Парадоксы иммунологии

Сколько систем иммунитета? Иммунитет знаком "плюс" и "минус"

Иммунологи, как и физики, ищут "элементарные частицы". Лимфоцит в роли Т- и Б-клеток. Иммунодефициты — "эксперименты природы". Макрофаг "переваривает" антиген и передаёт секрет его строения лимфоцитам. Зловещие функции Т-убийц. Лимфоциты не только создают, но и отменяют иммунитет. Всеобщий регулятор — отрицательная обратная связь. Результат отложенной поездки молодого химика. Иммунитет может срабатывать мгновенно. В науке нет лишних фактов.

Учёные справедливо полагают, что нынешнее развитие иммунологии напоминает развитие ядерной физики в 20-30-х годах нашего века.

В прошлом столетии наука знала много химических элементов, но атом каждого из них представлялся ей неделимым, он был элементарной частицей того времени. В XX в., когда физикам удалось расщепить атом, элементарными или неделимыми частицами стали считать нейтрон и протон. В дальнейшем выяснилось, что реакции при ядерных взаимодействиях протекают с участием ещё более мелких частиц, срок жизни которых исчислялся астрономически малыми величинами (до 10^-23 с). Их стали называть адронами, и некоторое время считалось, что предел делимости материи достигнут. Но не тут-то было, вскоре оказалось, что адроны состоят из более мелких составных объектов, для обозначения которых был взят на вооружение термин "кварки", заимствованный из фантастического романа английского писателя Джойса. Но и на этом аналитическая деятельность физиков не ограничилась, полагают, что кварки склеиваются между собой ещё более миниатюрными структурами — глюонами...

Но процесс углубления в строении материи не самоцель, без понимания взаимодействия открытых элементов и вскрытия общих законов существования мира он не продуктивен. Именно синтетическая деятельность учёных, их обобщающие идеи явились основным инструментом познания. Революционными для своего времени были теория тяготения Ньютона, объединившая притяжение Земли с небесной механикой, или идеи Фарадея и Максвелла, связавшие воедино электричество и магнетизм.

Известно, что великий Эйнштейн считал, что для построения всеобъемлющей теории электромагнитного поля (общей теории действующих сил) достаточно двух частиц — электрона и протона. Отчуждение современных ему физиков, не принявших такой единой теории, Эйнштейн тяжело переживал. Однако и в наши дни такой теории нет, хотя современные физики оперируют огромным количеством элементарных частиц и управляющих ими сил.

Аналогии с иммунологией здесь более чем уместны.

Как уже было сказано выше, в конце прошлого века было установлено, что носителями иммунных свойств в организме являются лейкоциты. Работами И. И. Мечникова было показано, что именно белые кровяные тельца, даже если они осели во внутренних органах, поглощают и выводят из организма болезнетворные микроорганизмы.

Прошло почти 60 лет, и эксперимент позволил установить, что главными исполнителями иммунных функций служат составные элементы лейкоцитов — лимфоциты, клетки с большим ядром и узким ободком протоплазмы, попадающие в кровь из главного коллектора системы взаимосвязанных лимфатических узелков — грудного лимфатического протока. В конце 50-х годов учёный из Оксфорда Джеймс Гоуэнс доказал это с ювелирной точностью в опытах на крысах. Не прикасаясь к кровеносным сосудам, он выкачивал содержимое грудного протока в пробирку, и у животных таял иммунитет. В другом опыте он же изучил судьбу лимфоцитов в организме с помощью радиоактивных изотопов, которыми эти клетки метились, как птиц метят кольцом. Выяснилось, что лимфоциты непрерывно снуют из тканей в кровь и лимфатические сосуды, наводя при этом в организме генетический порядок.

