Парадоксы иммунологии

Дуэль великих умов

Калейдоскоп бактериологических открытий. Пауль Эрлих — забывчивый гений биологического эксперимента. Химия против микробов. Антитоксический иммунитет связан с жидкостями. И. И. Мечников — гений биологического воображения. Лейкоциты истребляют микробов. Фагоцитоз — это клеточная защита. Скрещенные шпаги доказательств. Нобелевское примирение. Споры не стихают.

В истории микробиологии было славное десятилетие, подобное которому эта наука не переживала ни до, ни после этого. Всего за несколько лет, с 1876 по 1884 г., та славная когорта ее представителей, что называла себя бактериологами и утверждала, будто все невидимые глазом живые неприятели имеют форму палочек (от греч. bacteria — палочка, logos — учение), потрясла мир фейерверком открытий. Именно в эти годы были разработаны основные методы бактериологических исследований и открыты возбудители многих инфекционных заболеваний.

В 1876 г. никому до того не известный санитарный врач из предместий г. Познани Роберт Кох, работая дома без специальной лаборатории и библиотеки, оперируя слабеньким микроскопом, керосиновой лампой и домашней посудой, сделал великое открытие: первым описал жизненный цикл микроба, вызывающего у домашних животных страшное заболевание — сибирскую язву. В 1879 г. Альберт Нейссер обнаружил первого микроба из группы кокков (от греч. kokkos — зерно) — гонококка; в 1880 г. были открыты брюшнотифозная палочка и стафилококк (от греч. staphyle — гроздь винограда); в 1881 г. — пневмококк и стрептококк (от греч. streptos — цепочка); в 1882 г. — возбудители сапа и туберкулёза; в 1884 г. Кох, называемый к тому времени уже "отцом бактериологии", описал холерного вибриона (от лат. vibrio — извиваюсь); в том же году ученик Коха Лёффлер обнаружил дифтерийную палочку. В мире наступил "бактериологический бум", микроскопы исследователей были объявлены спасителями человечества, не только широкая пресса, но и писатели превозносили охотников за микробами.

В 1880 г. были опубликованы первые работы знаменитого Луи Пастера о возможности предупреждения холеры у кур ослабленными возбудителями этого заболевания. Это явилось увертюрой к вскоре написанной тем же ученым с учениками Ру и Шамберленом работе о специфической профилактике инфекционных заболеваний предохранительными прививками (вакцинацией). Малые дозы яда предупреждали токсическое действие самой сильной заразы.

Пастер был далек от создания теории иммунитета. Ему вполне импонировала летучая фраза "dosis sola facit venenum" ("только доза делает вещество ядовитым"), произнесенная еще в XVI в. немецким алхимиком и врачом фон Бомбаетом, более известным под своим академическим псевдонимом Парацельс. Дастер осторожно высказывался лишь об истощении в организме после прививок какой-то "питательной среды", где могут развиваться микробы. Не согласный ни с кем Кох вообще считал, что бациллы, попавшие в клетки, растут, заполняют и разрывают их.

На фоне исторической эпохи великих завоеваний бактериологии вместе с вопросом о том, как организм животных борется с микробами, зарождалась общебиологическая теория иммунитета. Ни Пастер, ни Кох не приняли участия в ее создании; это стало уделом следующего поколения ученых; на переднем крае борьбы оказались ученик Коха Пауль Эрлих и русский естествоиспытатель И. И. Мечников. В многолетнем драматическом споре решалась истина: чем уничтожаются микробы — жидкостями или клетками организма. "Но каждая истина рождается в споре", — скажете вы. Парадоксально, но в этом споре родились две истины. Впрочем, лучше предоставить слово фактам, так как еще Флобер сказал, что "исторические лица интереснее вымышленных".

Об этом человеке говорили, что он обладает энергией динамо-машины. В истории науки, в создании самых новых дерзких ее направлений Паулю Эрлиху принадлежит такой след, что он по праву мог бы быть увенчан не одной, полученной им, а несколькими Нобелевскими премиями за научные открытия. Эрлих предложил первые методы окраски мазков крови, описал разные виды лейкоцитов и открыл тучные клетки, создал новую для своего времени теорию кроветворения, приподнял завесу над деятельностью костного мозга по выработке защитных клеток. Он же изучил методы окраски микробов, в частности туберкулезных бактерий, создал неизвестные до того типы лабораторных реакций для уточнения диагноза инфекционных болезней, для определения билирубина в сыворотке крови. Неутомимый Эрлих многое сделал для изучения строения нервной системы, впервые установил существование полупроницаемого барьера между кровью и мозгом — гематоэнцефалического барьера. Он первым научился перевивать злокачественные опухоли у животных, заложив тем самым основы экспериментальной онкологии. Одна из самых распространенных в эксперименте опухолей, созданная им, так и носит название саркомы Эрлиха. Учёный в самом начале века установил наличие иммунных реакций у животных после рассасывания привитых опухолей, то, что сегодня вполне могло бы быть расценено как открытие специфических антигенов чужой ткани. И все это было еще далеко не полным его вкладом в арсенал великих открытий биологии и медицины.

