йод, так и наш микробиом не может вырабатывать КЦЖК, если мы не употребляем клетчатку.

Люди, потребляющие больше клетчатки, живут дольше и здоровее благодаря ее противовоспалительному действию. Систематический обзор и метаанализ, основанный на данных за более чем 100 миллионов человеко-лет, показал, что у тех, кто ел больше клетчатки, риск преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых, включая риск заболеть и умереть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и рака, снижался примерно на 15–30 % по сравнению с теми, кто клетчатки избегал[7536]. Потребление клетчатки также связано со значительно большей вероятностью «успешного старения», которое определяется как отсутствие инвалидности, когнитивных нарушений, депрессии, респираторных симптомов или хронических заболеваний[7537].

Пребиотики[7538] и постбиотики[7539] могут продлить жизнь модельных животных, однако интервенционные исследования на людях в основном ограничиваются факторами риска. Например, метаанализ более 50 рандомизированных контролируемых исследований показал, что пребиотики, в первую очередь клетчатка, могут значительно улучшить контроль уровня сахара в крови, артериального давления, веса и холестерина[7540]. Как я отмечаю в видео see.nf/frailtyprebiotics, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пребиотиков для лечения старческой астении показало значительное снижение утомления и укрепление мышечной силы[7541].

Когда мы едим пищу, богатую клетчаткой, мы получаем двойную выгоду: образование короткоцепочечных жирных кислот и селекция и производство полезных микроорганизмов. Содержимое толстой кишки людей, питающихся растительной пищей, образует почти в 3 раза больше короткоцепочечных жирных кислот[7542]. При здоровом питании мы получаем не только больше сырья для производства КЦЖК, но и более совершенный микробный механизм, позволяющий создавать их еще больше. При низкоуглеводной диете производство короткоцепочечных жирных кислот, напротив, может быть снижено на 75 %[7543].

В главе книги «Не сдохни на диете», посвященной микробиому, я подробно рассказываю о том, что все человечество в основном объединяется в один из двух энтеротипов: те, кто питается более здоровой пищей и выращивает в основном виды Prevotella, и те, кто питается западной нездоровой пищей и выращивает в основном Bacteroides[7544]. Если это кажется странным – тысячи видов бактерий, но только два энтеротипа, – подумайте о том, что наш кишечник – это экосистема[7545]. На планете существуют миллионы различных видов животных, но они не распределены беспорядочно. В джунглях обитают виды животных, типичные для джунглей, а в пустыне – пустынные виды. Каждая экосистема имеет свой набор уникальных селективных факторов, таких как температура, влажность или количество осадков. По-видимому, существует два типа экосистем толстой кишки, поэтому нас можно разделить на две группы: в кишечнике одних растет много бактерий типа Prevotella, в кишечнике других – лучше живут виды Bacteroides.

Prevotella питается клетчаткой и вырабатывает больше короткоцепочечных жирных кислот[7546], что помогает объяснить, почему у афроамериканцев (которые обычно имеют энтеротип Bacteroides) рак толстой кишки встречается в 50 раз чаще, чем у коренных африканцев (которые, как правило, являются носителями Prevotella)[7547]. Однако, переключаясь с растительной на животную диету, можно в течение нескольких дней поменять микрофлору кишечника с одной на другую[7548].

Превотелла обладает противовоспалительным действием, и более низкий уровень этой бактерии наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, таких как тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз и диабет 1-го типа[7549]. Это может быть одной из причин того, что аутоиммунные заболевания были редки или практически неизвестны среди жителей сельских районов Африки к югу от Сахары, питавшихся почти исключительно растительной пищей[7550]. В большинстве исследований сообщалось, что кишечник вегетарианцев содержит большее количество Prevotella[7551], но когда исследователи переводили их на диету из мяса, яиц и молочных продуктов, уровень Prevotella у них снижался уже через 4 дня[7552].

Растительная диета рекомендована для поддержания полезной микробиоты кишечника, способствующей здоровому старению[7553]. У вегетарианцев, как правило, больше потенциальных пробиотических (хороших) бактерий, в то время как у всеядных больше потенциальных патобионтных (плохих) бактерий[7554]. Потребление растительного белка связано с большим количеством бифидобактерий и лактобацилл, увеличением выработки короткоцепочечных жирных кислот, уменьшением воспаления и улучшением барьера кишечника, в то время как потребление животного белка способствует росту бактерий типа Bilophila и приводит к снижению выработки короткоцепочечных жирных кислот и увеличению токсичных метаболитов, таких как TMAO[7555].

Сравнение образцов стула веганов, вегетарианцев и всеядных обнаружило непрерывный спектр маркеров воспаления, причем их количество значительно увеличивается от человека, употребляющего большее количество растительной пищи, к человеку, употребляющему меньшее количество растительной пищи[7556], – таким образом, воспаление может быть купировано переходом на полностью растительную диету[7557]. Однако такой эффект может быть вызван скорее защитным действием растений, чем негативным влиянием продуктов животного происхождения[7558]. Углубленное исследование микробиомов и привычного рациона питания более тысячи человек показало, что самый важный диетический фактор, который в наибольшей степени формирует микрофлору кишечника, – это количество и разнообразие полезной растительной пищи. Микробиомы людей, потребляющих переработанную пищу с малым количеством клетчатки, такую как газировка и хлеб из муки высшего сорта, были сходны с микробиомами тех, кто ел больше животной пищи[7559]. Таким образом, веганы, отказавшиеся от животной пищи, но не от ультрапереработанной, оказывают своим микробам плохую услугу.

Но не обязательно быть максималистами. Люди, придерживающиеся средиземноморской диеты, изобилующей бобовыми, фруктами и овощами, избегающие мяса (включая рыбу), яиц и молочных продуктов, имели уровень короткоцепочечных жирных кислот, сопоставимый с веганами, несмотря на то что они не всегда были полностью ориентированными на растительный рацион[7560].

Польза короткоцепочечных жирных кислот зависит от того, едим ли мы клетчатку и есть ли у нас бактерии, питающиеся клетчаткой. Так же и вредное воздействие ТМАО требует от нас не только употребления яиц, молочных продуктов или мяса, но и наличия бактерий, питающихся яйцами, молочными продуктами или мясом. Помните веганов, которых заставили есть стейки? В их кишечнике не было вредных микроорганизмов, которые производят ТМАО, и для увеличения его производства могли потребоваться месяцы употребления стейков. Аналогичным образом, людям, питающимся менее здоровой пищей, могут потребоваться месяцы, чтобы в полной мере реализовать потенциал повышенного потребления клетчатки, поскольку их микробиом, состоящий из организмов, питающихся клетчаткой, должен подрасти[7561].

Как я подробно рассказываю в видео see.nf/cultivate, польза от употребления в пищу большего количества клетчатки достигает плато, когда доступные нам питательные вещества оказываются на максимуме, но это предел возможностей для тех, кто привык выращивать пищевые волокна, подобные Prevotella[7562]. Органы здравоохранения США рекомендуют употреблять не менее 14 г клетчатки на 1000 калорий, то есть около 25 г в день для женщин и 38 г в день для мужчин[7563]. Несмотря на то что это далеко не те 100 граммов, в которых нуждается наш организм (цифра получена на основе изучения рациона изолированных современных племен охотников-собирателей[7564] и анализа копролитов – окаменевших фекалий человека[7565]), менее 3 % американцев выполняют даже эту минимальную рекомендацию.

Мы знаем, что клетчатка по определению содержится только в растениях[7566], в переработанных продуктах ее обычно мало, а в продуктах животного происхождения ее вообще нет. Поскольку фрукты и овощи состоят в основном из воды, то суперзвездами растительного царства, богатыми клетчаткой, являются цельные злаки и бобовые[7567]. В чашке фруктов может содержаться всего 3 г пищевых волокон, в чашке овощей – 5 г, а в чашке бобовых или цельного зерна, например ячневой крупы, – 15 г.

У племени яномами, живущего в джунглях Амазонки, обнаружен самый богатый микробиом из когда-либо зарегистрированных. Люди племени не имели никаких контактов с современным миром[7568], что заставляет меня представить, как проходил первый разговор: Мы пришли с миром. Можем ли мы получить ваши какашки?

Современная диета с низким содержанием клетчатки считается одним из основных виновников истощения микробиома[7569]. По катастрофическим последствиям для экосистемы микробиома потерю пищевых волокон в современном рационе сравнивают с Чиксулубским астероидом, уничтожившим динозавров[7570]. Почему мы не можем просто принимать пищевые добавки с клетчаткой? В растительной пище существуют буквально тысячи видов клетчатки, и каждый из них может поддерживать различные сообщества бактерий в кишечнике[7571]. В отличие от цельных продуктов, таких как коричневый рис или цельный ячмень, добавки с клетчаткой, по-видимому, не способствуют улучшению богатства микробиома[7572]. Более того, комбинация коричневого риса и ячменя синергически действует лучше, чем любой из них в отдельности[7573]. Именно этим объясняются рекомендации «50 продуктов в неделю» – употреблять в пищу не менее 50 различных растительных продуктов в неделю, чтобы добиться достаточно разнообразного рациона для питания широкого спектра бактерий[7574].

Неудивительно, что добавки с клетчаткой являются плохой заменой. Некоторые из них, например псиллиум, похоже, вообще не используются нашим микробиомом[7575]. Это напоминает мне о пробиотических добавках. В кишечнике живут тысячи различных видов бактерий[7576], которые потенциально могут взаимодействовать друг с другом, и мы удивляемся, что полдюжины из тысяч, помещенных в таблетку, не оказывают серьезного влияния? Ни один микроб не является изолированным островом[7577]. Такие крупные перевариватели крахмала, как бифидобактерии, производят ацетат, он служит питанием для некоторых крупных продуцентов бутирата, и лактат, который закисляет кишечник. Это еще больше стимулирует рост производителей бутирата, а также подавляет рост плохих микроорганизмов[7578], подобно тому, как это делает квашеная капуста. Лучший способ поддержать это слаженное многоголосие – есть растения, а не таблетки или порошки.

Клетчатка – не единственный пребиотик. Например, около 30 % калорийности грудного молока человека составляют «неперевариваемые» олигосахариды[7579]. И хотя мы не можем их переварить, угадайте, кто может? Bifidobacterium infantis, полезные бактерии, обитающие в кишечнике младенцев. Вот как важны взаимоотношения человека и бактерий. Мы были созданы как симбиотические виды.

Инулин, содержащийся в таких овощах, как лук и чеснок, может оказывать огромный бифидогенный эффект[7580]. По иронии судьбы некоторые люди с синдромом раздраженного кишечника активно избегают инулина, поскольку он является одним из видов FODMAP, или ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов. У людей, придерживающихся диеты с ограничением FODMAP, как правило, снижается уровень бифидобактерий, поэтому существует предположение, что такой режим питания может ухудшить здоровье кишечника в долгосрочной перспективе[7581].

Существует «резистентный крахмал» – крахмал, устойчивый к перевариванию в тонком кишечнике, благодаря чему он попадает в толстую кишку, где может выступать в качестве пребиотика, питающего наши полезные бактерии, как это делает клетчатка. На с. 76 я уже упоминал об уловке с охлаждением приготовленных крахмалов, но лучшим источником резистентного крахмала являются бобовые[7582]. Две ежедневные порции вареного нута способны в течение 3 недель снизить колонизацию кишечника патогенными и гнилостными бактериями. У участников исследования примерно на 50 % уменьшилось количество бактерий, продуцирующих аммиак[7583]. Возможно, это объясняет, почему употребление одной порции бобовых в день приводит к снижению риска развития рака толстой кишки примерно на 20 %[7584]. У крыс кормление черной фасолью на 75 % уменьшает заболеваемость раком толстой кишки[7585].

Как и в случае с клетчаткой, для получения желаемого результата необходимо потреблять пребиотики и иметь пребиотические микроорганизмы, питающиеся пребиотиками. Те, у кого они есть – например, такие как Ruminococcus, – могут ферментировать почти весь съеденный резистентный крахмал, а те, у кого таких бактерий нет, переработают его только на 20–30 %[7586]. Как же стимулировать рост числа этих полезных микроорганизмов? Ешьте больше продуктов, содержащих резистентный крахмал! Уже через 10 дней после перехода на диету с высоким содержанием резистентного крахмала численность таких крахмалоядных микроорганизмов, как Ruminococcus, может увеличиться в 4 раза[7587].

Предпочтительным пребиотиком для бифидобактерий является крахмал, так как же мы можем переправить больше крахмала в толстую кишку[7588]? Нужно просто завернуть его в клетчатку – в цельные зерна и бобовые. Я упоминаю об этом на с. 105 и подробно останавливаюсь на этом в книге «Не сдохни на диете». После того как мы пережуем и проглотим пищу, она попадает на обработку в желудок, и в результате все съеденное, прежде чем попасть в кишечник, измельчается до размера менее двух миллиметров[7589]. Скажете, крошки? Но двухмиллиметровый кусочек пшеницы может содержать около 10 000 растительных клеток, наполненных крахмалом, и только у примерно 3800 из них поверхность будет повреждена[7590], а 62 % зерен остаются целыми, и крахмал оказывается защищенным внутри непереваренных стенок растительных клеток и в достаточном количестве доставляется «к столу» нашего микробиома[7591].

Сравните это даже с цельным, но перемолотым зерном. Частицы молотой муки могут быть в сотни раз меньше – даже меньше самих клеток, – поэтому почти каждая из них может быть разорвана, и содержимое выльется раньше времени, оставляя нашу микрофлору кишечника на голодном пайке[7592]. Вот почему мы должны стараться отказаться от муки в своем рационе. Цельное зерно – это хорошо, но неповрежденное цельное зерно (крупа) – еще лучше. По этой же причине употребление орехов может изменить наш микробиом в лучшую сторону, стимулируя рост полезных микроорганизмов, вырабатывающих короткоцепочечные жирные кислоты, но при употреблении того же количества орехового масла пребиотического влияния не наблюдается[7593].

Помните акарбозу со с. 73 – препарат, эффективно превращающий обычный крахмал в резистентный? Среднее и максимальное увеличение продолжительности жизни мышей под действием акарбозы может быть связано с высвобождением гормона ГПП-1[7594] из специализированных L-клеток, выстилающих толстую кишку[7595]. Это тот же гормон, который имитируется в новом дорогостоящем классе инъекционных препаратов для снижения веса, таких как Wegovy[7596]. Этот же эффект можно получить без лекарств, используя пребиотики. Исследователи добились этого в чашке Петри[7597], а также у человека, вводя ему в прямую кишку клизму с КЦЖК[7598], или просто предлагая ему есть клетчатку[7599], или, что еще лучше, продукты, богатые клетчаткой[7600].

Другим важным классом пребиотиков являются полифенолы, содержащиеся в овощах и фруктах[7601]. Те, кто отрицает пользу полифенолов, часто ссылаются на исследования, показывающие их низкую биодоступность. Например, до 85 % полифенольных пигментов, придающих чернике синий цвет, не всасываются и оказываются в толстом кишечнике[7602]. Однако более совершенные методы определения недавно показали, что большая часть полифенолов все-таки всасывается[7603]. И наша толстая кишка может быть именно тем местом, где происходит волшебство.

Когда полифенолы черники[7604] смешиваются с культурой фекальных бактерий, полезные микроорганизмы, такие как Bifidobacteria и Lactobacillus, вырастают в течение нескольких часов[7605]. Если дать людям чашку лесной черники[7606], они получат значительное увеличение количества бифидобактерий в стуле[7607]. Откуда мы можем знать, что это произошло благодаря полифенолам, а не благодаря клетчатке? Яблоки также способствуют увеличению количества бифидобактерий[7608], но пектин, содержащийся в яблоках, сам по себе этого не делает[7609]. Бананы и ягоды имеют сходное содержание клетчатки, но в бананах меньше полифенолов. Употребление бананов не приводит к значительному увеличению количества бифидобактерий[7610], что является еще одним доказательством того, что особую роль могут играть именно полифенолы.

В интервенционном исследовании, в котором пожилые люди заменяли некоторые низкополифенольные закуски на ягоды и темный шоколад, у них наблюдалось значительное увеличение количества полезных бактерий (продуцирующих бутират) и укрепление кишечного барьера[7611]. Однако, пожалуй, лучше всего это подтверждают напитки, богатые полифенолами. В чайных листьях и кофейных зернах содержится большое количество полифенолов, которые попадают в заварку, в то время как клетчатка полностью удаляется. И зеленый чай[7612], и кофе[7613]обладают бифидогенными свойствами. Три чашки кофе в день могут значительно повысить уровень бифидобактерий в кишечнике в течение 3 недель[7614].

А не является ли чай антимикробным средством? Да, его используют для полоскания рта, чтобы уничтожить бактерии зубного налета[7615], в кремах от прыщей, чтобы уничтожить прыщи[7616], и в ванночках для ног, чтобы помочь бороться с грибком стопы[7617]. И он действительно может быть одним из способов увеличения числа полезных бактерий, таких как бифидобактерии, за счет подавления роста плохих[7618], хотя полифенолы из зеленого, черного чая и улуна также способствуют росту бифидобактерий и выработке короткоцепочечных жирных кислот[7619].

В симуляторе кишечника экстракты имбиря также способствуют росту бифидобактерий в образцах фекалий. Было показано, что экстракты свежего имбиря могут облегчить диарею, ассоциированную с приемом антибиотиков, у крыс и ускорить восстановление микробиома, однако клинические исследования пока отсутствуют[7620].