Открытие в 1962 г. функций тимуса ввело в обиход иммунологов понятие о клеточном иммунитете и его составных частицах Т-лимфоцитах. Мы уже видели, что удаление у молодых организмов тимуса обрекает их на безразличие к чужеродным клеткам. Но в 1956 г. Гликом у птиц был обнаружен несколько иной орган, удаление которого не затрагивало реакций клеточного иммунитета, но почти полностью парализовывало выработку антител. Таким органом, очевидно ответственным за группу лимфоцитов, не зависящих от тимуса (у птиц тимус есть тоже), оказалась маленькая железа, слегка выпячивающаяся у птиц от пищевой трубки вблизи анального отверстия. Функция этой железы, называемой сумкой Фабрициуса, ранее также была неизвестной, а поскольку латинское название сумки — бурза, лимфоциты нововыявленной группы стали называть Б-лимфоцитами.

Как ни парадоксально, но четвертьвековые поиски аналогичного бурзе органа у млекопитающих не дали результата, хотя наличие Б-лимфоцитов отмечено у всех животных и у человека. И до сих пор между иммунологами нет согласия, какой орган человека является аналогом бурзы птиц и главным инструктором Б-клеток: костный мозг, нёбные миндалины или лимфатические узлы кишечника. Факт остаётся фактом, Рим обязан спасением, гусям, а Б-клетки своим названием... курам.

Рис. 7. Схема взаимодействия Т- и Б-лимфоцитов с макрофагом

Пока учёные спорили, кому принадлежит приоритет в эпохальном открытии иммунологического значения тимуса, англичанину Джеку Миллеру или американцу Роберту Гуду, последний предложил двухкомпонентную схему строения системы иммунитета, одна часть которой представлена тимусом и Т-клетками, а другая бурзой и Б-клетками. Т-лимфоциты самостоятельно атакуют носителя антигена и отторгают чужеродный трансплантат, они часто являются долговременными носителями иммунологической памяти, Б-лимфоциты под действием антигена превращаются в плазматические клетки — одноклеточные фабрики по изготовлению антител (рис. 7).

Один из крупнейших иммунологов наших дней Гуд тяготел к клинической практике, как бы руководствуясь словами другого учёного, тоже открывшего систему — систему кровообращения, англичанина Уильяма Гарвея: "Нет лучшего способа продвинуть вперёд медицинскую практику, как обратить наши умы на раскрытие неизменного закона природы путём тщательного изучения редчайших форм болезни". Специализируясь в области педиатрии, Гуд описал ряд врождённых заболеваний у детей, которые ещё более отчётливо проиллюстрировали его представления о двух половинах иммунной системы. Оказалось, что в некоторых случаях у детей бывают недоразвиты тимус и зависимый от него клеточный иммунитет, в других случаях наблюдается дефект Б-клеток и неспособность вырабатывать антитела, в третьих случаях нарушены обе эти составные части иммунитета, и такие дети могут развиваться только в герметическом скафандре, оберегающем их от всякого контакта с окружающей средой и другими людьми. Роберт Гуд оказался не только блестящим экспериментатором, но и обладателем метафорического воображения: выявленные им дефекты иммунитета он назвал "экспериментами природы", а разработанные методы хирургического их лечения — пересадку тимуса, костного мозга, введение антител — "клеточной инженерией". Совершенно новое направление клинико-иммунологических исследований определили теоретические изыскания клеток, ответственных за иммунитет. Большую работу в этой области в нашей стране проводят иммунологи и врачи под руководством академика АМН СССР Ю. М. Лопухина.

Несмотря на различное подчинение, между Т- и Б-клетками нет непреодолимого водораздела. Внимательный читатель отметил, что при перечислении последствий удаления тимуса у новорожденных (в предыдущей главе) говорилось об ослаблении продукции антител. Удаление бурзы полностью отменяет эту филигранную функцию, удаление тимуса — существенно искажает её. Понимание этих, казалось бы, неотчётливых различий пришло довольно быстро, во второй половине 60-х годов были созданы синтетические теории взаимодействия разных лимфоцитов, показавшие обязательность тесной кооперации Т- и Б-лимфоцитов. Так же как и Т-клетки, Б-лимфоциты сосредоточены в определённых Б-зонах: так, активнее всего антитела образуются клетками селезёнки, хуже клетками лимфатических узлов и почти не вырабатываются клетками тимуса. Налицо определённая специализация разделов иммунной системы (рис. 8). Но в крови и в тканях Т- и Б-лимфоциты смешиваются, здесь происходит их рабочий контакт, который протекает с участием макрофагов (мечниковских фагоцитов).