Он родился в Силезии в 1854 г. и умер на 61-м году жизни. Ничто в юном Эрлихе не предвещало будущего носителя великих истин, в школе он всегда получал плохие отметки, а студентом умудрился сменить несколько медицинских факультетов. Он не питал глубокого пристрастия к практической докторской деятельности, любил дружеские застолья с пивом и крепкими сигарами, предпочитал веселые звуки шарманки музыке серьезной, не тяготел ни к литературе, ни к иным искусствам. Сотрудники считали его чудаком, так как он испещрял своими рисунками все, что попадалось под руку — собственные манжеты, грудь сорочки, подошвы сапог и даже манишки друзей; с возрастом он становился забывчивым и отправлял себе по почте напоминания о семейных торжествах. Говорили, что из всей природы он ценил только жабу в собственном саду, которая предсказывала ему погоду...

Молодым сотрудником реформатора патологической анатомии Конгейма 24 марта 1882 г. Пауль Эрлих присутствовал в Бреславле на заседании физиологического общества, где никому не известный провинциальный врач и бактериолог Роберт Кох впервые демонстрировал открытую им и выращенную в специальной питательной среде туберкулезную бациллу. По признанию самого Эрлиха, это было самым захватывающим событием его жизни. Он пошел работать к Коху и вскоре нашел способ окраски неуловимой бациллы, применяемый с незначительными добавлениями и в наши дни.

Эрлихом овладела главная идея его жизни — идея сродства химических тел, от которого могло бы зависеть и лекарственное действие вещества. Применяя самые разные красители, а когда не хватало сотен их промышленных образцов, то изобретая новые их сочетания, Эрлих нашел методы прижизненной окраски разных клеток и тканей: отсюда его триумф как бактериолога и гистолога. Нисколько не обижаясь на дружеское прозвище "химик среди врачей и врач среди химиков", ученый выписывал химические журналы на всех известных ему и даже неизвестных языках, заполнив ими свою скромную спальню и кабинет с одним стулом. Несмотря на внешнюю безалаберность, в научных исследованиях Эрлих был не только педантом, но и неистовым трудолюбцем. Соединяя краски с любыми живыми клетками, он обнаружил, что некоторые химические красители нейтрализуют микробов (метиленовая синька — малярийных плазмодиев, а трипановый синий — трипаносом), отсюда появились полезные по тем временам методы лечения малярии и сонной болезни человека и животных.

Слава Альфонса Лаверана, открывшего возбудителя малярии и пытавшегося победить трипаносом нетоксичным, но и не очень действенным препаратом "Атоксил", не давала покоя Эрлиху. Он для начала уточнил, что действующим началом этого якобы нетоксичного препарата является ядовитый мышьяк, а затем предпринял многолетний поиск таких концентраций окиси мышьяка, которые были бы абсолютно губительны для трипаносом и совершенно безвредны для животных. В результате ученый, оттолкнувшийся от, казалось бы, заимствованной формулы, выработал полностью самостоятельное направление. На его гербе было написано "Therapia Sterilisant Magna" — Большая стерилизующая терапия.

605 разных соединений бензола и мышьяка были исследованы в лаборатории Эрлиха на целых стадах мышей, даже самые верные его помощники отказывались терпеть его безрассудное упрямство, это была битва, где утверждался самый древний человеческий способ узнавания нового — метод просиживания штанов и потения. Но 606-й препарат этого "сумасшедшего энтузиаста" оказался волшебным. Первое же его введение зараженным мышам уничтожало всех свирепых возбудителей страшной сонной болезни и не грозило здоровью грызунов. Химическое вещество диоксин-диамино-арсенобензол-дигидрохлорид, ставшее 606-м на бесконечном пути утрат и разочарований, было названо Эрлихом сальварсаном, хотя с неменьшим успехом его можно было назвать и "Крестом Киринеянина" (согласно Евангелию, Симон Киринеянин внес на Голгофу крест, на котором был распят Христос).