Подобно тому как польза клетчатки обусловлена и пребиотической подпиткой хороших бактерий, и образованием постбиотических метаболитов (короткоцепочечных жирных кислот), полифенолы могут выступать в качестве пребиотиков, а также приводить к образованию полезных постбиотиков. Например, уже через час после употребления черники в крови происходит немедленный всплеск ее пигментов, а через день в кровотоке продолжают появляться новые соединения, полученные из черники, по мере того как бактерии производят из них новые полезные вещества[7626]. Таким образом, полифенолы ягод могут стать подарком, который вы продолжаете получать изо дня в день.

Как я подробно рассказываю в ролике see.nf/urolithins, одним из важных для здорового старения классов постбиотиков являются уролитины. Они создаются в толстом кишечнике дружественной флорой из эллаговой кислоты, которая, в свою очередь, образуется в тонком кишечнике при употреблении эллаговых кислот – элагитаннинов[7627]. Это наиболее распространенная форма танина[7628], имеющая характерный вяжущий вкус, она содержится во многих продуктах питания наших предков, включая ягоды, орехи, желуди и листья деревьев[7629]. Поскольку танины не обладают биодоступностью, их игнорировали в диетологии или даже считали «антинутриентами», но это мнение резко изменилось после того, как было установлено, что они могут метаболизироваться микробиомом в уролитины, которые теперь считаются ответственными за некоторые из полезных свойств ягод, орехов и гранатов[7630].

У C. elegans уролитины продлевают продолжительность жизни, индуцируя митофагию – аутофагию митохондрий, предотвращающую накопление дисфункциональных митохондрий с возрастом[7631]. Снижение уровня митофагии связано с уменьшением мышечной массы и ухудшением физических функций (замедление скорости ходьбы) у пожилых людей[7632]. Было установлено, что уролитины борются с возрастной мышечной слабостью, повышая физическую работоспособность пожилых грызунов[7633], а у людей создают молекулярную сигнатуру улучшения здоровья и биогенеза митохондрий в биоптатах мышц, аналогичную той, которая наблюдается после аэробных тренировок[7634]. Это приводит к повышению мышечной выносливости даже в отсутствие тренировок[7635]. Однако, как и с любым другим постбиотиком, его польза зависит от наличия необходимого микробного механизма. Исследования показывают, что некоторые люди плохо вырабатывают уролитин, а у других микробиом вообще не способен его производить[7636].

Если дать людям экстракт граната, то у тех, кто способен производить уролитины, наблюдалось значительное снижение уровня холестерина ЛПНП, а у тех, кто не способен, – нет. Однако после нескольких недель приема добавки происходило превращение «непроизводителей» в «производителей»[7637]. Это может объяснить, почему у вегетарианцев, как правило, больше микробов, продуцирующих уролитин, – они едят много растений[7638]. Однако в некоторых растениях его больше, чем в других. Среди ягод и орехов наибольшее количество эллагитаннинов содержится в бойзеновой ягоде (гибрид малины и ежевики), ежевике сорта Марион, желтой малине, гранатах и грецких орехах[7639].

Трехразовое питание (плюс перекусы!) – это эволюционно новое поведение. В видео see.nf/fasting я рассказываю о том, что история жизни на Земле – это история голодания[7640]. Если наша физиология так хорошо настроена на периодический дефицит пищи, то, может быть, сокращение рациона было бы полезным? Помимо того, что во время голодания высвобождаются все ресурсы, которые обычно используются для переваривания и хранения питательных веществ, наши клетки переходят в защитный режим[7641], что приводит к снижению уровня повреждений свободными радикалами и воспалений[7642]. Это концепция гормезиса: «Что нас не убивает, то делает нас сильнее»[7643]. Пожалуй, наиболее ярко это было продемонстрировано в ряде вызывающих сочувствие экспериментов, в ходе которых мышей облучали гамма-излучением уровня Хиросимы, что привело к гибели 50 % из них в течение 2 недель. Но из мышей, которые перед облучением периодически голодали в течение 6 недель, не умерла ни одна[7644].

Время голодания

Бенджамин Франклин говорил: «Чтобы продлить жизнь, меньше ешь»[7645]. Может ли такое гормезисное усиление защитных сил организма привести к увеличению продолжительности жизни? Ограничение калорийности пищи во время Великой депрессии в 1930-х годах стало предметом научного интереса: вопреки ожиданиям, средняя продолжительность жизни голодавших людей увеличилась[7646]. То же самое было отмечено ранее, во время Первой мировой войны, в Дании, когда блокада поставок продовольствия сопровождалась снижением смертности на 34 %. Сходный эффект затем наблюдался в Норвегии во время Второй мировой войны: снижение калорийности на 20 % привело к снижению смертности на 30 %[7647]. Правда, при этом изменилось качество рациона, что смазало картину, поскольку в пищу стали употреблять кормовые культуры, например ячмень, а не скот, которому они предназначались[7648].

В лабораторных условиях ограничение калорийности пищи, не приводящее к недоеданию, является одним из самых мощных нефармакологических методов увеличения продолжительности жизни и улучшения здоровья у множества видов животных[7649], что является, возможно, «самым важным открытием в биологии старения на сегодняшний день»[7650]. Простое сокращение потребления пищи может удвоить или утроить продолжительность жизни дрожжей, плодовых мушек и червей, а также продлить жизнь крыс и мышей на 50 %[7651]. Эксперименты могут быть самыми простыми: накормить мухами нескольких пауков. Одна муха в неделю – и они живут в среднем 81 день, три мухи в неделю – 64 дня, а при пяти мухах в неделю – только 42 дня[7652].

Животные в некоторых из этих экспериментов живут не только дольше, но и здоровее. Очевидное замедление процесса старения сопровождается устойчивостью к целому ряду возрастных заболеваний, предотвращая или задерживая развитие аутоиммунных, онкологических, сердечно-сосудистых, глаукомных, почечных и нейродегенеративных заболеваний[7653]. В первой части книги я рассказал о преимуществах ограничения калорийности для долголетия, начиная с усиления AMPK и заканчивая «уборкой шкафов», или аутофагией, – очисткой от неправильно сформованных белков, поврежденных клеточных структур и стареющих клеток[7654]. Один из обзоров, посвященный механизмам воздействия интервального голодания на кардиометаболические заболевания, был озаглавлен так: «Дворник – босс под прикрытием»[7655].

Свеча, которая горит в два раза ярче, погаснет в два раза быстрее

Другим потенциально полезным механизмом может быть замедление метаболизма. Поскольку миллионы лет эволюции настраивали нас на выживание в условиях дефицита[7656], когда мы начинаем худеть, помимо того, что мы бессознательно начинаем меньше двигаться – такова поведенческая адаптация для сохранения энергии[7657], происходит и метаболическая адаптация[7658]. Каждый килограмм потери веса может снизить скорость метаболизма в состоянии покоя на 7 калорий в день[7659]. Замедление метаболизма, хотя и является бичом для сидящих на диете (see.nf/biggestloser), на самом деле может быть и благом.

Ограничение калорийности увеличивает продолжительность жизни животных[7660], возможно, благодаря замедлению метаболизма[7661]. Не поэтому ли черепаха живет в 10 раз дольше, чем заяц[7662]? (Харриет, черепаха, вывезенная Чарльзом Дарвином с Галапагосских островов в 1830-х годах, прожила до 2006 года[7663].) Медленный и неуклонный ход действительно может привести к победе.

Одним из способов снижения скорости обмена веществ в состоянии покоя является создание более эффективных митохондрий – электростанций, питающих клетки[7664]. Представьте, что наш организм принимал бы свои собственные стандарты топливной эффективности. Новые митохондрии вырабатывают ту же энергию с меньшим количеством кислорода и производят меньше свободнорадикальных «выхлопов». В конце концов, организм боится, что наступил голод, и поэтому старается сохранить как можно больше энергии.

Крупнейшее на сегодняшний день исследование по ограничению калорийности рациона выявило как замедление метаболизма, так и снижение окислительного стресса, вызванного свободными радикалами, что может затормозить старение[7665]. Замедление метаболизма при употреблении овощей, богатых нитратами (см. с. 548), возможно, является причиной того, что листовая зелень вошла в шестерку наиболее действенных средств для увеличения продолжительности жизни[7666]. Вопрос о том, приведет ли к этому же ограничение калорийности питания, остается без ответа. Утверждается, что ограничение калорийности пищи увеличивает продолжительность жизни «всех изученных видов»[7667], но это не относится ко всем особям одного вида[7668].

Не всем полезно

Если бы результаты, полученные на грызунах, были воспроизведены на людях, то насколько бы удлинилась человеческая жизнь? Так, дополнительные 50 % позволили бы увеличить текущую продолжительность жизни в США с 77 лет[7669] до примерно 115 лет, но это основано на экспериментах, в которых потребление пищи сокращалось на 40–60 %, начиная сразу с момента отлучения от груди[7670]. Полный график смотрите в видео see.nf/extrapolate. Но даже сокращение потребления пищи с 2500 калорий в день до 1750 калорий, то есть на 30 %, в течение нескольких десятилетий, начиная с 40-летнего возраста, потенциально может добавить несколько лет жизни. То же самое можно сказать и о снижении калорийности рациона до 2125 калорий, начиная с 30-летнего возраста. Однако, опять же, это при условии, что мы можем экстраполировать данные грызунов на человека[7671].

Исследование более чем 40 штаммов мышей показало, что ограничение калорийности пищи сокращает продолжительность жизни в 3 раза большего числа особей, чем увеличивает. Уменьшение количества пищи на 40 % – одна из наиболее распространенных экспериментальных схем – увеличило продолжительность жизни пяти штаммов мышей, сократило ее у пятнадцати и не оказало существенного влияния на оставшееся большинство. В одном из штаммов продолжительность жизни самок мышей увеличилась, а самцов – уменьшилась[7672]. Если мы не можем экстраполировать эффект ограничения калорийности даже на один штамм мышей, то что говорить о мужчинах и женщинах? Другие проблемы, связанные с обобщением результатов экспериментов, я рассматриваю в видео see.nf/extrapolate.

Ограничение калорийности или просто борьба с ожирением?

Критики этих теорий обращают внимание на то, что даже самые успешные исследования скорее иллюстрируют последствия ожирения, сокращающие жизнь, а не продление ее в результате ограничения калорий[7673]. Животным контрольной группы в большинстве экспериментов по ограничению калорийности питания разрешается есть ad libitum, то есть столько, сколько они хотят[7674]. Поэтому, возможно, все преимущества, которые обнаруживают исследователи, связаны не столько с ограничением калорийности, сколько с отказом от переедания.

Как известно всем, у кого есть домашние животные, если позволить им есть столько, сколько они хотят, они могут растолстеть[7675]. Лабрадоры-ретриверы среднего возраста, которым в молодости предоставлялся неограниченный доступ к пище, в итоге набирают более 20 килограммов жира и живут всего около 11 лет[7676]. Если объединить щенков в пары и для одного из пары установить ограничение в 75 % от того, что его брат или сестра едят в течение жизни, то они наберут менее 5 килограммов жира и проживут в среднем 13 лет. Девять из двадцати четырех собак с ограничением рациона (37,5 %) дожили до того возраста, когда умерли все их братья и сестры, питавшиеся без ограничений. Является ли это доказательством того, что ограничение калорийности пищи полезно, или просто доказательством того, что ожирение вредно?

Как ни странно, этот аспект экспериментов применим к человеческой популяции. Почти три четверти взрослого населения США (73,6 %) имеют избыточную массу тела или ожирение[7677]. Контрольная группа, питающаяся без ограничений, может быть подходящим объектом сравнения. Люди, страдающие ожирением (ИМТ ≥ 35) на протяжении всей взрослой жизни, теряют не менее 7 лет жизни и 19 лет здоровой жизни[7678]. Очевидно, что ограничение калорийности питания было бы полезно для них, но большинство соответствующих экспериментов не дает представления о том, будет ли полезно дальнейшее ограничение калорийности для тех, кто уже имеет здоровый вес. Соображения, связанные с контрольной группой, играют важную роль в интерпретации противоречивых результатов, полученных в известной паре экспериментов с обезьянами, которым длительное время ограничивали калорийность питания.

Обезьяньи выводы об ограничении питания

Было проведено четыре исследования по ограничению калорийности и продолжительности жизни у нечеловеческих приматов[7679], [7680], [7681], [7682]. Их особенности стоит изучить, как я это подробно делаю в видео see.nf/primatecr. Если бы мне пришлось подвести итог тому, что мы узнали из данных по приматам, одним предложением, то оно было бы следующим: если вы страдаете избыточным весом или питаетесь «мусорной» пищей, то лучше есть меньше.

Общество ограничения калорийности

А как насчет данных по людям? Длительных рандомизированных контролируемых экспериментов не было[7683], но есть краткосрочные исследования тех, кто добровольно ограничивает калорийность пищи, а также различные креативные попытки ответить на вопрос: Помогает ли меньшее потребление пищи жить дольше? Например, живут ли дольше люди, страдающие анорексией? Отнюдь. Нервная анорексия – одно из самых смертоносных психических расстройств. Анорексики умирают примерно в 10 раз чаще, чем население в среднем[7684]. Они страдают от различных электролитных нарушений, анемии, остеопоротических переломов костей и сердечной аритмии[7685]. Исследователи установили, что развитие хронической анорексии с 15 лет сокращает продолжительность жизни женщины на 25 лет[7686].

Анорексия является примером экстремального ограничения калорий[7687]. Почти треть людей с этим диагнозом, обратившихся за медицинской помощью, имеют индекс массы тела менее 15, что составляет примерно половину веса средней американской женщины[7688]. В отличие от лабораторных протоколов, которые диктуют ограничение калорийности без недоедания, больные анорексией испытывают связанный с голоданием дефицит питательных веществ, настолько сильный, что они рискуют ослепнуть[7689]. Поэтому их короткая жизнь не имеет прямого отношения к рассматриваемому вопросу, не говоря уже о том, что каждая пятая жертва анорексии погибает в результате самоубийства[7690].

Единственным долгосрочным исследованием влияния экстремального ограничения калорийности на людей был (печально) известный Миннесотский голодный эксперимент, в котором во время Второй мировой войны в качестве подопытных кроликов использовались люди, отказавшиеся от военной службы. В отличие от экспериментов по ограничению калорийности пищи, направленных на соблюдение рекомендуемых суточных норм основных питательных веществ, в Миннесотском эксперименте по голоданию дефицит был вызван намеренно. Испытуемые страдали от хронической слабости, болезненных отеков ног и сильных эмоциональных расстройств. Интересно, что половина участников эксперимента дожила до своего восьмидесятилетия, прожив как минимум на 8 лет дольше, чем ожидалось для мужчин их поколения[7691], хотя здесь могли сыграть роль и другие факторы, характерные для пацифистской когорты.

Если говорить о необычных группах, то нельзя не упомянуть о CRONies (аббревиатура «Calorie restriction with optimal nutrition» – ограничение калорийности с оптимальным питанием) – Обществе ограничения калорийности, основанном исследователем и практиком Роем Уолфордом. В 1980-х годах он пытался популяризировать эту практику и выпустил книгу «120-летняя диета» (The 120 Year Diet). К сожалению, сам Уолфорд умер, не дожив до обещанных 120 лет, в возрасте 79 лет (от бокового амиотрофического склероза)[7692]. В видео see.nf/cronies я привожу обзор всех исследований по CRONies. В целом люди, длительно практикующие ограничение калорийности питания, судя по всему, обладают прекрасным здоровьем, но это довольно уникальная группа людей, самостоятельно избравшая этот путь[7693]. Как всегда, ничего нельзя узнать, пока не проверишь это на практике. Появилось исследование CALERIE – Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy (Всесторонняя оценка долгосрочных последствий сокращения потребления энергии) – первое крупное долгосрочное клиническое исследование, в котором проверялось действие ограничения калорий[7694].

Исследование CALERIE

Хотя стандартная диета с ограничением калорийности, используемая в исследованиях на грызунах, подразумевает 40 %-ное уменьшение количества пищи, даже 10 %-ное сокращение увеличивает продолжительность жизни крыс[7695]. Такое скромное ограничение калорийности может быть использовано в рандомизированном контролируемом исследовании.

В исследовании CALERIE сотни мужчин и женщин, не страдающих ожирением, прошли через двухлетнее ограничение калорийности питания. (Подробности смотрите в ролике see.nf/calerie.) Как я уже упоминал, участники Миннесотского эксперимента по голоданию страдали как физически, так и психологически[7696]. Однако в начале эксперимента испытуемые и без того были худыми, а калорийность их пищи была снижена вдвое. Исследование CALERIE оказалось в 4 раза менее строгим: калорийность снижалась всего на 12 % по сравнению с исходным уровнем, и в нем приняли участие люди с нормальным весом, что в США в настоящее время в среднем означает избыточный вес. Таким образом, участники CALERIE получили только положительные результаты в плане качества жизни: у них значительно улучшились настроение, общее самочувствие, усилилось половое влечение и нормализовался сон[7697]. Кроме того, они избавились более чем от половины объема висцерального абдоминального жира[7698], что привело к значительному улучшению артериального давления, чувствительности к инсулину, уровня триглицеридов и холестерина[7699]. При этом в течение года они потребляли всего на 300 калорий меньше, чем до эксперимента[7700], так что все эти преимущества они получили, убрав из своего ежедневного рациона всего лишь один пакетик чипсов для перекуса.