Рис. 8. Б-лимфоцит (1) и Т-лимфоцит (2) под электронным микроскопом

Иммунологами было отмечено, что при смешивании чистых суспензий Т- и Б-клеток антитела не вырабатываются. Только макрофаги, добавленные в клеточную смесь, способны разбудить застывших защитников. Б-клетка — достаточно прихотливая структура, она включается в работу, только получив антиген в расщепленном виде и побудительный указ от Т-лимфоцита. Макрофаги захватывают и перерабатывают для Б-клетки чужеродный материал. Т-клетки, названные за это помощниками (хелперами), дают необходимый для синтеза антител сигнал. После этого начинается удивительный по точности процесс изготовления Б-клеткой антител, которые отшлифованы настолько изящно, что, к примеру, отличают хвост, тело и усики одного вируса. Иммунологическую реакцию стали называть трёхклеточной, воздав должное участию в ней обеих разновидностей лимфоцитов и макрофага. Тем самым была проиллюстрирована уникальная по сложности реакция организма против чужого белка и создание новой белковой молекулы, требующая взаимодействия самых разных клеток, концентрирующих антиген, запускающих реакцию и синтезирующих новую белковую структуру.

Взаимодействие лимфоцитов, уже знакомых с антигеном (поэтому они называются иммунными), напоминает взаимодействие стрелка с мишенью. Поведение иммунных Т-клеток было заснято с помощью замедленной киносъёмки на плёнку. При этом можно видеть, как иммунные клетки окружают клетку-мишень, прикрепляются с помощью своих распознающих рецепторов к её поверхности и вытягивают по направлению к мишени отросток. Когда этот отросток касается поверхности клетки- мишени, последняя погибает (видимо, за счёт впрыскивания клеткой-убийцей, или киллером, антител и губительных ферментов), а вместе с ней погибает и нападающая клетка. "Поцелуем смерти" назвали иммунологи финал клеточной драмы, которая длится всего 5-7 минут (рис. 9).

Рис. 9. Цитотоксическое действие иммунных Т-киллеров на клетку-мишень

Как мы видим, Т-клетки достаточно неоднородны, среди них выделяют разные подклассы клеток с неодинаковой функцией. Точно так же Б-клетки дифференцируются в плазматические клетки, занятые выработкой иммунных антител (иммуноглобулинов, или сокращённо Ig) различных подклассов. Известны пять разновидностей Ig, обозначаемых английскими буквами М, G, A, D и Е. По существующим представлениям, одна плазматическая клетка может вырабатывать лишь один тип Ig, поэтому так же как от исходной Т-клетки получают начало Т-хелперы и Т-киллеры, от исходной Б-клетки происходят плазмоциты, продуцирующие IgM, IgG, IgA, IgE и т. д. Налицо довольно разветвленная схема иммунитета, где от стволовой лимфоидной клетки ответвляются Т- и Б-линии лимфоцитов, каждая из которых претерпевает дальнейшую клеточную детализацию. Если учесть, что связующим компонентом между Т- и Б-половинами иммунитета выступает макрофаг, а весь набор иммунных клеток на каждом этапе развития иммунной реакции представлен иммунными клетками (иммуноцитами) разной степени зрелости (клетки Т}, Т2, Б], Б2 и т. д.), то станет понятной сложность и многофакторность проявлений реакций иммунной системы.