Эрлих провозгласил задачу найти такие вещества, которые очищали бы организм больного от микроба, не нанося никакого вреда самому организму. Манипулируя с разнообразными химическими веществами, Эрлих так и называл это направление — химиотерапия (или лечение химическими соединениями). Применительно к трипаносомам такое лекарство было найдено, оно напоминало волшебную пулю, способную настигнуть врага в любом укрытии. С начала этого века медицина стала грезить поиском магических пуль против всех болезней, начался означенный Эрлихом век химиотерапии.

Уже в 1906 г. Эрлих усмотрел в мире микробов врага, напоминающего трипаносому, но куда более опасного — им оказалась бледная спирохета, открытая за год до того Шаудином и Гофманом, возбудитель сифилиса. С юношеским пылом 55-летний Эрлих начинает совершенствовать сальварсан для борьбы с этой болезнью. Среди сотрудников Эрлиха появился японец С. Хато, о котором говорили, что он мог 12 раз подряд проделать один опыт и мог 12 разных опытов проделывать одновременно. Каторжный труд ученых родил препарат 914-й, названный неосальварсаном.

Как это часто бывает в медицине, первые опыты на животных оказались воодушевляющими. Уже после первых вливаний нового препарата петухи и кролики, кровь которых кишела спирохетами, выздоравливали через несколько дней, а сифилитические язвы у зараженных кроликов очищались от микробов уже на следующий день.

1910 г. оказался для Эрлиха на редкость счастливым: на научном конгрессе в Кенигсберге зал стоя приветствовал его долгой овацией, химиотерапия была провозглашена золотым веком медицины, сальварсан был израсходован в клинике в количестве 60000 доз, жители города Франкфурта сочли возможным при жизни ученого назвать его именем улицу своего города.

Но затем стали поступать сообщения о случаях осложнений при лечении сальварсаном, ставшие для Эрлиха источником глубоких переживаний, усугубляемых падкой до крепких выражений прессой. Защищая новое направление, Эрлих говорил: "Современную химиотерапию, дающую возможность в бесчисленных опытах на животных одним ударом излечивать тяжелейшие инфекции, я хотел бы поставить в аналогию с хирургией. Хирург ножом удаляет больные элементы из тела, в то время как химиотерапевт химическим путем освобождает организм от паразитов. В обоих случаях речь идет об инструментах, которые при известных обстоятельствах могут быть опасными. Но если хирургия теперь достигла такого высокого развития, то этим она обязана только тому обстоятельству, что для успеха лечения она не останавливается перед известным риском...".

Рассказ о поисках Паулем Эрлихом "магической пули" против микробов мог бы показаться читателю отходом от темы, если бы не одно значительное обстоятельство. В лаборатории того же знаменитого Роберта Коха в те же времена трудился другой прославленный исследователь Эмиль Август Беринг. Судьбе угодно было распорядиться, чтобы Беринг родился в одном месяце и году с Эрлихом, она же их объединила в стенах одного института и увлекла решением одних и тех же проблем. Беринг был одержим задачей, несколько отличной от страсти Эрлиха, он стремился доказать, что в крови человека и животных должны существовать (или в нужных условиях появляться) особые биологические вещества, способные убивать микробов просто потому, что те являются чуждыми организму. И он это блестяще доказал, показав в эксперименте, что сыворотка крови животных, переболевших дифтерией, убивает в пробирке дифтерийный яд (токсин). Целебная сыворотка получила название антитоксической, а её действующее противомикробное начало стали именовать антитоксином.

Беринг еще только готовил свое открытие к научной публикации, а Эрлих — этот "неисчерпаемый творец руководящих идей" (так говорил о нем сам И. И. Мечников) — узрел в новом факте проблему большой биологической значимости. Впрыскивая животным растительные яды — рицин, касторовое масло, абрин, Эрлих убедился, что во всех этих случаях в крови образуются антитоксины.