Что же происходило в конце испытаний? Как в Миннесотском эксперименте по голоданию[7701], так и в экспериментах на рейнджерах армии США[7702], как только испытуемых освобождали от ограничений, они, как правило, быстро набирали вес до исходного, а иногда и больше. Чем сильнее они похудели, тем больше их организм заставлял их переедать, чтобы снова набрать лишний жир. В отличие от этого, после завершения исследования CALERIE, несмотря на то что метаболизм у участников был замедлен примерно на 100 калорий в день[7703], они сохранили около 50 % потерянного веса через 2 года после окончания исследования[7704]. Видимо, они приобрели новые пищевые установки и модели поведения, которые позволили им удерживать вес, причем без каких-либо признаков расстройства пищевого поведения[7705]. Действительно, после длительного ограничения калорийности пищи тяга к сладкому и жирному может снижаться[7706].

Замедление метаболизма, представленное как «снижение скорости жизни», должно способствовать долголетию[7707] и может частично объяснить уменьшение окислительного стресса в течение первого года ограничения калорийности[7708]. Клетки крови тех, кто практикует ограничение калорийности, становятся значительно более устойчивыми к повреждению свободными радикалами, что, возможно, связано с удвоением активности антиоксидантных ферментов в клетках, находящихся в крови со сниженной калорийностью[7709]. Кроме того, два различных биомаркерных алгоритма, используемых для расчета «биологического возраста», обнаружили, что ограничение калорийности замедляет темпы старения, причем это не зависит от степени потери веса. По одной из оценок, в контрольной группе, получавшей питание без ограничений, старение происходило со средней скоростью 0,7 «года» в год, в то время как в группе с ограничением калорийности – только 0,1. Если исходить из этого алгоритма (метод Клемеры – Дубала), то группа, ограничивающая калорийность питания, практически не стареет[7710].

Многочисленные физиологические, психологические и возрастные преимущества, приписываемые этому устойчивому умеренному (11,9 %) ограничению калорийности, должны интерпретироваться с учетом того, что вместе с количеством калорий менялся и состав рациона. Значительная часть ограничения калорийности была достигнута за счет снижения потребления жиров[7711]. Тип жиров не уточняется, но мы знаем, что основными источниками жиров в американском рационе обычно являются мясо и молочные продукты, а затем десерты: пончики, печенье и торты. Отказ от них мог сопровождаться улучшением качества питания, что и привело к указанным результатам[7712]. Однако, несмотря на эту оговорку, результаты исследования CALERIE свидетельствуют о том, что даже людям с «нормальным весом» следует меньше есть, чтобы улучшить свое здоровье и продлить жизнь[7713].

Потенциальные недостатки ограничения калорийности пищи

Ограничение калорийности пищи нередко провозглашается источником молодости[7725]. Практически универсальный положительный эффект, полученный в ходе исследования CALERIE, подтверждает потенциальную пользу умеренного ограничения калорий для здоровья и долголетия, но без тех недостатков, которые наблюдаются при более жестких ограничениях: снижение либидо, силы и костной массы; нарушение менструального цикла; бесплодие; чувствительность к холоду; замедление заживления ран; слишком низкое артериальное давление; психологические состояния, такие как депрессия, эмоциональное притупление и раздражительность[7726] (не говоря уже о жизни впроголодь).

Два наиболее потенциально серьезных недостатка – замедление заживления ран и восстановления после инфекции – могут быть преодолены путем временного возобновления полноценного питания в случае травмы или болезни. Полноценное заживление ран восстанавливалось у крыс[7727] и мышей[7728] с ограничением калорийности рациона в течение нескольких дней или недель, но кормление восстанавливали до нанесения ран. То есть это работает в случае планового хирургического вмешательства, но не внезапных травм.

Можно предположить, что следствием выброса стероидных гормонов стресса в условиях недостаточного питания становится подавление иммунитета, и действительно, полное голодание может резко повысить уровень кортизола – вплоть до его удвоения в течение 5 дней[7729], но менее строгое ограничение калорийности не приводит к этому[7730]. При ограничении калорийности питания улучшаются многие показатели иммунной функции[7731], хотя это не обязательно приводит к повышению выживаемости при инфекциях[7732]. Несмотря на очевидное омоложение параметров иммунной системы, опыты показали, что уменьшение количества пищи на 20–40 % пагубно повлияло на способность грызунов бороться с бактериальными[7733], вирусными[7734], грибковыми[7735] и паразитарными[7736] инфекциями. Возвращение мышей к полноценному рациону за 2 недели до заражения гриппом повысило их выживаемость до уровня мышей с нормальным питанием[7737]. Основываясь на этих наблюдениях, исследователи рекомендуют не ограничивать потребление калорий до, а возможно, и в течение всего сезона гриппа[7738].

Одним из наиболее устойчивых преимуществ ограничения калорийности является улучшение артериального давления в течение одной-двух недель[7739]. К сожалению, это может сработать слишком хорошо и вызвать ортостатическую непереносимость[7740], проявляющуюся в виде головокружения при вставании, что в тяжелых случаях может привести к обмороку. Помочь в этом случае может соблюдение питьевого режима[7741].

А как насчет потери мышечной массы? Как ни странно, ограничение калорийности питания, по-видимому, действительно замедляет возрастную потерю мышечной массы у крыс и обезьян. Подробности в ролике see.nf/restrictionpitfalls. В исследовании CALERIE участники в целом стали сильнее. Также наблюдалось небольшое увеличение аэробных возможностей в группе с ограничением питания по сравнению с контрольной группой[7742]. Для сохранения сухой массы тела обычно предлагается повышенное потребление белка, однако большинство исследований не выявило положительного эффекта этого в отношении силы и функции мышц, независимо от того, молод человек или стар, активен или ведет сидячий образ жизни[7743], и потребление большого количества белка во время снижения веса, как было установлено, оказывает серьезное негативное метаболическое воздействие, нивелируя преимущества снижения веса в отношении чувствительности к инсулину. Сбросьте 20 килограммов, и вы сможете значительно улучшить способность организма справляться с уровнем сахара в крови по сравнению с контрольной группой, сохранившей свой вес. Если сбросить точно такой же вес, но при этом придерживаться высокобелковой диеты (получая дополнительно около 30 граммов белка в день), то с точки зрения контроля сахара в крови это будет выглядеть так, как будто вы вообще не худели[7744].

Лучшим способом сохранения мышечной массы во время снижения веса являются физические упражнения. Тренировки с сопротивлением три раза в неделю могут предотвратить более 90 % потери сухой массы тела при ограничении калорийности[7745]. То же самое можно сказать и о потере костной массы. Уменьшение веса только за счет сокращения калорий приводит к снижению минеральной плотности костной ткани в таких традиционных местах перелома, как бедра и позвоночник. Однако в исследовании у тех, кто худел с помощью физических упражнений, потери костной массы не наблюдалось[7746]. Трудно спорить с призывами к повышению физической активности, но даже без тренировок выявленное в исследовании CALERIE «очень небольшое» снижение минеральной плотности костной ткани увеличивает десятилетний риск остеопоротического перелома всего на 0,2 %[7747]. МРТ-исследование с высоким разрешением костей участников группы CRONies выявило уменьшение количества костной ткани, но не ее качества. Микроархитектурная структура костей, напоминающая соты, сохранилась, несмотря на снижение костной массы[7748].

Больше еды, меньше калорий

В итоге можно сделать вывод, что польза от умеренного ограничения калорийности, выявленная в ходе исследования CALERIE: улучшение артериального давления, уровня холестерина, настроения, либидо и сна – значительно перевешивает возможные риски. Тот факт, что сокращение калорийности рациона оказывает на здоровье столь мощное положительное действие, заставил авторов журнала Американской медицинской ассоциации написать следующее: «Результаты этого хорошо спланированного исследования позволяют предположить, что потребление избыточного количества калорий является бременем не только для физического гомеостаза, но и для психологического благополучия»[7753]. Это тем более примечательно, если учесть, как мало участники эксперимента на самом деле ограничивали себя.

К концу 24 месяцев исследования CALERIE группа, снижавшая калорийность питания, потребляла всего на сто калорий в день меньше, чем контрольная группа, придерживающаяся режима «свобода действий», что на двести с лишним калорий в день меньше, чем в конце первого года[7754]. Часто комментаторы говорят о том, что все эти преимущества можно получить, отказавшись от ежедневного латте или сократив вдвое порцию кексов[7755], но, перейдя на более здоровую пищу, можно добиться такого же снижения калорийности, потребляя больше, а не меньше пищи.

Причина, по которой уровень ожирения среди веганов может достигать 2–3 %[7756], заключается в том, что люди, питающиеся растительной пищей, потребляют на 464 калории в день меньше, но при этом съедают такое же количество пищи[7757] – или даже больше[7758]. В этом и заключается прелесть продуктов с низкой калорийностью: больше еды – меньше вес. Более подробно о калорийной плотности читайте в моей книге «Не сдохни на диете».

Директор-основатель Гарвардского центра исследований старения Дэвид Синклер писал: «После двадцати пяти лет исследований старения и прочтения тысяч научных работ, если я и могу дать один совет, поделиться одним верным способом дольше оставаться здоровым, подсказать всего одну вещь, которую можно сделать для увеличения продолжительности жизни прямо сейчас, то это будет следующее: ешьте меньше»[7759]. Однако потребление меньшего количества калорий не обязательно означает сокращение порций. Например, долголетие окинавцев отчасти объясняется тем, что они потребляли всего около 1800 калорий в день. Но поскольку цельная растительная пища настолько «калорийно разбавленная», они съедали большее количество пищи[7760].

Интервальное голодание

Вместо того чтобы изо дня в день сокращать количество калорий, что, если просто есть столько, сколько хотите, но через день? Или только несколько часов в день? Или голодать два дня в неделю или пять дней в месяц? Все это – примеры режимов интервального голодания, и, возможно, именно так мы и должны питаться. На протяжении тысячелетий наши предки часто имели только один большой прием пищи в день или обходились без еды несколько дней подряд[7761].

Может ли интервальное голодание оказывать на организм благотворное влияние, подобно физическим упражнениям, через гормезис? Так считал и Марк Твен: «Небольшое голодание действительно может сделать для среднего больного больше, чем самые лучшие лекарства и самые лучшие врачи. Я не имею в виду ограниченную диету, я имею в виду полное воздержание от пищи в течение одного-двух дней»[7762]. Но Твен также говорил: «Многие маленькие вещи становятся большими благодаря правильной рекламе»[7763]. Является ли ажиотаж вокруг интервального голодания просто шумихой?

В видео see.nf/altdayfasting я рассказываю обо всех важных исследованиях, посвященных голоданию в режиме «через день», а в видео see.nf/52fmd – о режиме «5: 2» (питание пять дней в неделю). Выводы такие: по-видимому, у интервального голодания нет никаких преимуществ перед постоянным ежедневным ограничением калорийности[7764]. И как я рассказываю в ролике see.nf/altdaysafety, самое крупное и продолжительное исследование интервального голодания с тревогой обнаружило значительное повышение уровня холестерина ЛПНП у голодающих[7765]. В одном из исследований, проведенном среди женщин в постменопаузе, также было обнаружено, что интервальное голодание приводит к двукратной потере сухой массы тела по сравнению с потерей веса при ежедневном ограничении[7766]. Я также предостерегаю диабетиков[7767] и тех, кто принимает лекарственные препараты[7768]. А вот опасения по поводу настроения, познавательных способностей и расстройств пищевого поведения признаны беспочвенными. Симптомы раздражительности и неспособности сосредоточиться в дни голодания могут со временем ослабевать[7769]. Кроме того, из одиннадцати интервенционных исследований в четырех случаях наблюдалось увеличение количества приемов пищи, в двух – отсутствие изменений, а в остальных пяти – уменьшение количества приемов пищи[7770].

Интервальное голодание и долголетие

Большинство исследований, посвященных интервальному голоданию, направлены на изучение снижения веса. А как насчет продления жизни? Мормонское учение предусматривает пост раз в месяц, когда адепты должны пропускать два приема пищи подряд (таким образом, пост длится около 24 часов). Может быть, поэтому в штате Юта один из самых низких уровней смертности от сердечно-сосудистых заболеваний[7771], а мужчины, активно участвующие в жизни мормонской церкви, как правило, живут примерно на 7 лет дольше, чем в среднем в США[7772]?

В исследовании, в котором принимали участие кардиологические пациенты, среди которых преобладали мормоны, было обнаружено, что у тех, кто регулярно соблюдает пост, ниже уровень заболеваемости диабетом и тяжелой сердечной недостаточностью[7773]. Оказывает ли это влияние на продолжительность жизни? Около 2000 пациентов медицинского центра в Солт-Лейк-Сити наблюдались в течение 4 лет после катетеризации сердца. Около 400 из них регулярно соблюдали пост и придерживались его в среднем 42 года подряд, то есть около двух третей своей жизни. Оказались ли они здоровее не соблюдающих пост? Да, риск смерти в последующие годы наблюдения у них был на 46 % ниже[7774].

Картина может быть отчасти смазанной вследствие других религиозных догматов. Те, кто соблюдает пост, могут с большей вероятностью следовать и другим доктринам церкви: они значительно реже курят и значительно чаще придерживаются трезвого образа жизни. Однако даже с учетом обоих этих факторов выводы о преимуществах поста для выживаемости сохранились[7775]. А вот что не было учтено, так это состав рациона. Мормонская церковь, помимо ежемесячного поста, рекомендует употреблять в пищу цельные зерна, фрукты и овощи[7776], а мясо есть только «в редких случаях»[7777]. Таким образом, неясно, насколько здоровье постящихся было обусловлено периодическим снижением количества пищи, а насколько – качеством их рациона. Единственный способ доказать причинно-следственные связи – подвергнуть интервальное голодание испытаниям, что и было сделано, что примечательно, еще в 1950-х годах.

Вдохновленные опубликованными данными о продлении жизни лабораторных крыс с помощью ограничения калорийности пищи, исследователи разделили 120 жителей дома престарелых в Мадриде на две группы. В течение 3 лет 60 человек продолжали питаться как обычно, а остальные шестьдесят были переведены на модифицированное голодание через день. Подробности исследования и его результаты приведены в видео see.nf/fastinglongevity. Действительно, ограничение калорий может улучшить состояние здоровья и, возможно, даже увеличить продолжительность жизни, учитывая, что в контрольной группе было примерно в два раза больше смертей и дней госпитализации[7778]. Однако, как я объясняю в видеоролике, здесь необходимо сделать серьезные оговорки[7779].

Диета, имитирующая голодание

А как насчет 25: 5 вместо 5: 2, то есть проводить пять дней в месяц на «диете, имитирующей голодание»? Исследователь долголетия Вальтер Лонго разработал пятидневный план питания, чтобы попытаться имитировать метаболические эффекты голодания за счет низкого содержания белков, сахаров и калорий при полном отсутствии животного белка и животного жира. С помощью растительной пищи он надеялся снизить уровень гормона роста ИФР-1, получаемого вместе с животным белком и способствующего развитию рака, а также снизить уровень маркеров воспаления после трех циклов пятидневной программы[7780]. О плюсах и минусах этого подхода смотрите в видео see.nf/52fmd.

Доктор Лонго создал компанию для коммерческого сбыта своего плана питания, но, к его чести, он утверждает, что жертвует прибыль своему некоммерческому исследовательскому фонду[7781]. Вся диета («ProLon»), как оказалось, состоит в основном из нескольких сухих супов из овощей, грибов и помидоров, травяных чаев, таких как гибискус и ромашка, чипсов из капусты, энергетических батончиков на основе орехов, добавки ДГК из водорослей и мультивитаминов[7782]. Зачем тратить 50 долларов в день на несколько переработанных блюд, если можно вместо этого съедать несколько сотен калорий в день настоящих овощей?

Ограниченное по времени питание и продолжительность жизни

А как насчет голодания понемножку, но каждый день? Причина, по которой многие анализы крови берутся после ночного голодания, заключается в том, что прием пищи может вывести нашу систему из равновесия, повысив некоторые биомаркеры заболеваний, такие как уровень сахара, инсулина, холестерина и триглицеридов в крови, однако менее чем один из десяти американцев может выдержать 12 часов в сутки без приема пищи[7783]. Может быть, полезно дать организму больший перерыв?

Ограниченное по времени питание определяется как голодание в течение не менее двенадцати, но менее 24 часов[7784]. В видео see.nf/tre я привожу доказательства того, что более раннее ограничение питания – смещенное к утру узкое окно приема пищи, – имеет целый ряд метаболических преимуществ. Например, как я описываю в ролике see.nf/earlytre, у тех, кто придерживался шестичасового окна питания, заканчивающегося до 15:00, наблюдалось снижение артериального давления, оксидативного стресса и инсулинорезистентности даже при сохранении одинакового веса всех участников исследования. Среднее снижение артериального давления было значительным: с 123 на 82 до 112 на 72 всего за 5 недель, что сопоставимо с эффективностью сильнодействующих препаратов от гипертонии[7785].