Так обстояло дело к началу 70-х годов, а вскоре в иммунологии произошло открытие, которое по последствиям можно сравнить только с открытием тимусной системы лимфоцитов. Сначала учёных озадачил тот факт, что введение антигена непосредственно в тимус не вызывает, согласно ожиданиям, усиления иммунного ответа или бурного образования антител, а напротив, организм становится менее чувствительным к последующим введениям того же белка. Что это такое, отрицательная иммунологическая память, иммунитет со знаком минус? Затем оказалось, что если лимфоциты от животных, ареактивных к тому или иному антигену, ввести нормально-реактивному животному, то энергичная их до того реакция на глазах ослабевает или полностью подавляется. Такие клетки, подавляющие иммунные способности нормальных лимфоцитов, обнаружили и в пробирочных реакциях, и у животных с длительно живущими чужеродными трансплантатами, и у толерантных организмов, и у носителей опухоли. Под микроскопом они были неотличимы от обычных иммунных лимфоцитов — тех же лимфоцитов-убийц, но эффект, производимый ими, отчётливо указывал на подавление (или депрессию) других иммуноцитов. Недолго думая, специалисты и назвали их лимфоцитами-супрессорами (или депрессорами). Мишенью их действия, в отличие от иммунных в обычном понимании слова лимфоцитов, является не антиген или клетка-мишень, а иные лимфоциты. Так, после введения бактериального антигена Б-клетки вырабатывают всё большие порции антител, но реакция эта не беспредельна во времени, через некоторый срок после достижения пика её интенсивность начинает снижаться. Что это, усталость Б-клеток? Нет, просто физиологическая целесообразность процесса исчерпывается, антител наработано много, включается сигнал обратной связи, и синтез нового белка отменяется. Кто включает этот сигнал? Теперь известно, что носителями его, а следовательно и инструментом обратной отрицательной связи в иммунитете, являются лимфоциты-супрессоры.

Сейчас даже кажется странным, как это до сих пор иммунологам не приходила в голову такая простая и естественная мысль об обязательном наличии специфической антисистемы, каждый раз выравнивающей отклонения иммунитета при всякого рода возмущающих воздействиях, что делает эту функцию организма не только более целесообразной, но и обновляющейся. Ведь иммунитет не может не ' являться саморегулирующейся системой, как и всякая иная система организма. Примеров тому в биологии больше чем достаточно.

Вся деятельность нервной системы построена на взаимодействии двух полярно противоположных процессов: возбуждения и торможения. Торможение препятствует распространению возбуждения на области, которые не должны участвовать в данной деятельности, снижает интенсивность возбуждения, что позволяет точно дозировать его силу, и наконец, прекращает возбуждение, когда в нём отпадает необходимость. Без торможения деятельность нервной системы стала бы хаотичной, неуправляемой, саморазрушительной. Физиологи считают, что чем сложнее функция данного аппарата, данной системы, тем большее значение имеет для него тормозной процесс, предохраняющий систему от быстрого изнашивания. А тормозной процесс не что иное, как отрицательная обратная связь. Крупнейший советский физиолог П. К. Анохин понял это ещё в 1935 г., когда описал "эффект обратной афферентации"; он говорил: "Самоотклонение функции от нормы служит стимулом к возвращению нормы".

Принцип отрицательной обратной связи легко проследить и в деятельности всех эндокринных органов. Их воздействие на физиологические процессы обязательно предусматривает участие двух гормонов (или двух групп гормонов), каждый из которых определяет верхнюю и нижнюю границы так называемых нормальных, то есть допустимых, показателей этих процессов. Так, например, двумя гормонами поджелудочной железы — инсулином и глюкогеном регулируется содержание в крови глюкозы. При возрастании содержания глюкозы в крови так называемые бета-клетки поджелудочной железы получают сигнал к выработке инсулина. Тот расщепляет глюкозу и переносит её к нуждающимся в ней клеткам мускулатуры и жировой ткани. Когда концентрация глюкозы падает ниже оптимального уровня (в этот момент человек испытывает чувство голода), другие клетки поджелудочной железы — альфа-клетки начинают секретировать глюкаген. Этот гормон способствует образованию глюкозы в печени, выделяя её, печень способствует нормализации уровня глюкозы в крови. Таким образом происходит кругооборот глюкозы в организме, поддерживаемый двумя гормональными рычагами одного органа внутренней секреции. Оба они являются по сути своей антагонистами, связанными друг с другом отрицательной обратной связью. Точно так же действуют два гормона паращитовидных желёз, контролирующих в крови содержание кальция, — один снижает, другой повышает его уровень.