Итак, из экспериментального наблюдения, сделанного в соседней комнате, Эрлих вывел учение об антитоксическом иммунитете. Он показал, что такой иммунитет может быть наследственным, так как мать передает его потомству через плаценту и с молоком. Развивая далее идею, Эрлих выдвигает объяснение, подсказанное его опытами с красителями тканей. Он утверждает, что процессы питания клеток и реакции иммунитета — эти два основополагающих процесса жизни происходят по единому механизму. Клеточное ядро, по Эрлиху, имеет многочисленные группы атомов, которые могут отщепляться от ядра и присутствовать в протоплазме клетки и даже на ее поверхности. Исследователь дает им название "боковых цепей", "рецепторов" (от recipio — воспринимать). Заметим, что термин "рецептор" является одним из наиболее распространенных в сегодняшней иммунологии. Соединение клетки с питательными веществами зависит от присутствия в ней специальных рецепторов, имеющих сродство с химической структурой питательных веществ. Другие рецепторы воспринимают токсины или иные антигены, и только вступив в прочный химический контакт с клеткой, они побуждают ее вырабатывать противоядие — антитоксины.

Из своих поисков химических препаратов, когда присоединение мышьяка к бензольному кольцу позволило создать лекарства для уничтожения микробов, Эрлих извлекает общий принцип. Бензольное кольцо было удачно сравнено с шестеркой атомов углерода, бегающих друг за другом по кругу, как собака, старающаяся укусить себя за хвост. Но по дороге они могут присоединить к себе и другие химические группировки, образуя более сложные соединения. Не так ли, предположил Эрлих, поступает и живая клетка, способная за счет боковых цепей или рецепторов сочетаться с имеющими с ней родство химическими элементами. При пищевой функции эти элементы клеткой усваиваются. Когда же присоединяются (атакуют клетку) токсические вещества, она может погибнуть, но если выживает, то вырабатывает новые рецепторы, противоположные по химической структуре антигену. Эрлих считал, что в условиях борьбы клетки с токсинами новые рецепторы вырабатываются в изобилии, а их избыток попадает в сыворотку крови, где они и обнаруживаются как антитоксины.

Из этого предположения следовало несколько важных выводов. Во-первых, антитела (в данном случае антитоксины) вырабатываются защитными клетками после тесной химической связи с антигеном (токсином). Если этого нет, то антитела не образуются. Во-вторых, антитела имеют зеркально противоположную антигену химическую структуру. И в третьих, антитела в крови соединяются с антигеном подобно сильной кислоте с сильным основанием, образуя с ним прочный комплекс, уже нейтральный для организма (рис. 1).

Теория боковых цепей, образования антител, защищающих организм от разнообразных микробов, стала вершиной многотрудной научной деятельности Эрлиха. "Эта глава творчества Эрлиха, может быть, лучше всех показывает мощь его изобретательности и способности к обобщениям, которыми он обладает в необычной степени", — писал о нем И. И. Мечников в 1914 г.

Представления Эрлиха об образовании антител сыграли выдающуюся роль в иммунологии, хотя время внесло в них поправки. Теория Эрлиха, ставшая всеобъемлющей гуморальной доктриной иммунитета, явилась могучим стимулом изыскания методов специфической борьбы с заразными болезнями. Сотрудник Р. Коха Э. Беринг и ученик Пастера З. Ру создали антидифтерийную сыворотку, спасшую миллионы детских жизней. Противостолбнячная сыворотка оказалась полезной для предупреждения этой болезни. Медицина взяла на вооружение лечебные сыворотки против кори и газовой гангрены, гриппа и сибирской язвы, ботулизма и клещевого энцефалита. Глобулины, выделенные из иммунной сыворотки и содержащие антитела в концентрированном виде, оказались спасительнейшим средством против стафилококковой инфекции, — этой "чумы XX века". Но все это было позже.

Рис. 1. Схема взаимодействия антител с антигеном

У истоков научной теории иммунитета, связывающей невосприимчивость организма к инфекциям с антителами крови, был Эрлих. В своей речи по поводу присуждения ему Нобелевской премии ученый признавался: "...Все по- настоящему стоящие мысли пришли ко мне в молодости. Да ведь так бывает со многими. Но и от старости есть своя польза: во-первых, набираешься опыта, а во-вторых, умеешь быть терпеливым. Ведь наша работа по изысканию лечебных средств, как никакая другая, пожирает уйму времени и труда... И нужна воистину неистощимая вера, нужен неистребимый оптимизм, чтобы все-таки шагать вперед, да еще вести за собой усталых товарищей". Эрлих как никто умел это делать.