Как я отмечаю в видео see.nf/earlytre, исследования показывают, что длительное ночное голодание плюс уменьшение вечернего потребления пищи могут снизить риск возникновения и рецидива рака[7786]. Возможно, этим в том числе обусловлено хорошее здоровье, пожалуй, самой долгоживущей группы населения в мире – адвентистов седьмого дня в Калифорнии. Стройные, занимающиеся спортом, некурящие, придерживающиеся растительной диеты адвентисты живут примерно на 10 лет дольше, чем население в среднем[7787]. Их долгожительство объясняется здоровым образом жизни, но есть один малоизвестный компонент, который может играть свою роль. Исторически сложилось так, что адвентистское учение предусматривает двухразовое питание – завтрак и обед, а также длительный пост на ночь. Сегодня лишь один из десяти опрошенных адвентистов принимает пищу только два раза в день, но большинство (63 %) отметили, что завтрак или обед является для них самым большим приемом пищи в течение дня.

Исследование пожилых итальянцев показало, что у тех, кто принимал пищу в десятичасовом интервале, вероятность развития когнитивных нарушений была на 72 % ниже. Однако это касалось только тех, кто не пропускал завтрак. В целом смещение пищевого режима в сторону утра – завтрак как у короля, обед как у принца, а ужин как у нищего или вовсе без него – оказывает благоприятное кардиометаболическое воздействие, в то время как такое же смещение пищевого окна в сторону вечера (пропуск завтрака) может иметь нулевой или отрицательный эффект[7788].

Не пытайтесь сделать это дома

А как насчет периодических длительных голоданий? Сторонники голодания говорят о нем как об очистительном процессе, однако часть того, что они вымывают из своего организма, – это необходимые витамины и минералы[7789]. В видео see.nf/fastingsafety я рассказываю о вполне реальных рисках, связанных с длительным голоданием. Вопреки распространенному мнению о том, что голодание благотворно для сердечной мышцы, сердце, оказывается, испытывает аналогичное истощение[7790]. Нарушение поста оказывается самым опасным моментом[7791]. После Второй мировой войны каждый пятый изголодавшийся японский военнопленный трагически погибал после освобождения[7792]. Известный сейчас как «синдром перекармливания», или «рефидинг-синдром», может привести к отказу многих органов в результате слишком быстрого возвращения к обычному рациону[7793].

Теперь голодание под медицинским контролем стало намного безопаснее, поскольку появились соответствующие протоколы питания. Мы знаем, на какие признаки следует обращать внимание и кому вообще не следует голодать[7794]: например, больным с прогрессирующей печеночной или почечной недостаточностью, порфирией, неконтролируемым гипертиреозом, а также беременным и кормящим женщинам[7795]. Голодать дольше 24 часов, а тем более три и более дня, можно только под наблюдением врача и желательно в стационаре. И это не просто благие пожелания. Например, во время голодания почки обычно переходят в режим сохранения натрия, но если эта реакция нарушается, то быстро развивается электролитная патология, которая может проявляться только неспецифическими симптомами, например усталостью или головокружением; их легко не заметить, пока не станет слишком поздно[7796].

Снижение уровня ИФР-1 при ограничении питания

Можно ли что-то изменить в своем рационе, чтобы получить аналогичные преимущества, не прибегая к голоданию? Как я подробно рассказываю в видео see.nf/fmdcancer, один из действенных факторов голодания заключается в снижении уровня гормона роста инсулиноподобного фактора роста 1[7807] (см. главу ИФР-1), способствующего развитию рака. Снижение уровня ИФР-1, по-видимому, дифференциально экспрессирует защиту нормальных и раковых клеток в ответ на голодание, поскольку восстановление уровня ИФР-1 может быть достаточным для отмены защитных эффектов[7808]. Добавьте химиопрепараты к различным типам рака в чашке Петри, и половина или более раковых клеток будет уничтожена[7809]. В условиях голодания та же доза химиопрепарата может уничтожить примерно вдвое больше раковых клеток в чашке Петри, но этот эффект исчезает, когда в смесь снова добавляется ИФР-1.

Снижение уровня ИФР-1 с помощью голодания концептуально рассматривается как способ «обратить антивозрастные гены против рака»[7810]. Если вы помните, снижение уровня ИФР-1 на генетическом или ином уровне может привести к значительному увеличению продолжительности жизни. Но голодание – не единственный способ сократить ИФР-1. Да, несколько дней голодания могут снизить уровень ИФР-1 в 2 раза[7811], но это происходит в основном потому, что вы уменьшаете количество белка. Потребление белка считается ключевым фактором, определяющим уровень циркулирующего ИФР-1 в организме человека, следовательно, бороться с раком и старением можно, просто потребляя меньше белка[7812].

У грызунов ограничение калорийности пищи само по себе может снизить уровень ИФР-1, но для людей простого сокращения количества пищи недостаточно[7813]. Например, в исследовании CALERIE двухлетнее ограничение калорийности пищи не привело к снижению уровня ИФР-1 по сравнению с контрольной группой. Это неудивительно, поскольку не произошло уменьшения потребления белка[7814]. Даже жесткое ограничение калорийности пищи не снижает уровень ИФР-1, если при этом не снижается потребление белка[7815].

Уровень ИФР-1 у участников группы CRONies, в среднем в течение 6 лет придерживавшихся 30 %-ного ограничения калорийности, был аналогичен уровню ИФР-1 у тех, кто питался по стандартной американской диете. И это неудивительно, поскольку они потребляли 1,7 грамма белка на килограмм веса в день, что в 2 раза превышает рекомендуемую диетическую норму, составляющую 0,8 грамма на килограмм. Напротив, у группы веганов, потреблявших белок в количестве, близком к рекомендуемой норме, уровень ИФР-1 в крови был примерно на 25 % ниже. Предполагалось, что это связано с разницей в уровне белка, поскольку интервенционные исследования показали, что увеличение потребления белка повышает уровень ИФР-1[7816]. Но как мы можем быть уверены, что это не какой-то другой фактор? Проверив это на практике. И действительно, когда участники CRONies снизили потребление белка до 1 грамма на килограмм или менее, в течение 3 недель их ИФР-1 снизился на 25 % и достиг уровня веганов[7817].

Снижение потребления белка представляется более реальной стратегией, чем длительный контроль калорийности пищи[7818], однако влияние сокращения белка на продолжительность жизни при ограничении калорийности пищи является спорным. Продление жизни насекомых, не получавших достаточно пищи, по-видимому, связано исключительно с уменьшением количества белка[7819], а у млекопитающих данные неоднозначны. Имеются свидетельства того, что только ограничение белка вполовину менее эффективно, чем ограничение калорийности пищи. Максимальная продолжительность жизни грызунов увеличивалась в среднем на 20 % при сокращении белка и на 40 % – при ограничении калорийности пищи[7820]. В то же время есть исследования грызунов, показывающие увеличение продолжительности жизни на 40 % при ограничении питания вне зависимости от количества белка[7821]. В последнее время, правда, все больше исследователей настаивают на том, что все преимущества в продолжительности жизни при ограничении калорийности питания обусловлены снижением потребления белка[7822]. В этой главе я постараюсь объяснить эти расхождения и показать, какие последствия они имеют для человека.

FGF21

В 2000 году был открыт новый человеческий гормон. Это был двадцать первый зарегистрированный фактор роста фибробластов, поэтому он получил название FGF21[7823]. С момента открытия он признан ключевым агентом, способствующим улучшению метаболизма, здоровья артерий, стройности и долголетию[7824]. Если ввести FGF21 тучным обезьянам, то они теряют массу тела без снижения потребления пищи, и не чуть-чуть – у них становится на 27 % меньше жира при том же количестве пищи[7825]. У мышей он увеличивает продолжительность жизни на 30–40 %, что сопоставимо с пожизненным ограничением калорийности, но достигается без снижения потребления пищи[7826]. FGF21, по-видимому, действует через несколько путей старения, повышая активность AMPK и сиртуинов[7827] и одновременно подавляя сигналы ИФР-1 и mTOR. Мысль о том, что FGF21 может быть использован в качестве гормональной терапии для увеличения продолжительности жизни, вызвала слюноотделение у фармацевтических гигантов[7828] и вновь поставила вопрос: «Можно ли создать таблетку от старения?»[7829]

Представление о том, что одним препаратом можно лечить ожирение, диабет и гипертонию, замедляя при этом старение, казалась невозможной, но внезапно она превратилась в заманчивую перспективу[7830]. Увы, вы не можете просто дать людям прямой FGF21, потому что он быстро разрушается в организме, и инъекции придется делать через час или два круглосуточно[7831]. Фармацевтические компании начали патентовать различные аналоги FGF21 более длительного действия[7832]. И действительно, если дать людям немного PF-05231023, то они смогут сбросить около 10 килограммов за 25 дней, а также резко снизить уровень триглицеридов и холестерина[7833]. Но затем начинают проявляться побочные эффекты этих новомодных препаратов[7834]. Как насчет того, чтобы упаковать FGF21 в вирус, затем ввести вирус и заставить его вшить дополнительные гены FGF21 в вашу ДНК[7835]? Будет трудновато. Гораздо проще зашнуровать свои беговые кроссовки[7836].

Физические упражнения повышают уровень FGF21, что, возможно, отчасти определяет их пользу для здоровья[7837]. Уровень циркулирующего FGF21 повышается сразу после тренировки, достигает максимума через час после нее и возвращается к исходному уровню в течение 3 часов[7838]. Что же работает лучше? Аэробные упражнения (8 недель беговых тренировок) или упражнения на сопротивление (8 недель поднятия тяжестей)? Ответ: и то и другое, но силовые упражнения превзошли бег: они повысили уровень FGF21 на 42 % против 25 % после бега[7839].

Что мы можем сделать с помощью диеты? Не проще ли вместо редактирования генов или инъекций стимулировать собственную эндогенную, естественную выработку FGF21 с помощью питания[7840]? Один из способов – вообще без питания[7841]. FGF21 известен как «гормон голода»[7842]. Голодание индуцирует FGF21, но дня или двух без еды будет недостаточно[7843]. В отличие от мышей, у которых повышение уровня FGF21 наблюдается уже после шестичасового голодания, у человека заметный всплеск FGF21 произошел только через неделю. Голодание может повысить уровень FGF21 в 4 раза, но для этого требуется 10-дневное голодание, а это крайне нерациональный паттерн питания[7844].

Как получить пользу от голодания без голодания? Может быть, кетогенная диета способна имитировать голодание[7845]? У грызунов кетодиета повышает уровень FGF21[7846], но у людей она так не работает[7847]. Более того, уровень FGF21 может снизиться на 40 % после одного[7848] или трех[7849] месяцев соблюдения кетогенной диеты. Питание с высоким содержанием жиров может снижать пользу физических упражнений, что было продемонстрировано в 12-недельном исследовании высокоинтенсивных интервальных тренировок[7850]. К счастью, гормон голода, который характеризуется как «системный усилитель продолжительности жизни», можно повысить менее радикальными мерами, чем длительное голодание[7851]: употребляя больше углеводов и меньше белка[7852].

Даже без снижения потребления белка уровень FGF21 повышается, если в рационе содержится большое количество крахмалистых продуктов[7853]. Их наиболее здоровыми источниками являются бобовые и цельное зерно[7854]. Уровень FGF21 повышается под действием бутирата – короткоцепочечной жирной кислоты, которую наша полезная кишечная флора вырабатывает из клетчатки[7855], а также препарата, блокирующего крахмал, акарбозы (по крайней мере, у мышей)[7856]. Это позволяет предположить, что медленно перевариваемые крахмалы, такие как макароны, бобы и цельное зерно, могут обладать аналогичным «пролонгирующим» эффектом[7857].

Уровень циркулирующего FGF21 также «быстро и мощно» индуцируется ограничением белка в рационе. Исследователи наблюдали более чем 150 %-ное увеличение уровня FGF21 в течение 4 недель, даже на фоне избытка калорий[7858]. При этом «ограничение белка» заключалось лишь в снижении его потребления с типичного для большинства американцев высокого до уровня, близкого к рекомендуемому.

Рекомендуемая диетическая норма белка составляет около 50 г в день (46 г для женщин и 56 г для мужчин)[7859]. Исследователи отобрали мужчин, которые в среднем употребляли 112 г белка (в 2 раза выше нормы) – среднестатистическое количество для американских мужчин[7860], и разделили их на группы, одной из них давали до 64 г белка в день. Таким образом, группа «с ограничением белка» все равно получала его более чем достаточно. Примерно за 6 недель у них практически удвоился уровень FGF21 в крови[7861]. Вероятно, поэтому, несмотря на высокую калорийность их пищи[7862], они потеряли больше жира[7863]. Как можно есть на сотни калорий больше в день и при этом потерять 2 килограмма жира? Просто снизив уровень белка до рекомендуемого. Кто не фантазировал о диете, позволяющей потреблять избыточные калории, которые перерабатываются без особых усилий за счет ускорения сжигания жира[7864]? Исследователи пришли к выводу, что «даже довольно скромный режим ограничения белка может иметь значительные клинические преимущества»[7865].

В аналогичном исследовании было обнаружено, что еще более умеренное ограничение белка – до 73 г в день – привело к шестикратному увеличению FGF21 в течение одной недели, сопровождавшемуся значительным повышением чувствительности к инсулину. Исследователи сообщили, что «уменьшение в рационе белка» способствует метаболическому здоровью человека[7866]. Переход мужчин и женщин с высокобелковой (138 г в день) на более адекватную диету (67 г)[7867] также привел к шестикратному увеличению уровня FGF21 в крови всего за 4 дня[7868].

FGF21, вероятно, является основой того, что снижение потребления белка связано с увеличением здоровья и выживаемости[7869]. Интересно, что в описанных выше исследованиях люди получали около 9 % калорий из белка – что соответствовало рациону окинавцев, славящихся своей продолжительностью жизни[7870]. Однако не все белки одинаковы.

Важность ограничения одних белков выше, чем других. FGF21 считается наиболее важным посредником в улучшении обмена веществ благодаря сокращению потребления аминокислоты метионина[7871]. Как известно, аминокислоты – это строительные блоки белков. Существует около 20 их видов[7872]. Как из комбинаций букв можно составить предложения, так и разные белки получаются из различных последовательностей аминокислот. Поскольку метионин является одной из таких аминокислот, содержащейся преимущественно в белках животного происхождения[7873], мы можем потенциально повысить уровень FGF21 за счет снижения потребления метионина, даже не меняя количество белка, а просто перейдя с животных на растительные источники. Бобовые (фасоль, горох, нут и чечевица) содержат в 5–10 раз меньше метионина, чем мясо[7874] (см. схему на с. 642).

По мнению ученых, именно FGF21 объясняет, почему веганская диета защищает от рака, аутоиммунных заболеваний, ожирения и диабета[7875]. Возьмем, к примеру, работу доктора Эссельстина, который утверждает, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся убийцей номер один, можно в значительной степени остановить, а риск инфаркта практически свести к нулю с помощью цельной растительной диеты с низким содержанием жиров. Этот эффект нельзя объяснить только снижением уровня холестерина, поскольку сегодня существуют мощные лекарственные препараты, способные заставить уровень холестерина снизиться настолько, насколько это возможно при здоровом питании, но таблетки, по-видимому, оказывают гораздо меньшее действие. Так что, возможно, дело не только в жире и холестерине, но и в количестве и качестве белка[7876].

Исследователи Гарвардской школы общественного здравоохранения предложили свое объяснение тому, почему растительные источники белка предпочтительнее животных[7877]. В конце концов, пища – это упаковка, так зачем получать белок в упаковке с насыщенными жирами и холестерином, если можно получить его с клетчаткой и фитонутриентами? Но FGF21 объясняет, почему растительный белок сам по себе может быть полезнее. Впервые эта теория была предложена в 2015 году[7878], но первое тестирование уровня FGF21 у веганов было опубликовано только в 2019 году[7879].

Оказалось, что уровень FGF21 заметно выше у тех, кто питается растительной пищей[7880]. Чтобы доказать причинно-следственную связь, всеядных людей перевели на вегетарианскую диету, и уже через 4 дня отсутствия мяса уровень FGF21 в их крови вырос более чем на 200 %. Итог? В крупном обзоре, опубликованном Национальным институтом старения NIH и Институтом долголетия Университета Южной Калифорнии, посвященном клиническому применению голодания, был сделан вывод о том, что «различные подходы к голоданию, скорее всего, имеют ограниченную эффективность, особенно при старении и других заболеваниях, за исключением ожирения, если не сочетать их с диетами с высоким содержанием питательных веществ, такими как средиземноморская диета с умеренным потреблением калорий и преимущественно растительной основой или окинавская диета с низким содержанием белка». Исследователи уточнили, что под «низким содержанием белка» они подразумевали 0,8 г белка на килограмм массы тела, что близко к рекомендуемым суточным нормам[7881].

У мышей ограничение белка не только увеличивает продолжительность жизни, но и снижает астению и улучшает физическую работоспособность в пожилом возрасте. Предполагается, что эти преимущества обеспечивает FGF21, поскольку все антивозрастные эффекты ограничения белка отсутствуют у мышей, которые не способны экспрессировать FGF21[7882]. У людей в процесс старения могут быть вовлечены и другие пути. Вероятно, существует связь диет с избытком белка с усилением окислительного стресса[7883] и воспаления, а также со снижением уровня NAD⁺, который является критическим для работы сиртуинов[7884]. Сокращение потребления белка также может привести к снижению уровня ИФР-1 в крови.