По принципу отрицательной обратной связи взаимодействуют между собой и разные эндокринные органы. Так, при охлаждении тела в гипофизе мозга усиливается продукция тиреотропного гормона, который включает синтез тироксина — гормона щитовидной железы. Тироксин вызывает активацию внутриклеточных митохондрий, побуждая клетки к усилению энергетических затрат (температура тела повышается), и одновременно угнетает продукцию тиреотропного гормона.

Примером отрицательной обратной связи являются и взаимоотношения гипофиза с надпочечниками. Образование в коре надпочечников главного кортикостероидного гормона — кортизона усиливается адренокортикотропным (АКТГ) гормоном передней доли гипофиза, но сам кортизон тормозит синтез АКТГ. При травмах, ожоге, стрессовых ситуациях выброс АКТГ гипофизом усиливается, вслед за чем начинается усиленная продукция кортизона. Последний способствует мобилизации аминокислот, липидов и глюкозы в повреждённые ткани, а после устранения повреждения остаточные концентрации кортизона тормозят синтез новых порций АКТГ в гипофизе.

Таким образом, мы видим, что две главные регулирующие системы организма — нервная и эндокринная — работают по единому принципу: в основе его лежит отрицательная обратная связь. Обе эти системы имеют огромное жизненное значение: нервная система управляет быстрыми реакциями и отличается высокой скоростью проведения сигналов, эндокринная контролирует процессы, протекающие медленнее. Импульс возбуждения доходит от головного мозга до руки за 100 миллионных долей секунды, а гормон щитовидной железы достигает клеток примерно через 20 с. Но такие, казалось бы, несхожие методы регуляции зиждятся на едином принципе. Почему же мы должны отказать иммунной системе в таком же биофизическом методе деятельности, тем более что имеем все основания отнести её к третьей (не по важности, а по времени обнаружения) интегральной системе организма?

Условием свободной и независимой жизни индивидуума назвал постоянство внутренней среды, а точнее, всех его жизненно важных констант выдающийся французский физиолог Клод Бернар. Это свойство организма ещё в 1829 г. предложил называть гомеостазом американский физиолог Вальтер Кеннон. На протяжении всей жизни показатели содержания в крови и тканях минеральных и органических веществ, уровни обмена и температурного баланса, соотношение созидательных и разрушительных процессов колеблются в относительно небольших пределах, и всякое существенное отклонение амплитуды какого-либо показателя от срединного значения может стать гибельным. Нетрудно понять, что вся сумма этих физиологических реакций обеспечивается опять-таки приспособительными процессами, основанными на принципе обратной связи. Вечный маятник жизни работает по единому образу и подобию — "взмах вверх — взмах вниз" — и у сложных организмов, и у простейших. Остановка этого движения, неподвижность означает смерть. Иммунитет — это тоже один из механизмов гомеостаза, а всякий гомеостаз — это саморегуляция.

Ну а что же, эффект отрицательной обратной связи присущ только целостным организмам? Нет, по его принципу работают все клетки, начиная с вирусов и бактерий и кончая клетками человеческого тела. В 1965 г. французским биохимикам Франсуа Жакобу и Жаку Моно была присуждена Нобелевская премия за разработку теории клеточной репрессии. Суть её состоит в следующем. Клетка сама себя восстанавливает из белковых продуктов, которые она строит из отдельных аминокислот, набор которых ограничен и достаточно стереотипен. Специфика построения клеточного белка определяется тремя типами генов: структурным геном, в котором хранится шифр специфичности, геном- оператором, запускающим процесс, и геном-репрессором, останавливающим процесс наработки белка, когда в нём отпадает необходимость. Так на клеточном уровне было показано правило существования живого: не только начало влияет на конец, но и конец влияет на начало (вспомним взаимооборот причинно-следственных отношений, с которого начинается курс диалектики).