Илья Ильич Мечников родился на 9 лет раньше Эрлиха. Если проводить параллели, к которым сознательно склоняется автор, то характеры этих двух выдающихся исследователей были во многом противоположными. В детстве маленького Илюшу звали "Господин Ртуть" из-за необычайной подвижности и любознательности. Харьковскую гимназию Мечников окончил с золотой медалью, а первую свою научную работу написал в 18-летнем возрасте. Это был остроумный, увлекающийся и очень доброжелательный человек. И. М. Сеченов, близко знавший Мечникова и прозвавший его за доброе отношение к окружающим "мамашей", так отозвался о нем: "Сердце у него стояло в отношении близких на уровне его талантов". Мечников страстно любил музыку, его любимыми композиторами были Бетховен и Моцарт, он был сентиментален и, почитая театр, не ходил на трагедии, потому что не мог сдержать слез.

Один из выдающихся советских иммунологов Л. А. Зильбер дал такую ничуть не преувеличенную оценку И. И. Мечникову: "Широко образованный ученый, мыслитель и экспериментатор, создатель сравнительно-исторического метода в патологии, впервые давший рациональное объяснение явлению невосприимчивости, воинствующий дарвинист, блестящий биолог, зоолог, эмбриолог, гистолог..."

Общеизвестно, что Мечников — автор теории фагоцитоза — учения о поглощении и внутриклеточном переваривании живыми клетками чужеродных частиц (от phagos — пожиратель и cytos — клетка). Принято считать 1882 г. годом рождения этой теории. Однако еще за 16 лет до того, в 1866 г., совсем еще юный кандидат естественных наук Илья Мечников установил у низших червей (планарий) внутриклеточный способ пищеварения, факт, послуживший отправной точкой дальнейших исканий. Несколькими годами позже, ставя опыты на губках и других простейших организмах, лишенных пищеварительной полости, Мечников убедился в том, что питание этих животных происходит внутриклеточным путем, а у многоклеточных организмов такую функцию выполняют строго определенные клетки.

В 1882 г., получив по своему прошению отставку из Новороссийского университета в Одессе, в котором он служил профессором зоологии, 37-летний Мечников уехал с семьей на берег Средиземного моря, где в собственной гостиной продолжал работу с микроскопом. И тут, в изгнании, Мечников делает эпохальное открытие, совершается то, что удивительно точно соответствует формуле Стефана Цвейга: "Для того, кто силен по-настоящему, изгнание означает не убавление, а, напротив, нарастание сил". Впрочем, предоставим слово самому Мечникову.

"...Однажды, когда вся семья отправилась в цирк смотреть каких-то удивительных дрессированных обезьян и я остался один над своим микроскопом, наблюдая за жизнью клеток у прозрачной личинки морской звезды, меня сразу осенила новая мысль. Мне пришло в голову, что подобные клетки должны служить в организме для противодействия вредным деятелям. Чувствуя, что здесь кроется нечто особенно интересное, я до того взволновался, что стал шагать по комнате и даже вышел на берег моря, чтобы собраться с мыслями. Я сказал себе, что если мое предположение справедливо, то заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, не имеющей ни сосудистой, ни нервной системы, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как это наблюдается у человека, занозившего палец. Сказано — сделано.

В крошечном садике при нашем доме, в котором за несколько дней перед тем на мандариновом деревце была устроена детям рождественская "елка", я сорвал несколько розовых шипов и тотчас же вставил их под кожу великолепных, прозрачных, как вода, личинок морской звезды. Я, разумеется, всю ночь волновался в ожидании результатов и на другой день рано утром с радостью констатировал удачу опыта. Этот последний и составил основу теории фагоцитов, разработке которой были посвящены последующие 25 лет моей жизни".

С этого момента Мечников от зоологии и эмбриологии целиком переключается на изучение патологии — науки о происхождении болезней (от греч. pathos — страдание и logos — учение). Уже в январской книжке журнала "Русская медицина" за 1883 г. Мечников сформулировал свое отношение к фагоцитозу как к универсальной реакции, развившейся из более древней пищевой функции клетки и проявляющейся у сложных организмов их защитой от микробов. Вспомним, что Эрлих, создавший собственную теорию иммунитета, также усматривал единство в процессах питания и защиты клеток.

В том же 1883 г. Мечников выступил на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе с докладом "Целебные силы организма", где впервые поставил вопрос о специальных органах защиты организма, отделившихся у высокоразвитых организмов от пищеварительной системы. Странно было слушать врачам, привыкшим считать лейкоциты крови питательной средой и транспортным средством для микробов, что именно эти клетки защищают организм от микробов. Центральным органом такой "целебной пищеварительной системы" Мечников считал селезенку, которая в условиях микробного нападения и высылает армию подвижных амебовидных клеток-фагоцитов, призванных уничтожить заразное начало.