Низкий уровень ИФР-1 является предиктором долголетия[7885]. Помните, я рассказывал, как возрастные патологии, такие как рак, практически отсутствовали у тех, кто родился с низким уровнем ИФР-1[7886]? ИФР-1, по-видимому, лежит в основе пользы голодания при раке[7887], и его снижение при голодании создает защитную дифференциацию нормальных и раковых клеток, улучшая способность химиотерапии убивать рак, но щадить нормальные клетки. Мы знаем это потому, что восстановление уровня ИФР-1 отменяло защитные эффекты голодания[7888]. Голодающие раковые клетки более уязвимы для химиотерапии in vitro, но этот эффект исчезает, если в чашку Петри снова добавить небольшое количество ИФР-1[7889].

Несколько дней голодания могут снизить уровень ИФР-1 в 2 раза[7890], но это в основном связано с сокращением потребления белка[7891]. Ключевым фактором, определяющим уровень циркулирующего ИФР-1 в организме человека, является белок, особенно животный. У женщин[7892] и мужчин[7893], питающихся строго растительной пищей, уровень ИФР-1 значительно ниже, чем у тех, кто питается обычно, в том числе и у сравнительно стройных людей (бегунов на длинные дистанции)[7894]. И это не потому, что они потребляют меньше калорий, ведь по уровню ИФР-1 те, кто придерживается растительной диеты, также опережают членов общества ограничения калорийности (CRONies) по этому показателю.

У мышей простое ограничение калорийности снижает уровень ИФР-1[7895], но людям требуется сокращение белка. У людей, практикующих серьезное и длительное ограничение калорийности, ИФР-1 остается повышенным. Как я уже отмечал, причина, по которой мы подозреваем, что дело в белке, заключается в том, что если взять таких людей и сократить их потребление белка с 1,67 г/кг до 0,95 г/кг в день, то уровень ИФР-1 у них снизится более чем на 20 % в течение 3 недель. ИФР-1 приводится в качестве причины, по которой сокращение потребления белка может стать важным компонентом антивозрастной и противораковой диеты[7896].

Меньше белка

Свидетельства того, что ограничение белка увеличивает продолжительность жизни[7904], предшествовали доказательствам, полученным в исследованиях с использованием ограничения калорий[7905]. Результаты сравнения того, что важнее: ограничение белков или калорий – неоднозначны[7906], но всесторонний сравнительный метаанализ ограничения рациона питания, включающий более сотни исследований по десяткам видов животных, показал, что в вопросе продления жизни важнее сокращение белков[7907]. Однако иногда это трудно определить. Например, когда выясняется, что мыши, которых кормили на 30 % меньше обычного, живут дольше, это можно объяснить ограничением калорий, хотя при этом и белок был сокращен на столько же. С другой стороны, исследования по ограничению белка, в которых мышам давали низкобелковые корма, могут не дать положительных результатов, поскольку мыши съедают больше пищи, чтобы компенсировать это, и в итоге белок не сокращается[7908].

В наиболее впечатляющем на сегодняшний день исследовании была предпринята попытка учета этих факторов путем рандомизации около тысячи мышей на одну из двадцати пяти различных диет, различающихся содержанием белков, углеводов, жиров и калорий. Было обнаружено, что рационы с наименьшим соотношением белков к углеводам обеспечивали наибольшую продолжительность жизни независимо от калорийности[7909]. Показатели здоровья в конце жизни, включая уровень артериального давления, холестерина, функцию митохондрий, чувствительность к инсулину[7910] и иммунитет, также были наилучшими при низкобелковой диете и наихудшими при высокобелковой или высокожировой диете[7911]. Низкобелковые и высокоуглеводные диеты способны обеспечить метаболические[7912] и иммунные[7913] преимущества, которые достигаются путем 40 %-ного ограничения калорийности, но без ограничения калорийности вообще. При снижении уровня белка при той же калорийности рациона средняя продолжительность жизни увеличилась с 95 до 125 недель, что примерно на 30 % больше[7914].

Оказалось, что ограничение белка, а не калорий способствует выживанию[7915]. Фактически исследователи обнаружили, что одно лишь ограничение калорийности сокращает продолжительность жизни[7916]. Как это соотнести с предыдущими исследованиями на том же штамме мышей, которые показали обратное[7917]? В новом мегаисследовании, включавшем 25 диет, использовался новый метод ограничения калорийности. Исследователи разработали все диеты ad libitum. Как можно ограничить калорийность рациона, если животные могут есть все, что хотят? В рацион, ограничивающий калории, добавлялась неперевариваемая клетчатка (по сути, опилки), так что даже если мыши наедались, у них оставался 30 %-ный дефицит калорий[7918]. Тем не менее, несмотря на ограничение калорийности рациона, они жили не дольше, а меньше[7919].

Как объяснить, что количество калорий одинаково, а результат разный? Возможно, эффект ограничения калорийности на самом деле больше похож на действие интервального голодания[7920]. В отличие от диеты с пониженным количеством клетчатки, когда мыши могут есть в любое время, если вы просто недокармливаете мышей, давая им часть того, что они обычно едят, то, закончив свой дневной рацион, они фактически постятся до следующего дня. Может быть, традиционные преимущества обусловлены тем, что в мозге возникают сигналы голода, которые можно получить при ограничении рациона, но нельзя – при «разбавлении» рациона[7921]? А может быть, традиционное ограничение калорийности сокращает и количество белка, и именно это является реальным фактором долголетия[7922]?

Одно потенциальное предостережение, возникшее в результате этой серии экспериментов, связано с эффектом «белкового рычага». При низкобелковой диете мыши были склонны к перееданию, пытаясь компенсировать недостаток белка, поэтому они фактически потребляли больше калорий и при этом жили дольше[7923]. Ожирение было предотвращено путем кормления их пищей с высоким содержанием клетчатки[7924]. Но вы не поможете своему организму, если ваше представление о низкобелковой диете – это диета, наполненная сверхпереработанным мусором вроде печенья и других снеков. У мышей, которых кормили кормом с высоким содержанием рафинированных углеводов, низкобелковая диета снижала продолжительность жизни[7925]. У людей негативное действие «белкового рычага»[7926] может быть нейтрализовано употреблением цельной растительной пищи[7927].

Оптимальное для продолжительности жизни соотношение белков и углеводов у разных видов, по-видимому, составляет примерно 1: 10[7928], что удивительно похоже на окинавский рацион[7929]. Традиционная окинавская диета состояла из 9 % белков и 85 % углеводов (в основном получаемых из сладкого картофеля, если вы помните)[7930]. До вестернизации у окинавцев было больше всего долгожителей, на 80 % ниже уровень заболеваемости распространенными видами рака[7931] и в 5 раз ниже смертность от различных возрастных заболеваний в целом[7932]. Некоторые специалисты считают, что это связано с относительным ограничением калорийности питания: они потребляли примерно на 20 % меньше чистых калорий, чем американцы[7933], но одновременно с этим они потребляли примерно на 50 % меньше белка[7934].

В исследованиях на животных наименьшая продолжительность жизни наблюдалась у животных, получавших высокобелковые рационы[7935]. Это согласуется с результатами метаанализа проспективных когортных исследований, показавших, что более высокое общее потребление белка связано с более высоким рейтингом смертности от всех причин[7936]. При этом надо учитывать, что большая часть белка в западном мире поступает из животных источников[7937]. Чем выше потребление животного белка, тем выше уровень смертности, а чем выше потребление растительного белка, тем ниже уровень смертности[7938].

Есть некоторые данные о том, что людям старше 65 лет может быть полезно несколько более высокое потребление белка[7939] – например, 1,0 г на килограмм массы тела вместо 0,8 г/кг[7940], что все равно меньше, чем получает большинство пожилых американцев[7941]. Однако специалисты по долголетию считают, что белок должен поступать из растительных источников, чтобы предотвратить избыточную активацию ИФР-1[7942]. Как я уже упоминал, исследование NIH-AARP, основанное на более чем 6 миллионах человеко-лет наблюдений, показало, что замена всего 3 % калорий животного белка на растительный вызывает 10 %-ное снижение общей смертности как у мужчин, так и у женщин[7943]. Не все подобные исследования отметили такой результат[7944], но метаанализ 32 таких проспективных когортных исследований, проводившихся на протяжении 32 лет, продемонстрировал, что в целом увеличение количества растительного белка всего на 3 % связано со значительным снижением риска смерти от всех причин, вместе взятых[7945].

Значительное увеличение продолжительности жизни, по-видимому, может быть достигнуто даже при минимальной замене животного белка на растительный. В исследовании нездорового старения использовался «индекс накопления дефицита»: отслеживались более 50 различных функциональных нарушений, показатели самочувствия и жизнеспособности, психического здоровья, хронические заболевания и потребности в медицинских услугах. Те, кто увеличил количество растительного белка даже на 1 %, заменив им животный (всего около 5 г в день), за 8 лет накопили значительно меньше дефицитов[7946]. В исследовании Women's Health Initiative, в рамках которого в течение 18 лет наблюдалось 100 000 пожилых женщин, было обнаружено, что замена 5 % животного белка растительным уменьшала риск смерти от, возможно, самого серьезного дефицита – деменции – примерно на 20 %[7947]. Одно из исследований даже показало, что отказ от всего одной порции нездорового белка в неделю, например от яиц, в пользу здорового, например орехов или цельного зерна, гипотетически увеличит продолжительность вашей жизни[7948]. В метаанализе, проведенном в 2022 году и посвященном замене растительного белка животным, был сделан вывод о том, что полученные результаты позволяют «использовать богатые растительным белком источники вместо животных белков с целью профилактики заболеваний, связанных со старением, а также для содействия долголетию и здоровому старению»[7949].

В традиционном рационе японцев Окинавы продукты животного происхождения составляли менее 1 %: одна порция рыбы в неделю, мясо – раз в месяц, одно яйцо – примерно раз в два месяца и практически полное отсутствие молочных продуктов[7950]. Как мы уже говорили, единственная официально изученная популяция долгожителей – вегетарианцы-адвентисты из Калифорнии – была не на 99 %, а на 100 % растительноядной[7951], хотя они потребляли на 30 % больше белка, чем указано в RDA (официальная рекомендация по суточному потреблению белка)[7952]. Как отмечается в обзоре, посвященном влиянию белка на продолжительность жизни, источник белка может быть более важным, чем общий уровень его потребления[7953], хотя при большом количестве белка уровень ИФР-1 может не снижаться даже при переходе на преимущественно растительные источники[7954].

А как насчет того, чтобы провести эксперимент и переключить случайным образом отобранных людей с животных на растительные источники белка, а также снизить общее потребление белка? Через 16 недель группа, потреблявшая растительную пищу с меньшим количеством белка, потеряла около 4,5 килограмма жира, включая сотни кубических сантиметров висцерального – опасного для здоровья глубокого жира на животе, и значительно снизила инсулинорезистентность[7955]. В журнале Ageing Research Reviews это исследование было охарактеризовано как предположение о том, что снижение количества животного белка «может иметь ключевое значение для улучшения метаболического здоровья и здорового старения», но учитывая сопутствующее снижение количества животного жира, трудно выделить основную движущую силу метаболических улучшений[7956].

Меньше метионина

Подобно тому как многие преимущества ограничения рациона питания могут быть воспроизведены простым ограничением белка[7966], большинство преимуществ ограничения белка может быть связано с уменьшением содержания всего нескольких аминокислот, входящих в состав белков, например метионина[7967]. Метионин – единственная аминокислота, которая сильно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни млекопитающих: чем больше метионина в тканях организма, тем короче жизнь животного. Сердца морских свинок содержат примерно на 40 % больше метионина, чем сердца кроликов, которые живут примерно на 40 % дольше[7968]. У мышей уровень метионина в 3 раза выше, чем у голых землекопов[7969], которые могут жить в 7 раз дольше[7970]. Чтобы доказать причинно-следственную связь, необходимо показать, что снижение уровня метионина действительно увеличивает продолжительность жизни.

Простое ограничение этой аминокислоты может увеличить максимальную продолжительность жизни крыс на 44 %[7971], что больше, чем обычно наблюдается при уменьшении калорий[7972]. Ограничение метионина увеличивает максимальную продолжительность жизни мышей, а также повышает стрессоустойчивость[7973], снижает количество висцерального жира[7974] и замедляет старение глаз и иммунной системы[7975]. Точные механизмы, с помощью которых снижение содержания метионина в рационе приводит к замедлению старения, неизвестны[7976], но ограничение метионина повышает уровень FGF21[7977], индуцирует аутофагию[7978] и уменьшает воспаление[7979] и уровень ИФР-1[7980]. Последнее может быть критическим, поскольку мыши с дефектами сигнализации гормона роста не реагируют на ограничение метионина[7981], но есть и другие возможности.

В исследованиях, в которых животным скармливали избыточное количество различных аминокислот, метионин неизменно оказывался наиболее токсичным[7982]. Возможно, это связано с тем, что метионин обладает прооксидантным действием[7983]. Добавление в рацион грызунов дополнительного метионина приводит к резкому увеличению маркеров окислительного стресса в их крови[7984]и истощению тканевых антиоксидантов[7985]. И наоборот, уменьшение потребления метионина значительно снижает генерацию свободных радикалов в митохондриях и окислительное повреждение митохондриальной ДНК[7986], что соответствует митохондриальной теории старения (см. с. 126). Ограничение всех других аминокислот, кроме метионина, не воспроизводит этот эффект[7987].

Из всех аминокислот метионин также является одной из наиболее уязвимых к окислению[7988]. Его окисление в составе белка может привести к нарушению его функции[7989]. К счастью, существует фермент – метионинсульфоксид-редуктаза, который восстанавливает это повреждение и защищает клетки от окислительного повреждения, связанного с метионином[7990]. Генетически измененные животные, у которых сверхэкспрессируется только этот фермент детоксикации метионина, показали увеличение продолжительности жизни[7991].

Было показано, что умеренное ограничение синтеза белка омолаживает стареющие клетки, позволяя «зомбированным» клеткам снова начать расти. Это было продемонстрировано in vitro с использованием препарата циклогексимид, который блокирует последний трансляционный этап образования белка. Исследователи делают вывод: «Желательно найти замену циклогексимиду… для оказания целостного оздоровительного эффекта, снижения избыточного или ненужного синтеза белка»[7992]. Такой же эффект может дать ограничение метионина, поскольку метионин выступает в качестве стартового кода для трансляции большинства белков[7993]. Действительно, снижение концентрации метионина в среде для культивирования клеток может привести к увеличению репликативной продолжительности жизни человеческих клеток на 60[7994] и даже 75 %[7995] (предел Хейфлика – сколько раз клетка может удвоиться, прежде чем начнет стареть, – см. с. 49). Клетки со сниженным содержанием метионина также значительно лучше противостоят различным стрессовым факторам, включая высокие температуры, радиацию, канцерогены и свободные радикалы[7996].

Фармацевтические компании борются за право первыми разработать препарат, снижающий уровень метионина[7997], – поглощающие метионин ферменты можно было бы давать, например, пациентам с последней стадией рака[7998]. Но поскольку метионин поступает в организм в основном с пищей, более эффективной стратегией может быть снижение уровня метионина путем уменьшения его потребления[7999]. Этого можно добиться тремя способами. Первый – ограничение калорийности пищи: сокращая потребление пищи в целом, вы уменьшаете потребление метионина. Так, например, полезный эффект голодания через день[8000] объясняется периодическим истощением запасов «антивозрастной аминокислоты метионина»[8001]. Во-вторых, поскольку метионин содержится в белке, то вместо того, чтобы снижать потребление пищи в целом, можно просто уменьшить количество белка. Ожидается, что простое снижение потребления белка с нынешнего чрезмерного уровня до рекомендуемого имеет большой потенциал для сохранения здоровья[8002]. В-третьих, даже при прежних объемах пищи вообще и белка в частности ограничение метионина может быть достигнуто путем перехода с животных на растительные источники белка, которые, как правило, содержат относительно мало метионина. В обзоре, посвященном влиянию потребления белка на здоровье и продолжительность жизни, делается вывод о том, что для ограничения метионина человеку придется «есть меньше пищи животного происхождения»[8003].

Одним из универсальных признаков рака является «метиониновая зависимость», получившая название «эффект Хоффмана»[8004]. Зная о зависимости раковых клеток от метионина, врачи пытались кормить онкологических больных модифицированным аминокислотами порошком, не содержащим метионина. Изготовленный в основном из кукурузного сиропа, масла и всех остальных аминокислот, он должен был вытеснить источники метионина в ежедневном рационе[8005]. Проблема в том, что он считается «невкусным», поэтому мало кто его употребляет[8006]. Неудачная практика применения этих маслянистых коктейлей с кукурузным сиропом привела исследователей к выводу о «необходимости разработки вкусных продуктов, в которых метионин был бы удален». Но изобретать ничего не нужно – они уже есть. Они называются фруктами и овощами.

Растительная диета может «сделать ограничение метионина целесообразным в качестве стратегии продления жизни»[8007]. Вот график, сравнивающий уровни биодоступного метионина в распространенных продуктах растительного и животного происхождения[8008], [8009], [8010].

Содержание метионина в продуктах питания

Как видно, наибольшее количество метионина содержится в рыбе и мясе птицы. Сорт рыбы имеет значение: цифра в графике соответствует количеству метионина в консервированном тунце, но в 100 калориях пикши или палтуса его может быть еще больше – до 709 мг. Если говорить о морепродуктах, то меньше всего метионина в устрицах, 92 мг. Что касается мяса птицы, то на графике приведено содержание метионина в куриной грудке, приготовленной на гриле, а в запеченной куриной грудке этот показатель может достигать 587.