Рис. 10. Поддержание постоянства массы в самой простой системе через отрицательную обратную связь

Если проследить законы физического мира, то окажется, что и в неживой природе обратная связь определяет взаимодействие и поведение всех материальных объектов. Одно из проявлений обратной связи было найдено ещё русским физиком Ленцем в его ставшем классическим правиле электромагнитных явлений: всякое магнитное поле вызывает возникновение тока индукции, магнитное поле которого в свою очередь противодействует изменениям, вызвавшим этот ток (рис. 10).

Как и у живых объектов, здесь одна и та же закономерность оказывается присущей и микромолекулам, и галактикам. Выдающийся советский астроном академик В. А. Амбарцумян считает, что особенности строения Вселенной, в том числе и многие свойства звёзд, как бы записаны в свойствах элементарных частиц. А физики сначала предсказали, а затем и экспериментальным путём обнаружили существование "двойников" с противоположным знаком у всех элементарных частиц — иначе античастиц — антинейтрона, антипротона и т. п., с которыми те находятся в относительном равновесии. Принцип обратной связи, как представляется, служит универсальным принципом деятельности всех элементарных и сложно устроенных систем — от молекулы и одноклеточного организма до разумного существа и Галактики (а также взаимоотношения между ними), то есть он служит универсальным законом. "Всеобщим регулятором Вселенной" назвал его В. А. Комаров, который пишет: "Именно обратной связью и естественным саморегулированием и объясняется отсутствие хаоса в природе, стройность мироздания, устойчивый характер многих явлений окружающего нас мира. Только тем космическим объектам, где действует обратная связь и осуществляется саморегулирование, обеспечено достаточно длительное существование".

Выше уже говорилось, что даже теоретический анализ деятельности иммунной системы побуждал к предположению наличия супрессорных регуляторных клеток. Мы уже видели, что иммунный ответ состоит из нескольких промежуточных этапов, а для последовательной смены фаз ответа необходимы ограничивающие сигналы, воздействия. Если бы иммунный ответ развивался бы непрерывно, по восходящей кривой, это привело бы к вытеснению размножающимися лимфоцитами всех остальных клеточных форм и к постепенному истощению ресурсов этой системы. Иммунитету, как и всем другим физиологическим функциям, необходимо состояние покоя. Наконец, непрестанное возрастание иммунологической активности грозило бы организму иммунной атакой на собственные ткани, организм бы в таком случае совершил иммунологическое самоубийство. Многообразие вредных воздействий на организм изнутри и снаружи обязывает его к быстрой смене качества реакции и к проявлению экономного и мобильного иммунитета, а таковым является иммунитет, ограниченный во времени.

Экспериментальные наблюдения не только подтвердили логически ожидаемые факты, но и наметили новые аспекты изучения клеток-супрессоров. Так, оказалось, что после введения животному бактериального антигена концентрация антител у него в крови постепенно повышается, через две недели достигает пика, а затем начинает неуклонно снижаться. Если же из крови такого животного удалить антитела и часть лимфоцитов, то реакция образования антител (новых их порций) продолжается почти неограниченно долго. Так, разрывая сигнал обратной отрицательной связи, можно уподобить организм конвейеру, поставляющему заданное число молекул антител. Наоборот, выработку нежелательных антител можно затормозить, вводя в организм их излишки, что приводит к более раннему появлению супрессоров.