Можно ли упрекать Мечникова в том, что, открыв явление фагоцитоза, он не поднял сразу вопрос об иммунитете, а ставил его в связь с достаточно туманным представлением о "системе целебного, медицинского или терапевтического пищеварения"? Нет, прямую зависимость между иммунитетом и поглощением лейкоцитами микробов ученый усмотрел несколько позже, но разительно, что у самых истоков зарождения новой науки он необычайно развитым чутьем естествоиспытателя угадал наличие именно системы органов защиты. "Можно высказать в виде предположения, — говорил Мечников в том же докладе, — что центральным органом целебной пищеварительной системы является селезенка... Кроме селезенки, к системе целебных органов позвоночных нужно еще отнести лимфатические железы и костный мозг". Сказано это было 100 лет назад, в то время, когда врачи всерьез считали, что организм освобождается от бактерий только с помощью разных экскретов — мочи, пота, желчи и кишечного содержимого, а лейкоциты лишь разносят заразу по телу.

Позже Мечников назовет этот доклад "первым зачатком теории фагоцитов", которая, по признанию его в последующем, "потребовала целого периода жизни автора".

В 1887 г. Мечников уже описывает разветвленную систему клеток, способных противодействовать вторжению микробов в организм. "Роль фагоцитов, — пишет он, — распределена между двумя видами клеток. Меньшие из них, с дольчатым ядром или многоядерные лейкоциты, ... рассеяны во всех тканях (подвижные клетки) и сосредоточены в лимфатической и кровеносной системах; они эмигрируют оттуда в случае надобности в любую часть тела, зараженную паразитами. Эти клетки я назвал микрофагами. Я присвоил, наоборот, название макрофагов неподвижным клеткам соединительной ткани, эпителиальным клеткам легочных альвеол и всем вообще элементам, обладающим способностью поглощать твердые тела и содержащим одно большое ядро". Здесь уже Мечников недвусмысленно говорит, что "теория фагоцитов... может облегчить также понимание изумительных явлений естественного и приобретенного иммунитета" (рис. 2).

Рис. 2. Схема фагоцитоза

С этого момента Мечников начинает закладывать фундамент будущей клеточной теории иммунитета, однако каждый шаг в разработке этой проблемы наталкивался на противодействия. Первые научные публикации Мечникова не обратили на себя внимания медицинской аудитории, если не считать единичных возражений отечественных оппонентов, вызванных скорее недопониманием дела. В те же годы, рекомендуя избрать Мечникова в члены-корреспонденты Российской академии наук, выдающиеся русские ученые того времени оценили теорию фагоцитоза "как новую эру в деле исследования патологических процессов".

Шквал научных обвинений разразился, когда в борьбу против клеточной теории включился весь отряд немецкой школы бактериологов, руководимых Р. Кохом. Борьба эта длилась почти четверть века, но нет худа без добра, не будь этой ярой оппозиции, возможно, Мечникову и недостало бы сил построить на основании первоначальных единичных фактов и наблюдений теорию, объяснявшую сами интимные процессы невосприимчивости человека к заразным болезням. Ничто так не подхлестывает творческую энергию и воображение исследователя, как массированная атака на редуты его научного мировоззрения.

Немецкий ученый Баумгартен в своих статьях не признает ни единого положения, ни одного вывода из опытов Мечникова. В ответ тот ставит эксперименты, доказывающие роль фагоцитов при рожистом воспалении и возвратном тифе. Немецкие патологи Циглер и Вейгерт утверждают, что фагоцитоз не является важной защитной реакцией, это лишь уничтожение уже мертвых бацилл, а с живыми паразитами лейкоциты не взаимодействуют. Для доказательства своей правоты Мечников вводит животным живых бацилл и убитых кипячением. Защитная реакция при введении мертвых микробов оказывается значительно слабее, чем при инъекции живых бацилл.