Уровень метионина в яйцах показан для вареных яиц, но омлет, приготовленный только из белков, может стать лидером со значением 714. В качестве красного мяса я использовал говяжий фарш, но свинина и баранина могут достигать уровней 509 и 564 соответственно (хотя кровяная колбаса опускается до 49). «Молочные продукты» в таблице означают просто молоко, хотя в сливочном масле метионина практически нет, поскольку оно почти полностью состоит из жира. Напротив, в молочных продуктах с высоким содержанием белка, таких как обезжиренный творог, этот показатель может достигать 482.

Продукты с самым низким содержанием метионина – это, как правило, фрукты, орехи, овощи, зерновые и бобовые. Я использовал консервированный нут, но все остальные бобовые содержат аналогичное количество метионина, даже «богатая метионином» бобовая культура[8011] – почечная фасоль – 65. Только когда растительный белок концентрируется в таком продукте, как тофу, его количество может достигать 114. Что касается зерновых, то я использовал цельнозерновой хлеб, но в тефе, самом богатом метионином зерне, его 99, а в киноа – 64. Анализируя орехи, я использовал смесь. Содержание метионина в большинстве орехов одинаково, за исключением бразильских орехов – 136. Семена конопли также отличаются высоким содержанием метионина (135). Говоря об овощах, я имел в виду морковь. Уровень метионина в шпинате удивительно высок – 184, но он настолько низкокалориен, что вам придется съесть около пятнадцати чашек, чтобы получить 100 калорий. В капусте показатели ниже. В качестве фруктов я использовал бананы, но даже в апельсинах – фруктах с самым высоким содержанием метионина – его уровень едва достигает 34.

В обзоре, посвященном ограничению метионина для продления жизни, сделан вывод: «Люди могут сократить потребление метионина, перейдя на веганскую диету»[8012]. Даже при одинаковом количестве белка вегетарианцы потребляют на 36 % меньше метионина[8013]. Однако, учитывая концентрацию метионина в яйцах и молочных продуктах, только у веганов уровень метионина в крови значительно ниже[8014].

Хотя для достижения максимального метаболического эффекта у мышей может потребоваться снижение потребления метионина на 80 %, но даже ограничения метионина на 40 % достаточно для снижения генерации свободных радикалов в митохондриях и окислительного повреждения митохондриальной ДНК[8015], [8016]. В среднем веганы потребляют на 47 % меньше метионина, чем мясоеды[8017]. Возможно, это позволяет объяснить некоторые преимущества растительного питания для здоровья[8018]. Например, кратковременное лишение метионина позволяет в течение 2 недель сбросить 60 % жировой массы у мышей с ожирением, несмотря на увеличение калорийности рациона и снижение физической активности[8019] (по-видимому, за счет активации «бесполезного цикла» одновременного образования и расходования жира[8020]).

Так что, возможно, снижение содержания метионина объясняет, почему веганы в среднем на 18 килограммов легче, чем те, кто придерживается обычной диеты[8021]. Даже у веганов с тем же весом, что и у всеядных, риск развития диабета ниже более чем в 2 раза[8022]. В 2022 году были подведены итоги исследования, длившегося 17 лет, в ходе которого наблюдали за 15 000 взрослых американцев. Ученые обнаружили, что у тех, кто потреблял наибольшее количество метионина, риск смерти от диабета был выше более чем в 2 раза[8023].

В среднем американские женщины потребляют в 2 раза больше метионина, чем им необходимо, а американские мужчины – в 3 раза больше[8024]. Учитывая кардиометаболический риск этого, исследователи в области общественного здравоохранения предполагают, что оптимальная доза может быть ниже рекомендуемой[8025]. Так же как я не выступаю за низкобелковую диету, а предпочитаю диету с рекомендуемым количеством белка, я не выступаю и за низкометиониновую диету, а лишь за диету без избытка метионина. Простое снижение потребления до рекомендуемого уровня «имеет большой потенциал для снижения окислительного стресса тканей и увеличения продолжительности здоровой жизни у людей»[8026].

Аминокислоты с разветвленной цепью

Одним лишь ограничением метионина нельзя добиться того же положительного эффекта, который достигается при ограничении белка, поскольку полезно сокращение в рационе всех аминокислот. Благодаря этому уменьшается генерация свободных радикалов и окислительное повреждение ДНК[8032]. В связи с этим обратим внимание на три аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА) – изолейцин, лейцин и валин.

В мегаисследовании 25 диет и их влияния на здоровье и продолжительность жизни самые низкие показатели ВСАА в крови коррелировали с наиболее продолжительной и здоровой жизнью[8033]. Интервенционные исследования показали, что диеты с высоким содержанием ВСАА сокращают продолжительность жизни мышей[8034], в то время как ограничение ВСАА увеличивает ее и замедляет возрастную астению у плодовых мушек[8035] и мышей[8036]. Исследователи полагают, что «ограничение уровня ВСАА в рационе может быть ключом к долгой и здоровой жизни»[8037].

Это вполне логично, поскольку BCAA являются мощными активаторами фермента mTOR, вызывающего старение[8038], о котором я рассказывал в первой части. Снижение уровня mTOR считается «критически важным для улучшения здоровья и продолжительности жизни»[8039], поскольку подавление mTOR является «надежным молекулярным преобразователем сигналов антистарения, вызываемых диетой»[8040]. Более низкое потребление BCAA может объяснить не только долголетие окинавцев, но и отсутствие у них акне[8041]: прыщи считаются визуальным проявлением повышенной активности mTOR[8042]. Понимание потенциальных когнитивных эффектов дает лейциноз (так называемая болезнь кленового сиропа).

Необратимый распад аминокислот с разветвленной цепью жестко регулируется в организме[8043]. У детей, родившихся с редким врожденным дефектом детоксикации ВСАА, моча приобретает сладковатый запах, а в дальнейшем могут развиться энцефалопатия, отек мозга и смерть. Это заболевание наглядно демонстрирует, что значительное превышение уровня BCAA опасно для мозга, и возникает вопрос, может ли небольшое повышение уровня BCAA также быть нейротоксичным[8044]. В мышиной модели болезни Альцгеймера диета с высоким содержанием ВСАА ухудшала когнитивные показатели мышей, а диета с низким содержанием ВСАА – улучшала[8045]. Это согласуется с результатами менделевского рандомизационного анализа, который показал, что у людей, родившихся с генетической предрасположенностью к повышенному содержанию изолейцина, вероятность развития болезни Альцгеймера значительно выше[8046]. Однако метаанализ 8 когортных исследований показал, что более высокий уровень ВСАА (включая изолейцин) связан с более низким риском развития деменции[8047].

В публикациях, посвященных BCAA, на удивление много противоречивых данных: есть исследования, которые показывают, что ВСАА оказывают вредное, безвредное или полезное воздействие на старение и связанные с ним состояния[8048]. Например, было проведено обсервационное исследование, показавшее, что более высокое потребление BCAA связано со значительным снижением смертности от всех причин[8049]. При «таком уровне сложности, – говорится в недавнем обзоре, посвященном BCAA и старению, – вряд ли можно сделать какой-либо единый вывод об общей пользе или вреде BCAA для пожилых людей»[8050]. Однако, по крайней мере, когда речь идет о метаболических эффектах, у нас есть опыты, которые так или иначе доказывают вред или пользу.

Инсулинорезистентность является причиной развития преддиабета и диабета 2-го типа[8051]. По данным метаанализа проспективных когортных исследований, даже у людей, не страдающих диабетом, инсулинорезистентность[8052] и повышение уровня сахара в крови, которое может стать ее результатом[8053], ассоциируются с преждевременной смертью. (Более подробную информацию о том, что такое инсулинорезистентность и к чему она приводит, я дал в книге «Не сдохни на диете».) Инсулинорезистентность – это неспособность нашего организма в достаточной степени реагировать на гормон инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и она может быть вызвана потреблением насыщенных жиров, а также аминокислот с разветвленной цепью[8054]. Оказывается, продукт распада BCAA стимулирует поглощение и накопление жира внутри мышечных клеток[8055], что мешает передаче инсулинового сигнала[8056].

Снижение потребления BCAA мышами с ожирением уменьшило их инсулинорезистентность, привело к резкой потере жира даже без снижения калорийности рациона и восстановило метаболическое здоровье[8057], а диета с высоким содержанием BCAA, напротив, вызывает ожирение у мышей[8058]. У людей подавляющее большинство исследований[8059] показывает, что высокий уровень аминокислот с разветвленной цепью в крови и моче связан с инсулинорезистентностью. Более того, повышенное содержание BCAA в крови, получившее название «сигнатура BCAA», является отличительным признаком ожирения и диабета[8060]. Однако это вовсе не означает, что снижение потребления BCAA поможет, поскольку на уровень BCAA в крови влияют и другие факторы[8061].

Да, BCAA могут вызывать инсулинорезистентность[8062], но инсулинорезистентность также, по-видимому, сама вызывает повышение уровня BCAA[8063] за счет снижения их распада, что потенциально может привести к возникновению положительной обратной связи, которая может выйти из-под контроля[8064]. Однако эпидемиология противоречива[8065]. Исследование пар близнецов показало, что пересадка фекалий от более тяжелого близнеца более худому повышает уровень BCAA у второго в большей степени, чем пересадка фекалий от более худого близнеца[8066]. Доказательство, однако, очевидно. Можно сделать человека инсулинорезистентным, вводя в его кровь жиры[8067], и можно добиться того же эффекта, вводя ему BCAA[8068]. Вызвать инсулинорезистентность в течение нескольких часов может как одна доза сливочного масла, так и употребление протеинового напитка, состоящего из молочной сыворотки и воды[8069], [8070].

Это может помочь объяснить результаты исследования, о котором я подробно рассказывал выше в разделе о FGF21 (см. с 630). В нем потребление белка было снижено с типичного для американской диеты уровня до рекомендуемого. Мало того что уровень FGF21 удвоился примерно за 6 недель по сравнению с контрольной группой, так еще и падение уровня BCAA в крови участников сопровождалось значительным снижением уровня сахара в крови и потерей килограммов жира, несмотря на то что они потребляли в среднем на сотни калорий в день больше[8071]. Учитывая восстановление метаболического здоровья благодаря снижению потребления аминокислот с разветвленной цепью, ведущие специалисты в этой области предложили изобрести фармацевтические препараты, блокирующие всасывание BCAA, чтобы «способствовать метаболическому здоровью и лечению диабета и ожирения без снижения калорийности рациона»[8072]. Или мы можем просто попытаться не употреблять так много аминокислот с разветвленной цепью.

Поскольку BCAA содержатся в основном в мясе, курице и рыбе, молочных продуктах и яйцах[8078], это может объяснить, почему потребление животного белка усиливает резистентность к инсулину[8079] и ассоциируется с повышенным риском развития диабета[8080], в то время как растительная пища, как правило, оказывает противоположное действие. Замена животного белка растительным даже на 5 % может снизить риск развития диабета более чем на 20 %[8081]. Хотя уровень BCAA в крови, взятой утром, не всегда коррелирует с характером питания[8082], прием пищи с высоким содержанием животного белка может увеличить уровень BCAA в крови в 4 раза, и это повышение может сохраняться в течение 7–8 часов[8083].

Перекрестное клиническое исследование показало, что польза от замены двух порций мяса на чечевицу, нут, горох или фасоль несколько раз в неделю не ограничивается такими ожидаемыми улучшениями, как снижение уровня холестерина и триглицеридов; такой рацион также позволяет значительно скорректировать уровень инсулина и быстрых сахаров в крови[8084]. По данным более чем десятка рандомизированных контролируемых исследований, даже замена трети белка из животных источников на растительные может значительно улучшить контроль уровня сахара в крови[8085].

Потребление аминокислот с разветвленной цепью, как и метионина, у вегетарианцев ниже, чем у всеядных, но только веганы достигают значительно более низкого уровня быстрых аминокислот в крови, потребляя их на 30 % меньше по сравнению с вегетарианцами, у которых этот показатель составляет лишь около 15 %[8086]. Переход людей на строго растительную диету в течение месяца может значительно снизить уровень всех трех BCAA в крови, что коррелирует с противовоспалительным эффектом такого перехода[8087].

ВСАА могут объяснить, почему у тех, кто придерживался растительной диеты, даже при одинаковом количестве калорий удалялось значительно больше глубокого и опасного жира[8088]. У питающихся растительной пищей также ниже уровень жира, скапливающегося внутри отдельных мышечных волокон, что, возможно, объясняет, почему у веганов отмечается самая низкая вероятность развития диабета[8089], [8090]. Но дело не только в том, что они стройнее. В мышечных клетках веганов, по сравнению со всеядными, обнаружено значительно меньше жира, что видно на примере икроножных мышц[8091]. Поэтому неудивительно, что у людей, питающихся растительной пищей, средний уровень инсулина значительно ниже, а инсулинорезистентность меньше, чем у невегетарианцев с той же массой тела[8092], [8093].

У тех, кто ест мясо, уровень инсулина в крови на 50 % выше[8094], [8095]. По сравнению с контрольной группой, которая не внесла никаких изменений в рацион питания, у людей, перешедших на растительную диету, значительно снизилась инсулинорезистентность, уровень сахара в крови и инсулина[8096]. Но если добавить к растительной диете несколько яичных белков, то можно вызвать «драматический»[8097] рост выработки инсулина – повысить его на 60 % всего за 4 дня[8098]. Если добавить тунец к картофельному пюре, то реакция инсулина будет примерно на 50 % выше, чем при употреблении одного картофельного пюре[8099]. Добавление же брокколи приводит к снижению инсулиновой реакции примерно на 40 % в течение первых 30 минут после употребления[8100]. По-видимому, это не связано с эффектом клетчатки, поскольку добавление эквивалентного количества изолированной клетчатки брокколи не дало существенного результата. Различное действие растительного и животного белка объясняется их контрастными аминокислотными профилями[8101].

Причина, по которой аминокислоты с разветвленной цепью попали под подозрение, заключается в том, что если давать некоторым веганам добавки с ВСАА, то они могут стать такими же инсулинорезистентными, как и всеядные, что фактически доказывает, что ВСАА могут оказывать прямое негативное влияние на чувствительность к инсулину[8102]. И наоборот, если взять несколько всеядных людей и подвергнуть их даже просто «48-часовому испытанию веганской диетой», можно добиться значительного улучшения их метаболического здоровья[8103]. После двух дней здоровой растительной диеты у них снизился уровень не только холестерина и триглицеридов, но и инсулина и инсулинорезистентности, что, как предполагается, отчасти объясняется «сильным модулирующим влиянием» на уровень циркулирующих BCAA. По мнению исследователей, это объясняет некоторые преимущества растительной диеты для продолжительности жизни[8104]. Но поскольку эффект проявился так быстро, они предположили, что метаболические преимущества могут быть получены в результате «интервальной веганской диеты» или даже «флекситарианского подхода», когда чередуются животные и растительные белки[8105].

Впервые о никотинамидадениндинуклеотиде (NAD⁺) как о факторе, способствующем усилению дрожжевого брожения, было сообщено в статье 1906 года под непритязательным названием «Спиртовое брожение дрожжевого сока»[8112]. Авторы еще не знали, что волна открытий, связанных с NAD⁺, приведет к получению четырех Нобелевских премий[8113]. Сегодня NAD⁺ известен как незаменимая молекула для всех живых организмов[8114], необходимая для осуществления около 500 ферментативных реакций[8115], в том числе, в частности, для извлечения метаболической энергии из пищи[8116]. В XXI веке произошел очередной научный ренессанс NAD⁺, когда стало ясно, что он критически важен для деятельности сиртуинов[8117], тех самых «хранителей здоровья млекопитающих»[8118], о которых я подробно рассказывал в первой части.

NAD⁺ – одна из самых распространенных молекул в нашем организме. Когда-то он считался относительно стабильным, но теперь известно, что он находится в состоянии постоянного синтеза, рециркуляции и распада[8119]. Наш объем NAD⁺ обновляется до нескольких раз в день[8120]. Для поддержания жизнеспособности клеток в условиях такой сменяемости очень важно адекватное поступление предшественников NAD⁺ и достаточно высокая активность ферментов, синтезирующих NAD⁺[8121]. Важность NAD⁺ иллюстрируется разрушительными последствиями дефицита его предшественников, таких как ниацин (витамин B₃)[8122]. Синдром дефицита, называемый пеллагрой, характеризуется дерматитом, деменцией, диареей и, в конце концов, смертью[8123].

Поскольку жизнь, как мы знаем, не может существовать без него[8124], NAD⁺ и его предшественники содержатся во всем, что мы едим, – в растениях, животных или грибах[8125]. Ниацин в кукурузе плотно связан, но может быть высвобожден путем предварительного замачивания в щелочной известковой воде. К сожалению, когда кукуруза была вывезена из Латинской Америки и стала основным продуктом питания в других странах без необходимых знаний о традиционных технологиях обработки, возникла эпидемия пеллагры[8126]. По оценкам, в первые десятилетия ХХ века от пеллагры умерло около 100 000 американцев, пока в 1938 году хлеб из кукурузной муки не начали обогащать ниацином[8127].

Снижается ли уровень NAD⁺ с возрастом?