Биологами была выведена специальная порода новозеландских мышей (линия NZB), у представителей которой сплошь развиваются аутоиммунные заболевания почек, а позже возникают злокачественные изменения клеток крови. Такие мыши-близнецы с генетическим повреждением иммунологического контроля, наступающим независимо от условий их содержания, бесценный объект лабораторного исследования. Оказалось, что в молодом возрасте, когда у мышей развиваются аутоиммунные реакции, лимфоциты-супрессоры у них почти отсутствуют, а позже вместе с симптомами рака крови они появляются в увеличенном количестве. Лимфоциты-супрессоры обнаружены и в крови людей, больных злокачественными опухолями, причём усиление их активности совпадает с общим ослаблением иммунных реакций и ухудшением самочувствия пациентов. Большое значение имеют лимфоциты-супрессоры и в практике пересадки органов.

Что же принесло открытие лимфоцитов-супрессоров в наши представления об иммунологической системе? Прежде всего стало очевидным, что иммунитет является саморегулирующейся системой. Нужно думать, что в нём имеется несколько уровней регуляции и сохранения устойчивости. Изучение супрессоров ещё только началось, но, по-видимому, в недалёком будущем уже будут отмечены супрессорные влияния центрального и периферического характера. Иначе говоря, отрицательная обратная связь не может не прослеживаться на уровне регуляции числа стволовых лимфоидных клеток, взаимоотношений между Т- и Б-инструктирующими органами и между непосредственными клеточными исполнителями иммунных реакций — лимфоцитами крови и тканей. Мы подчёркиваем отрицательный характер обратной связи потому, что положительная обратная связь увеличивает чувствительность системы к данному воздействию, она уводит живой объект всё дальше от исходного уровня и либо выравнивается отрицательной обратной связью, либо уводит в состояние резонанса, несовместимое с жизнью.

Открытие лимфоцитов-супрессоров ставит вопрос о наличии двух иммунологических систем — иммунной в обычном понимании иммунитета и противоположной ей по значению супрессорной системы. В самом деле, ведь считаем же мы правильным при рассмотрении вопроса о свертывании крови выделять свёртывающую и антисвёртывающую системы, точкой приложения которых является хотя и многофакторная, но единая функция. К свёртывающей системе мы относим тромбоциты, протромбин и фибриноген, к антисвёртывающей — фибринолизин и гепарин. Все эти факторы находятся в крови, в нормальных условиях гепарин и другие антикоагулянты препятствуют образованию каких-либо сгустков в крови, но при повреждении сосудистой стенки тромбоциты собираются в кучку, под влиянием высвобождающихся из отдельных тромбоцитов продуктов протромбин превращается в тромбин. Последний побуждает фибриноген выпасть в виде фибриновых нитей, петли которых и образуют остов сгустка с запутавшимися в них форменными элементами крови. Обе эти системы находятся в состоянии динамического равновесия, в обычных условиях в крови доминирует противосвёртывающая система, но при травмах и других патологических состояниях создаётся временный перевес (а иногда и общий, требующий специального лечения) свёртывающей системы, так как иначе бы малейшее повреждение закончилось гибельным кровотечением.

Баланс, который предотвращает катастрофу повышенного образования сгустков крови — тромбов, с одной стороны, и усиленной кровоточивости, с другой стороны, обеспечивается группой ферментов и белков, которые мы подразделяем на две самостоятельные, но взаимосвязанные системы исключительно ради более удобного понимания и изложения предмета. Очевидно, что никакого анатомического разделения на две системы среди разнонаправленных белков крови — фибриногена и фибринолизина, протромбина и гепарина, которые и синтезируются-то в одном органе (печени), нет и быть не может.

Учёные считают, что при систематизации новых фактов, так же как при возведении нового здания, удобно пользоваться временными сооружениями, своеобразными "строительными лесами", роль которых в науке выполняют вспомогательные схемы для объяснения рабочих теорий и установления связей между разными частями единого целого. Представления о супрессорной системе иммунитета удобны потому, что на повестку для выдвигаются ничуть не сходные с ранее разработанными методы стимуляции и подавления супрессорных клеток в случаях их функционального ослабления (аутоиммунные процессы) или, наоборот, резкого усиления (рост злокачественных опухолей). Существуют и смелые предположения о возможном радикальном подходе к лечению аллергических заболеваний путём активации лимфоцитов супрессоров, заведующих синтезом особого иммуноглобулина Е, продукция которого при аллергии резко усилена.