В 1887 г. по приглашению самого Коха Мечников приезжает в руководимый им Гигиенический институт в Берлине, чтобы показать некоторые итоги работы по фагоцитозу при возвратном тифе. Накануне встречи Мечникову удается убедить в своих выводах всех ассистентов неверующего шефа. Далее Мечников вспоминает: "Приведенный первым ассистентом Коха в его кабинет, я увидел сидящим за столом еще не пожилого человека (Коху тогда было 44 года), но уже с порядочной лысиной, смотрящего в микроскоп. Не повернувшись к нам лицом и не подав руки, Кох спросил в чем дело и на ответ ассистента о моем приходе с препаратами он прежде всего напал на него за то, что что-то не было приготовлено к его предстоящей лекции, и затем с очень недовольным выражением лица заявил мне, что у него очень мало времени и чтобы я показал препараты как можно скорее. Бегло взглянув в некоторые из них, Кох сухо и резко сказал, что считает эти препараты совершенно недоказательными, и быстро вышел из комнаты".

В 1888 г. опытами Беринга и других исследователей была выяснена важная антимикробная роль жидкостей организма, в частности жидкой части крови — сыворотки. Уже не отдельные исследователи, а целый их слаженный хор утверждает, что фагоцитоз — второстепенная реакция клеток — уборщиков мусора, а опасные микробы разрушаются лишь стерилизующими (бактерицидными) жидкостями организма. На Международном гигиеническом конгрессе в Лондоне в 1891 г. выступление немецких патологов было подобно сражению армии с одиночкой: "Значение фагоцитоза по сравнению с жидкостными факторами защиты от микробов ничтожно", — утверждали те. В ответ Мечников произнес темпераментную речь, развернув целую систему доказательств из новейших фактов. Он горячо отстаивал правильность своих позиций, убеждая, что жидкие среды убивают микробов в пробирках, но в организме эти микробы могут существовать длительное время и освобождение от них совершается только через фагоцитоз.

Маленькая передышка — и вновь ожесточенная схватка. Немецкий ученый Рихард Пфейфер и русский микробиолог В. И. Исаев в 1894 г. обнаруживают факт разрушения холерного вибриона жидкостями организма уже не в пробирке, а в зараженном теле животного (в жидкой среде его брюшной полости). Пфейфер спешит создать общую теорию иммунитета, публикуя ее под обязывающим заголовком "О новом основном законе иммунитета". Бактерицидные или стерилизующие жидкостные продукты уже именуют новым научным термином — антитела. Мечников, которому, кажется, веские аргументы противников лишь прибавляют сил, ставит новые опыты и доказывает, что холерный вибрион погибает лишь в тех жидкостях, где во множестве находятся лейкоциты, освобождающие в эти жидкости при своем разрушении стерилизующие вещества; вне лейкоцитов (например, в закрытой для них передней камере глаза) этого разрушения микробов не происходит.

Неутомимые представители немецкой школы, где с 1891 г. развитие иммунологии подчиняется могучему интеллекту Эрлиха, открывают, что кроме антитоксинов существуют и другие типы антител, действующие независимо от фагоцитоза. Мечников парирует это, доказывая, что всякие антитела образуются в органах, богатых фагоцитами (например, в селезенке). Тем самым перебрасывается остроумный мостик между клеточной и гуморальной теориями иммунитета, начальная острота контрдоводов постепенно сглаживается, в 1894 г. убеленный сединами ученый пишет: "В учении об иммунитете должна быть принята целая совокупность условий".

Вскоре русский иммунолог И. Г. Савченко (1902 г.) и английский инфекционист Алмрот Райт (1903 г.), учитель прославленного открывателя пенициллина и лизоцима Александра Флеминга, описывают антитела, усиливающие действие фагоцитоза (они получили наименование опсонинов). Противоречия между гуморальной и фагоцитарной теориями оказались стертыми; оружие, еще дымящееся от недавних научных баталий, можно вешать на стену. Джозеф Листер, один из основоположников борьбы с инфекцией в хирургии, писал: "Если в патологии когда-нибудь была романтическая глава, то, конечно, это история фагоцитоза".

Личность ученого далеко не последнее качество, определяющее вклад его в кладовую науки. Блестящий популяризатор научных открытий Поль де Крюи, создавший запоминающиеся образы замечательных охотников за микробами Пастера, Левенгука, Коха, нарисовал образ Мечникова явно пристрастно. Здесь и его "грязные опыты", и "страсть к сенсационному открытию", и "невежество во всем, что касается микробов". "Я думаю, что Кох, с его невероятной педантичностью, вряд ли доверил в ту пору Мечникову стереть пыль со своего микроскопа", — шутит де Крюи. Здесь уместно вспомнить слова другого писателя о том, что обращение к историческим сюжетам исключает лихие набеги, каким бы отважным и искрометным ни был наездник.