Идея повышения уровня NAD⁺ в качестве антивозрастной стратегии заключается в следующем: у всех видов, включая человека, с течением времени происходит естественное снижение уровня NAD⁺, и это снижение является одной из основных причин старения организма[8128]. Восстановление уровня, как утверждается, позволяет отсрочить или даже обратить вспять эти возрастные нарушения[8129]. Два лидера в этой области, один из Гарварда, другой из Массачусетского технологического института, заявили, что препараты, повышающие уровень NAD⁺, могут «укрепить устойчивость организма не только к одному, но и ко многим заболеваниям, тем самым увеличивая продолжительность здоровой жизни человека»[8130] и что активация сиртуинов путем восполнения уровня NAD⁺ «может стать наиболее значимым результатом исследований старения»[8131]. Разумеется, оба они имеют отношение к многомиллионным компаниям, производящим биологически активные добавки[8132], [8133].

Однако уже первая предпосылка, согласно которой уровень NAD⁺ снижается с возрастом, ставится учеными под сомнение. Например, в обзоре 2022 года под названием «Снижение с возрастом уровня NAD⁺ – непреложная истина или сомнительный консенсус?» сделан вывод о том, что, несмотря на систематические утверждения об обратном, доказательств, подтверждающих эту предпосылку, очень мало[8134]. Наиболее полное на сегодняшний день исследование выявило значительные изменения уровня NAD⁺ только примерно в половине исследованных тканей у старых и молодых мышей[8135]. Данные по человеку, которые я рассматриваю в видео see.nf/nadecline, также противоречивы.

В итоге, учитывая противоречивые результаты весьма немногочисленных исследований по этому вопросу, будет ошибкой утверждать, что с возрастом NAD⁺ снижается повсеместно[8136]. А как насчет второй предпосылки – что повышение уровня NAD⁺ в позднем возрасте может улучшить здоровье и продлить жизнь?

Увеличение продолжительности жизни и здоровья у грызунов

В медицинских публикациях эффекты препаратов, повышающих содержание NAD⁺ в организме пожилых грызунов, описываются как «существенные» и «впечатляющие»[8137]. У мышей, получавших препараты, повышались физическая активность[8138] и выносливость, улучшалось зрение, укреплялись кости[8139], при этом задерживались, предотвращались или обращались вспять атрофия мышц[8140], потеря слуха[8141], старение яичников[8142] и снижение когнитивных способностей[8143]. Задокументирована польза практически для всех систем органов[8144], включая улучшение функций артерий[8145], мозга[8146], сердца[8147], иммунной системы[8148], почек[8149], печени[8150] и мышц. Например, одной недели приема препарата NAD⁺ было достаточно для восстановления ключевых маркеров здоровья мышц у 22-месячной мыши до уровня, аналогичного уровню 6-месячной мыши[8151]. Это примерно эквивалентно возвращению 70-летнего человека к 20-летнему возрасту[8152].

Усилители NAD⁺ могут продлевать жизнь и другим животным, что, предположительно, связано с повышением активности NAD⁺-зависимого сиртуина[8153]. Впервые этот эффект долголетия был продемонстрирован более 20 лет назад на дрожжевых клетках. Сверхэкспрессия генов, участвующих в синтезе NAD⁺, увеличивала продолжительность репликативной жизни на 60 %[8154]. На микроскопическом черве C. elegans было показано, что соединения, повышающие синтез NAD⁺, увеличивают продолжительность жизни на 16 %[8155]. У мышей один препарат, повышающий уровень NAD⁺, смог увеличить продолжительность жизни на более скромные 5 %, но это было достигнуто даже в том случае, если прием добавок начинался в позднем возрасте, что нехарактерно для других препаратов продления жизни[8156].

Неудивительно, что люди с восторгом отзываются о всевозможных добавках, повышающих уровень NAD⁺. Большой вопрос заключается в том, распространяются ли эти эффекты на человека[8157].

Добавки, повышающие уровень NAD⁺

В настоящее время на рынке представлены четыре основные добавки, повышающие уровень NAD⁺. Это никотиновая кислота (NA), известная также как ниацин, никотинамид (NAM), или ниацинамид, никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN). NAD⁺ также может вводиться напрямую, как и гидрогенизированная форма NADH. Существуют также гидрогенизированные формы NMN (NMNH) и NR (NRH). Таким образом, получился целый алфавитный суп: NAD, NA, NAM, NR, NMN, NADH, NMNH и NRH. Наш организм также может создавать NAD⁺ «с нуля» из аминокислоты триптофана. Особая важность NAD⁺ подтверждается тем, что в организме существует такое разнообразие путей использования различных предшественников[8158].

Превращение триптофана в NAD⁺ происходит за восемь шагов, в то время как NA, NAM и NR могут быть превращены в NAD⁺ всего за два-три[8159]. NMN является прямым предшественником NAD⁺, но при пероральном приеме NMN или NR, по-видимому, просто превращается в NA или NAM путем быстрой деградации в кровотоке[8160] или активной конверсии в печени или микробиоме[8161]. Так зачем же принимать более дорогие NMN или NR, если в итоге они просто превратятся в NA или NAM? При покупке оптом NA или NAM будут стоить всего лишь копейки в день, в то время как NR или NMN – около доллара в день. В сумме это составит сотни долларов в год за NR или NMN против примерно пяти баксов за NA или NAM. Но стоит ли принимать любой из них?

В 1940-х годах название «никотиновая кислота» было заменено на ниацин, чтобы избежать путаницы с никотином[8162]. Однако любое из этих названий лучше, чем первоначальное: витамин РР (для профилактики пеллагры)[8163].

В 1950-х годах NA стал первым в мире препаратом, снижающим уровень холестерина[8164]. Это привело к проведению около двух десятков исследований с участием тысяч людей, принимавших NA в высоких дозах в течение 5 лет [8165], в результате которых были получены самые надежные данные по безопасности любого из предшественников NAD⁺. Наиболее яркие результаты были получены в рамках проекта Coronary Drug Project – исследования, проведенного в 1960–1970-е годы, в эпоху, предшествовавшую буму приема статинов. Пятнадцатилетнее наблюдение показало, что у тех, кто в течение многих лет принимал высокие дозы NA, абсолютная смертность снизилась на 6,2 процентных пункта (52 % умерших в группе АН против 58,2 % в группе плацебо)[8166]. Это послужило толчком к проведению крупных клинических испытаний, которые, к сожалению, оказались настолько неудачными, что одно из них даже было досрочно прекращено[8167], [8168].

В Кокрановском метаанализе сообщается, что «доказательств пользы от терапии ниацином не обнаружено»[8169]. Одно из возможных объяснений неутешительных результатов заключается в том, что в многообещающих ранних исследованиях использовался ниацин с немедленным высвобождением, а в более поздних неудачных – с замедленным высвобождением (также известным как пролонгированное или устойчивое высвобождение)[8170]. Обычный ниацин в высоких дозах обычно вызывает интенсивную гиперемию: покраснение и ощущение колючего жара, сходное с климактерическим приливом. Для уменьшения реакции гиперемии была разработана версия препарата с замедленным высвобождением, что позволило ему стать препаратом-блокбастером, приносящим миллиарды[8171]: но он слабо снижает уровень холестерина[8172].

Неудачи в крупных клинических исследованиях привели к отзыву препарата в Европе[8173]и исключению его из американских клинических рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний[8174]. Возможно, препараты ниацина еще могут играть определенную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, не переносящих статины[8175], но как насчет их использования в качестве бустера NAD⁺?

Существует ряд редких генетических дефектов, которые могут приводить к состоянию, называемому митохондриальной миопатией, характеризующемуся низким уровнем NAD⁺ в крови и мышцах. В 2020 году исследователи продемонстрировали, что эти уровни можно восполнить, принимая от 750 до 1000 мг в день NA, что привело к значительному улучшению мышечной силы[8176]. Это было первое и единственное исследование, показавшее, что уровень NAD⁺ в мышцах и их работоспособность улучшаются при использовании какого-либо бустера NAD⁺[8177]. В контрольной группе людей, не имеющих генетического дефекта, уровень NAD⁺ в крови повышался под действием NA, но не в мышцах, что говорит о том, что в нормальных здоровых мышцах уровень NAD⁺ уже «доведен до нормы»[8178]. Как вы увидите, это повторяющееся обстоятельство для препаратов, повышающих уровень NAD⁺.

Известно, что большие дозы NA могут повышать уровень NAD⁺ в крови человека[8179], но соответствующее повышение активности сиртуинов еще не обнаружено[8180]. Почему бы не попробовать? Не стоит – с учетом побочных эффектов, выявленных в ходе опытов по снижению уровня холестерина. NA повышает уровень сахара в крови[8181] и может увеличить риск развития диабета. На основании исследований десятков тысяч людей, принимавших высокие дозы NA в течение многих лет, можно предполагать, что у одного из сорока трех человек, принимавших NA в течение 5 лет, разовьется диабет, которого в противном случае не было бы[8182]. Неясно, ограничивается ли этот риск только препаратами с замедленным высвобождением[8183].

Буфер безопасности – соотношение между верхним допустимым пределом и RDA – для NA самый низкий по сравнению с полудюжиной других распространенных витаминов[8184]. Однако верхний предел установлен на появлении гиперемии[8185], которая хотя и доставляет дискомфорт, считается безвредной и со временем проходит[8186]. Но длительный прием может иметь и другие негативные последствия, включая язву желудка, рвоту, боли в животе, диарею, желтуху и другие признаки поражения печени (особенно при использовании препаратов с замедленным высвобождением)[8187]. Существует также опасение, что чрезмерное потребление NA может способствовать развитию болезни Паркинсона[8188]. В связи со всем вышеперечисленным интерес к другим предшественникам NAD⁺ возрос[8189].

С тех пор как было доказано, что никотинамид (NAM) также лечит пеллагру[8190], и NA, и NAM стали называть ниацином или витамином B, хотя это разные соединения[8191]. Например, для NAM не характерна такая реакция, как прилив жара. (В некоторых старых исследованиях гиперемия лица, приписываемая ниацинамиду, скорее всего, была вызвана менее очищенной формой, загрязненной остатками NA[8192].)

Результаты сравнения NA и NAM относительно их способности генерировать NAD⁺ неясны[8193]. Ни один из них не продемонстрировал повышения активности сиртуинов[8194], но оба продлевают жизнь C. elegans[8195]. Я не смог найти никаких исследований долголетия NA на грызунах; однако NAM был испытан и не смог продлить жизнь мышей[8196]. Какие клинические эффекты мы можем ожидать у людей?

Я рассмотрел доказанные антивозрастные эффекты никотинамида при местном применении на коже и замечательную способность никотинамида, принимаемого перорально, предотвращать рак кожи (см. с. 506). Несмотря на многообещающие данные, полученные на мышах, он не предотвратил диабет 1-го типа[8197]. Хотя он может помочь сохранить остаточную функцию у людей, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 1-го типа, но, по-видимому, этого недостаточно, чтобы повлиять на контроль сахара в крови[8198]. А как насчет его использования в качестве бустера NAD⁺?

У пациентов с митохондриальной миопатией NA повышал уровень NAD⁺ в мышцах и улучшал работу митохондрий и мышц, в то время как у здоровых людей уровень NAD⁺ в мышцах не изменялся. Однако средний возраст людей из контрольной группы составлял 50 лет. Как же быть пожилым людям, у которых уровень NAD⁺ в мышцах потенциально может быть ниже? У них были протестированы четыре предшественника NAD⁺: триптофан, NA, NAM и NR. Все они не улучшили мышечную силу или функцию, не повлияли на работу митохондрий и даже не повысили уровень NAD⁺ в мышцах[8199], [8200].

Как и NA, NAM в высоких дозах может вызывать желудочно-кишечные расстройства и признаки интоксикации печени[8201]. Однако NAM может приводить к более серьезным проблемам, связанным с метилированием[8202]. Первым шагом в расщеплении избытка NAM является присоединение к нему метильной группы с образованием MeNAM. MeNAM может преодолевать гематоэнцефалический барьер[8203] и, как было показано, токсичен для нервных клеток in vitro[8204]. Это может объяснить, почему NAM может вызывать симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, у крыс[8205] и почему у пациентов с болезнью Паркинсона может быть повышен уровень фермента метилирования NAM в мозге[8206]. Избыток NAM также может привести к истощению запасов метильных групп в организме.

В главе «Эпигенетика» я рассказывал, что метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов. Эпигенетические изменения, вызванные NAM-индуцированным истощением метила[8207], были названы в качестве причины того, что крысы, получавшие мегадозы NAM, страдали от ожирения печени и опухоли почек[8208], но это было при эквивалентной дозе, значительно превышающей ту, которую могут принимать люди[8209]. Есть ли доказательства того, что более скромные дозы NAM могут влиять на метилирование у людей? Да, даже при разовой дозе 100 мг.

Метилирование также играет ключевую роль в расщеплении гормонов, вызывающих реакцию «бей или беги», таких как норадреналин, и нейротрансмиттеров: серотонина и гистамина. Через несколько часов после однократного приема 100 мг NAM в крови повысился уровень всех трех гормонов, что свидетельствует о нарушении их метаболизма в результате перераспределения метильных групп для борьбы с избытком NAM[8210]. Также отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина[8211], побочного продукта реакций метилирования и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия[8212] (см., например, с. 428).

Другая потенциальная проблема с NAM заключается в том, что он является ингибитором сиртуинов[8213]. Разве не для того принимаются предшественники NAD⁺, чтобы повысить активность сиртуинов? Ферменты сиртуина расходуют NAD⁺ и производят NAM. Это позволяет организму перерабатывать NAM обратно в NAD⁺ для дальнейшего использования сиртуином. Но это также означает, что организм может применять NAM как часть контура отрицательной обратной связи. Как термостат зимой выключает печь, когда становится слишком жарко, так и организм отключает использование NAD⁺ сиртуинами, когда обнаруживает слишком большое количество NAM. Во время эволюции нашего организма таблетки NAM не были изобретены. Поэтому при внезапной волне NAM организм должен решить, что сиртуины вырабатывают слишком много NAM, и отключить их. Возможно, это объясняет, почему NAM не смог продлить жизнь мышей[8214]. Когда 20 лет назад впервые было сообщено о сиртуиноподавляющем действии NAM, исследователи предупредили, что это может привести к «пагубным последствиям длительной терапии никотинамидом у людей»[8215].

NR (никотинамид рибозид) и NMN (никотинамид мононуклеотид) представляются более перспективными предшественниками NAD⁺, чем NA или NAM, поскольку они не вызывают гиперемии и не ингибируют непосредственно сиртуины[8216]. У мышей NR и NMN повышают уровень NAD⁺ в печени, но только NR повышает уровень NAD⁺ в мышцах[8217]. Кроме того, NR пока является единственным бустером NAD⁺, способным продлить продолжительность жизни мышей[8218].

Проведено не менее 10 клинических исследований NR, показавших, что он способен повышать уровень NAD⁺ в крови человека до 168 %. При этом следует отметить, что в большинстве случаев использовались дозы, превышающие 300 мг – суточную дозу, названную FDA и Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов безопасной[8219]. В разрешенной дозе повышение уровня NAD⁺ в крови составляет порядка 50–60 %[8220], но ни одна из доз не повлияла на уровень NAD⁺ в мышцах человека (по сравнению с плацебо) [8221], [8222], [8223], [8224].

Большее количество данных о биодоступности и безопасности NR для человека по сравнению с NMN привело к тому, что некоторые специалисты провозгласили NR предпочтительным предшественником NAD⁺. Под специалистами я подразумеваю сотрудников химической компании, производящей NR для добавок[8225]. После всех этих испытаний NR на людях возникает вопрос: показал ли хоть один из них клиническую пользу? К сожалению, нет[8226].

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования NR у молодых, средних и пожилых людей не выявили значительного преимущества перед плацебо в отношении функции артерий, жесткости артерий, чувства равновесия[8227], [8228], активации БЖТ (см. с. 249), артериального давления, контроля уровня сахара в крови[8229], [8230], массы тела[8231], энергии сердца или сердечного выброса[8232], сжигания жира[8233], [8234], жировой дистрофии печени[8235], физической активности, утомляемости, чувствительности к инсулину[8236], [8237], метаболической гибкости[8238], метаболического здоровья, скорости метаболизма[8239], [8240], митохондриальной функции[8241] или биогенеза[8242], мышечного кровотока[8243], силы мышц верхней или нижней части тела[8244], [8245], функции поджелудочной железы или выделения метаболических гормонов[8246], лечения симптомов болезни Паркинсона[8247] или повышения физической работоспособности[8248], [8249]. Акционеры компании NR могут утверждать, что NR обладает противовоспалительным действием[8250], но в их собственном исследовании только три из десяти маркеров воспаления показали какую-то реакцию[8251], а в последующем независимом исследовании с той же дозой, которое длилось в 2 раза дольше, было обнаружено, что прореагировали ноль маркеров из двенадцати[8252].

Примечательно, что у крыс и мышей были обнаружены обратные результаты. У грызунов NR действительно повышает уровень NAD⁺ в мышцах, улучшая биогенез и работу митохондрий, сжигание жира, чувствительность к инсулину, метаболическое здоровье и далее по списку[8253]. Почему же NR работает у грызунов, но практически не действует на людей? Есть мнение, что дозировка препарата неадекватна[8254]. Типичная доза, использовавшаяся в исследованиях на мышах, примерно в 2 раза превышала дозу, использовавшуюся во многих исследованиях на людях, однако и удвоенная доза была опробована на людях, но безрезультатно[8255].