Предводитель школы немецких бактериологов был в свое время действительно необъективен и резок по отношению к Мечникову, о чем последний не без досады писал: "Будучи руководителем школы молодых бактериологов, Кох сразу сделался противником моей теории невосприимчивости против заразных болезней. Он внушал своим ученикам темы работ, направленные против меня". Через три года после вышеописанной первой их встречи на Международном медицинском конгрессе в Берлине Кох в публичной речи заявил, что считает фагоцитарную теорию Мечникова неверной и сданной в архив. И только спустя 19 лет после первой встречи с русским исследователем, лишь в 1906 г. Кох публично признал свою неправоту. А между тем Мечников при ежегодных запросах Международного комитета по Нобелевским премиям о кандидатах на очередное присуждение этой премии неизменно называл имя Коха. Мечников, никогда не высказывавший в адрес своих оппонентов ничего, роняющего их достоинства, честно писал, что "благодеяния, которыми человечество обязано Коху, неисчислимы". Безукоризненно корректный в своей переписке с Паулем Эрлихом, Мечников чрезвычайно высоко оценивал научную деятельность своего главного конкурента в создании универсальной теории иммунитета; в тяжелый для Эрлиха период обвинений в клинической неэффективности сальварсана Мечников провозглашал: "Справедливость требовала, чтобы тот, кто приносит нам прогресс, получил признание без упрека в том, что он не дал большего".

Нобелевская премия 1908 г. за выдающиеся открытия в области медицины была присуждена одновременно Мечникову и Эрлиху, что послужило завершением не только плодоносного многолетнего спора, но и фактическим примирением двух, поначалу казавшихся исключающими друг друга, альтернативных научных истин. Так в споре, где не было неправых, родилась клеточно-гуморальная теория иммунитета.

Рис. 3. Определение одного из лимфокинов — фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов — МИФа. В норме лейкоциты свободно мигрируют в капиллярах (А), но присутствие антигена, к которому они иммунны, эту миграцию подавляет (Б)

Но и в дальнейшей истории иммунологии слышались раскаты грома от столкновений сторонников клеточной иммунологии с представителями гуморального направления. Известная разделенность акцентов сохраняется и в наши дни.

В 60-х годах нашего столетия были сделаны фундаментальные открытия разновидностей лимфоидных клеток, участвующих в иммунологических реакциях организма. В зависимости от их происхождения лимфоциты сокращенно стали называть Т- или Б-клетками. Среди тех и других иммунологи выделили клетки с разными функциями (подробнее об этом рассказывается ниже). Новую иммунологию стали называть клеточной.

Период всеобщего интереса к антителам сменился в иммунологии повальным увлечением клеточными реакциями, среди исследователей легко угадывались представители "Т-клеточного или Б-клеточного мышления", что отражало некую склонность авторов к анализу свойств иммунных лимфоцитов или гуморальных антител.

Но еще через несколько лет стало ясно, что гуморальные иммунологические факторы не ограничиваются антителами. В крови были обнаружены многочисленные растворимые белки, отличающиеся от антител и выделяемые иммунологически активными клетками — лимфоцитами и макрофагами. Их соответственно стали называть лимфокинами и монокинами (от англ. kin — родственный) и отнесли к группе важнейших иммунорегуляторных белков (рис. 3).

Рис. 4. Двойственный механизм саморегуляции жизнедеятельности организма

Одним из важных направлений современной иммунологии являются исследования первоначальных, материнских элементов, из которых развиваются лимфоциты и макрофаги. Их специалисты называют стволовыми клетками, а особенность таких клеток усматривают в неограниченно долгом существовании их в организме. Что же помогает стволовым клеткам так долго жить, не старея и беспредельно размножаясь: клеточное микроокружение или особые гуморальные вещества, выделяемые Т-клетками (рис. 4).

Совсем недавно иммунология обогатилась новым понятием. Оказалось, что существуют клетки, ограничивающие иммунитет (лимфоциты-супрессоры, о них тоже подробнее говорится ниже). Исследователи выделяют также из крови и жидкие продукты, блокирующие проявления иммунитета.

Видимо, такие частные споры будут происходить и далее, так как пределов развитию науки нет. Но в то же время следует признать, что принцип двойственного управления жизненными функциями в организме — один посредством клеточных контактов, другой с помощью пространственно дальнодействующих растворимых веществ — такой двуединый механизм саморегуляции является универсальным и биологически оправданным.