Другое объяснение – ингибирование сиртуинов NAM, основным продуктом деградации NR[8256]. Судя по исследованиям на мышах, NR может метаболизироваться до NAM или NA в кишечнике еще до того, как попадет в кровь[8257]. В любом случае, в отличие от мышей, у человека NR не может повышать уровень NAD⁺ в мышцах, поэтому неудивительно, что в биоптатах мышц человека не было обнаружено изменений активности сиртуинов[8258]. Более того, ключевой фермент, синтезирующий NAD⁺, в мышечных биоптатах человека был фактически подавлен добавками NR. Этого не происходит у мышей, но происходит у нас. Предположительно, такое подавление является адаптивной реакцией на неестественно большой поток NR, поступающего в организм[8259].

У мышей не только их микробиом может влиять на NR, но и NR – на микробиом. Некоторые из преимуществ NR могут передаваться от одной мыши к другой при пересадке фекалий. Таким образом, по крайней мере у мышей, некоторые преимущества NR могут быть обусловлены модуляцией их микробиома. Явные различия между микрофлорой кишечника человека и грызунов – еще одно объяснение того, почему NR работает у них, но не у нас[8260].

В отличие от NAM, добавки с NR не повышали уровень гомоцистеина[8261], но в одном из исследований комбинация NR и аналога ресвератрола под названием птеростильбен повышала уровень холестерина ЛПНП[8262] настолько, что потенциально могла убить одного из сорока человек, длительно принимающих препарат[8263]. Однако предполагается, что этот эффект обусловлен птеростильбеном[8264], так как не было доказано, что NR сам по себе повышает уровень ЛПНП[8265], [8266], в то время как птеростильбен повышал[8267].

В одном из исследований было обнаружено, что NR вызывает небольшое снижение гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов у людей в течение недели после начала приема[8268]. Предполагается, что этот сдвиг в сторону более анемичного состояния объясняет ухудшение работоспособности при выполнении физических упражнений у крыс, получавших NR[8269]. Однако снижение работоспособности на 35 % не достигло статистической значимости[8270]. NR действительно вызывал значительное увеличение системного окислительного стресса[8271], а в другом исследовании на грызунах было обнаружено усиление воспаления и ухудшение метаболического здоровья[8272], но если положительные эффекты у грызунов не переносятся на людей, то, возможно, следует ожидать того же и от отрицательных.

Регулирующие органы Австралии, Канады, Европы и США признали NR безопасным[8273] в дозе до 300 мг в день (230 мг для беременных и кормящих женщин)[8274]. Однако отсутствие доказанной клинической пользы, казалось бы, должно исключать прием добавок NR[8275].

И NR, и NMN оказывают благоприятное воздействие на грызунов, хотя их сравнительных испытаний не было[8276]. Оба предшественника повышают уровень NAD⁺ в крови у людей, но их сравнение тоже не проводилось[8277], [8278]. Одно из потенциальных преимуществ NMN перед NR заключается в том, что он может быть более стабильным в кровотоке. По крайней мере, в крови мышей в течение часа большая часть NR преобразуется в NAM, тогда как уровень NMN остается стабильным. Можно также утверждать, что NMN лучше, поскольку он является прямым предшественником NAD⁺, в то время как NR должен быть сначала преобразован в NMN, поэтому мы можем с тем же успехом просто принимать NMN[8279]. Как ни странно, можно привести и прямо противоположный аргумент, основанный на неспособности NMN проходить через клеточные мембраны.

Структурно NMN представляет собой NR с фосфатной группой. Фосфатный заряд не позволяет NMN входить и выходить из клеток, поэтому, чтобы попасть внутрь клетки, он должен быть сначала преобразован в NR. Затем, оказавшись внутри клетки, NR может снова превратиться в NMN и образовать NAD⁺. Таким образом, если для попадания в клетку NMN должен быть преобразован в NR, то, как говорится, может быть, лучше сразу принимать NR[8280]. Однако недавно был идентифицирован транспортер NMN[8281] (по крайней мере, в кишечнике мыши), так что, возможно, NMN все-таки способен пропустить этап NR и пройти непосредственно в клетки для образования NAD⁺ [8282].

NMN может похвастаться длинным списком преимуществ для здоровья грызунов[8283], но, в отличие от NR[8284], пока не продемонстрировал увеличения продолжительности жизни млекопитающих[8285]. А что же конкретно у людей? На сегодняшний день опубликовано лишь несколько исследований действия NMN на людей. В одном небольшом исследовании, в котором участвовали здоровые мужчины среднего возраста, было обнаружено, что различные разовые дозы препарата не оказывают явного влияния ни на один из измеряемых параметров, включая функцию сетчатки (глаз), качество сна, частоту сердечных сокращений, насыщение крови кислородом и температуру тела[8286]. Двенадцатинедельное исследование ежедневного приема NMN мужчинами и женщинами среднего возраста также не выявило существенного влияния на какие-либо показатели, включая мышечную массу, жировую массу, уровень сахара в крови, холестерина или чувствительность к инсулину. NMN действительно повышал уровень NAD⁺ в крови, однако его пик пришелся на первый месяц, а затем наблюдалась тенденция к снижению в течение второго и третьего месяцев, так что, возможно, имело место адаптивное снижение синтеза NAD⁺, как это предполагалось в случае с NR[8287]. Как и NR, NMN также не повышает уровень NAD⁺ в мышечной ткани[8288].

В одном из исследований с говорящим названием «Прием никотинамида мононуклеотида повышает аэробную мощность у бегунов-любителей» проводились испытания трех различных доз NMN в сравнении с плацебо в течение 6 недель среди бегунов-любителей молодого и среднего возраста. Аэробная мощность увеличивалась на одном анаэробном пороге, но не на другом. При этом не было выявлено общего эффекта ни для аэробной мощности, ни для пиковой мощности, ни для десяти других показателей сердечно-легочной функции. Однако если проводить достаточно много измерений, то статистические отклонения – как положительные, так и отрицательные – могут оказаться случайными. Например, исследователи отметили значительное улучшение результатов теста на стойку на одной ноге, но NMN не оказал никакого влияния на другие тесты на физическую функцию, включая силу хвата, отжимания и наклоны вперед из положения сидя. Причем при ближайшем рассмотрении преимущество в балансе на одной ноге было обнаружено только в группе со средней дозой препарата по сравнению с группой с высокой дозой, а не в группе с плацебо. (В итоге группа с высокой дозой оказалась несколько хуже по сравнению с исходным уровнем[8289].)

Аналогичная проблема прослеживается и в 12-недельном исследовании приема NMN пожилыми людьми. Авторы, финансируемые компанией по производству NMN, пришли к выводу, что NMN «улучшил функцию нижних конечностей и уменьшил сонливость у пожилых людей», но не смог существенно повлиять на 16 других показателей, включая другие тесты на функцию нижних конечностей и утомляемость[8290]. Исследований NMN так мало, что подобный подход вполне объясним, поскольку он позволяет максимально широко описать эффект, подлежащий дальнейшей проверке, но сам по себе он не может быть представлен как убедительное доказательство эффективности.

Все описанные выше исследования NMN проводились на здоровых людях. А как насчет тестирования NMN на тех, у кого метаболизм уже нарушен? Женщины постменопаузального возраста с избыточной массой тела или ожирением, страдающие преддиабетом, в течение 10 недель принимали NMN или плацебо. NMN не повлиял на массу и состав тела, количество жира в печени, артериальное давление и десятки других метаболических показателей, но улучшил чувствительность мышц к инсулину, хотя и не настолько, чтобы повлиять на уровень инсулина или улучшить краткосрочный или долгосрочный контроль сахара в крови[8291]. Возможно, это связано с тем, что чувствительность к инсулину в печени и жировой ткани осталась неизменной[8292]. NMN также не оказывает влияния на митохондриальную функцию, мышечную силу, утомляемость и скорость восстановления[8293].

Что касается безопасности NMN, то его «защитники»[8294] говорят о его естественном содержании во фруктах и овощах[8295], но даже в самых концентрированных источниках (эдамаме, авокадо, брокколи) его в одной порции в 100 раз меньше, чем в типичной дозе NMN-добавки[8296]. То же самое можно сказать и о NR в молоке (человеческом и коровьем)[8297]. Есть оценки безопасности NMN на крысах[8298] и собаках[8299], но, в отличие от NR, дополнительные дозы NMN еще не доказали свою безопасность для потребления человеком[8300]. По состоянию на начало 2023 года, когда я пишу это, продажа NMN в качестве биологически активной добавки остается под вопросом[8301].

Существуют исследования на грызунах, показывающие, что NMN может оказывать негативное влияние на метаболизм[8302], но наиболее серьезное беспокойство вызывает дегенерация нервов. Накопление NMN в нервных клетках является токсичным[8303]. Поскольку NR преобразуется в NMN, это вызывает опасения и при приеме добавок NR[8304]. Повреждение нервов (дегенерация аксонов) является одной из основных причин различных нейродегенеративных заболеваний[8305], в том числе глаукомы[8306]. Блокирование фермента, синтезирующего NMN, как выяснилось, помогает поврежденным нейронам in vitro, но защитные свойства пропадают в случае добавления NMN[8307]; при этом фермент, расщепляющий NMN, также оказался имеющим защитные свойства[8308]. Однако клинические эффекты остаются теоретическими, поскольку эти негативные эффекты были продемонстрированы только на рыбах, мышах и в чашках Петри[8309].

NMN-добавки могут вообще не содержать NMN. Компания ChromaDex, продающая добавку Tru Niagen (разновидность NR), утверждает, что протестировала 22 бренда NMN, занимающих наибольшую долю рынка на Amazon.com, и обнаружила, что в большинстве из них уровень NMN ниже предела обнаружения, то есть практически отсутствует[8310]. Как ни странно, многие из явно поддельных NMN-продуктов имели «сертификат анализа» и сотни или даже тысячи положительных отзывов[8311]. Очевидно, что только три из двадцати двух продуктов содержали такое количество NMN, которое было заявлено на их этикетках. Конечно, компания ChromaDex и сама не без греха: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)[8312], и Бюро лучшего бизнеса (Better Business Bureau)[8313]обвиняли компанию в раздутых ложных заявлениях о препарате Tru Niagen. Короче говоря, NR оказался относительно безопасным, но неэффективным, а для NMN ни безопасность, ни эффективность не определены.

А как насчет триптофана, NAD⁺, NADH, NMNH и NRH? Я подробно описываю их все в ролике see.nf/othernad. Резюме: ограничение триптофана может быть полезным[8314], [8315], прямой прием NAD⁺ в основном нецелесообразен из-за нестабильности и низкой биодоступности[8316], [8317], и хотя NMNH[8318] и NRH[8319] обладают более высокой эффективностью, это не всегда хорошо, поскольку NRH может способствовать воспалению[8320] и окислению[8321]. Те же вредные эффекты, предположительно, и у NMNH (поскольку он должен быть преобразован в NRH, чтобы попасть в клетки)[8322].

Большинство зарегистрированных побочных эффектов предшественников NAD⁺, таких как NAM, NR и NMN, относительно редки и незначительны: например, диарея, тошнота, сыпь, приливы жара и судороги в ногах[8323]. И NR, и NMN повышают уровень NAM[8324], поэтому они вызывают опасения относительно ингибирования сиртуина, истощения запасов метила и потенциальных неблагоприятных эффектов продуктов распада NAM[8325]. Подробно об этом я рассказываю в ролике see.nf/nadprecautions. Подытоживая: с особой осторожностью следует принимать добавки, повышающие уровень NAD⁺, тем, кто болен раком, имеет личный или семейный анамнез рака[8326], а также, возможно, тем, кто страдает воспалительными заболеваниями[8327] и активными инфекциями, вызванными гемофильной палочкой[8328].

Среди добавок, повышающих NAD⁺, нет однозначного лидера[8329], так как практически ни один из доклинических полезных эффектов, обнаруженных в лабораторных условиях, не был подтвержден клинически. Возможно, такой неудачи следовало ожидать, учитывая сложность физиологии NAD⁺ с ее жонглированием многочисленными предшественниками, путями производства, рециркуляции и множеством ферментов-потребителей[8330]. Пока еще слишком рано говорить о том, оправдает ли прием добавок, повышающих уровень NAD⁺, хотя бы часть шумихи[8331]. Необходимо провести еще много более масштабных и длительных исследований, чтобы установить его безопасность и эффективность[8332].

Проблема заключается в том, что поскольку NA, NAM, NR и NMN являются натуральными продуктами, они не могут быть запатентованы, поэтому деньги на проведение качественных клинических исследований не так доступны[8333]. Сравнительно большое количество исследований NR по сравнению с NMN было проведено потому, что на NR первоначально были выданы патенты – до того, как в 2021 году он был признан не подлежащим патентованию[8334].

Возможно, перегрузка организма предшественниками NAD⁺ – не лучший способ восстановления NAD⁺[8335]. Он, по-видимому, слишком умен, чтобы позволить такое грубое воздействие на тканевые уровни. Думаю, эти добавки просто отвлекают внимание от более естественных методов.

Естественные подходы к повышению уровня NAD⁺

В целом существует три основных подхода к повышению уровня NAD⁺. Увеличение поступления предшественников NAD⁺ – это только первый из них. Два других способа: заставить организм производить больше NAD⁺ путем активации ферментов, синтезирующих NAD⁺, и расходовать меньше NAD⁺ путем ингибирования его избыточной деградации[8336].

Основным фактором, определяющим синтез NAD⁺, является фермент NAMPT[8337]. С возрастом его количество в мышцах человека уменьшается: на 40 % между 20 и 80 годами[8338]. В печени его уровень снижается вдвое[8339]. Однако было установлено, что возрастные заболевания, такие как атеросклероз, рак, диабет и ревматоидный артрит, усугубляют снижение уровня NAMPT, что ставит вопрос о «курице или яйце»[8340]. Именно здесь на помощь приходят интервенционные исследования.

Аналогичное снижение уровня NAMPT было отмечено у стареющих крыс[8341] и мышей[8342]. Помогает ли повышение уровня этого фермента? Да, оно увеличивает продолжительность жизни дрожжей[8343], плодовых мушек[8344] и грызунов[8345], увеличивает аэробные возможности[8346] и выносливость к физическим нагрузкам у мышей, а также помогает им жить дольше[8347].

Усиление экспрессии NAMPT повышает уровень NAD⁺ в мышцах мышей сопоставимо с кормлением их диетическими предшественниками NAD⁺, но если вы помните, предшественники NAD⁺, похоже, не способны повлиять на уровень NAD⁺ в мышцах большинства людей[8348]. На самом деле такие добавки могут подавлять NAMPT[8349], в то же время усиливая работу этого метилирующего фермента, чтобы избавить организм от его избытка. Длительный прием таких добавок может не только истощить запасы метила, но и привести к ухудшению состояния человека, если он прекратит их принимать[8350]. Однако существует способ естественного повышения уровня NAMPT и NAD⁺ без каких-либо добавок: физические упражнения.

У спортсменов экспрессия NAMPT в мускулатуре примерно в 2 раза выше, чем у людей, ведущих сидячий образ жизни. Чтобы доказать причинно-следственную связь, малоподвижные мужчины и женщины начали заниматься на стационарном велосипеде, и в течение 3 недель уровень NAMPT у них увеличился на 127 %[8351]. Тренировки с отягощениями также повышают уровень NAMPT, что приводит к увеличению уровня NAD⁺ в мышцах на 127 % и повышению активности сиртуинов[8352]. Другими словами, физические упражнения могут сделать то, что не под силу добавкам, повышающим уровень NAD⁺.

Третий способ поддержания уровня NAD⁺ – его консервация. Помимо сиртуинов, основными потребителями NAD⁺ являются PARP-1 и CD38. PARP-1 – это фермент, использующий NAD⁺ для восстановления ДНК. Чем сильнее окислительное повреждение ДНК, тем больше одноцепочечных и двуцепочечных разрывов ДНК, тем больше ферментов, таких как PARP-1, должно быть активировано, чтобы прийти на помощь[8353]. При этом расходуется большое количество NAD⁺. По мере накопления повреждений ДНК с возрастом возрастающая потребность в восстановительных ферментах, таких как PARP-1, приводит к значительному снижению уровня NAD⁺[8354], [8355]. Это привело к поиску блокаторов PARP-1 для сохранения уровня NAD⁺[8356]. Но вместо того чтобы блокировать восстановление ДНК, почему бы в первую очередь не работать над предотвращением ее повреждения? О том, как это сделать, читайте в главе «Окисление».

CD38 – еще один крупный поглотитель NAD⁺. Это фермент, который использует NAD⁺ для производства одного из видов клеточных мессенджеров[8357]. Находясь в основном на поверхности иммунных клеток, CD38 активно индуцируется в условиях воспаления[8358]. Повышение активности CD38 с возрастом[8359] связывают с постоянной активацией воспаления[8360], и он может быть одним из основных виновников снижения уровня NAD⁺[8361]. Например, было обнаружено, что блокирование CD38 повышает уровень NAD⁺ у старых мышей до уровня, сравнимого с уровнем молодых мышей[8362]. В дополнение к главе о снижении воспаления в моем видеоролике see.nf/conservingnad рассказывается о ряде природных ингибиторов CD38, содержащихся в продуктах питания.