Другое соображение об уместности выделения супрессорной системы имеет непосредственное отношение к великой догадке, осенившей как-то 35-летнего профессора петербургского университета, торопившегося к вечернему поезду в деревню. После долгих и безуспешных размышлений о том, каким образом заставить студентов запомнить многочисленные и разрозненные сведения о разных химических элементах, он впопыхах на клочке бумаги сделал беглые выписки атомных весов некоторых из них. Неожиданно пришедшая идея расположить их в порядок в зависимости от атомной массы побудила учёного отложить отъезд. Через две недели был окончательно сформулирован периодический закон, графическое изображение которого мы называем сейчас "Периодической таблицей химических элементов Д. И. Менделеева". Значение его состояло прежде всего в том, что на основании ограниченного числа известных элементов (тогда их было всего 63) были не только правильно определены их свойства, но и предсказано неизбежное существование доселе неизвестных элементов. В последующие 15 лет экспериментально были подтверждены уже три из них. Выяснилось, что все химические элементы находятся в закономерной связи. Развитие химии приняло планомерный характер, итогом которого явилось овладение тайнами внутриядерной энергии.

Логическое вычисление неизвестных элементов стало научным направлением. Физики внедрили систематизацию по принципу периодической системы в анализ мельчайших составных частиц ядра, в результате появилось представление о кварках...

Если исходить из достаточно монистического принципа существования вещей, каждая из которых таит в себе свою противоположность (принцип был провозглашен еще Эммануилом Кантом, а материальная основа в виде частиц и античастиц открыта атомными физиками), то гипотетическая структура супрессорной системы иммунитета предстанет в виде зеркального отображения Т — Б-системы. Менделеевский принцип позволяет угадать внутри этой системы иерархию рядов супрессорных клеток анти-Т и анти-Б-назначения (анти-IgM, анти-IgG, анти-хелперы, анти-киллеры и т. п.), а также гуморальных факторов, противоположных по значению обнаруженным медиаторам иммунной системы. Многие из них найдены (фактор, усиливающий фагоцитоз, — ФУФ и подавляющий его — ФПФ, фактор, активирующий лимфоциты, — ФАЛ и подавляющий их активность — ФПАЛ), но окончательная систематизация еще отсрочена большой экспериментальной работой. Не представляется бесцельным и поиск центральных органов иммуносупрессии или соответствующих отрицательных сигналов, исходящих из известных регулирующих центров (тимус, например, продуцирует не только иммуностимулирующий гормон — тимозин, но и иммунотормозящий — антитимозин).

Но иммунитет, наверное, не был бы такой сложнопознаваемой стороной деятельности организма, если бы включал в себя только две разнонаправленные функции. Все вышеперечисленные иммунологические феномены — и образование антител, и выработка иммунных лимфоцитов имеют определенные сходные черты: сначала распознается чужеродный антиген, а затем в ядре лимфоцитов начинается наработка новых продуктов (синтез новых белков), которые через известный промежуток времени (3-5 дней) и обнаруживаются в виде специфических рецепторов мембраны (иммунные лимфоциты) или же вновь образованных глобулинов крови (гуморальные антитела). Стало классическим положение, в силу которого иммунологической может считаться только та реакция, которая развивается во времени, достаточном для неосинтеза белка и ДНК в ряду размножающихся отвечающих клеток. Если бы иммунолога лет 10 назад спросили, можно ли считать иммунологической реакцию, проявляющуюся сразу вслед за введением антигена, он бы недоуменно поднял брови...

Но в 1963 г. был описан факт замедленного развития клеток, попавших в генетически чужеродное окружение (аллогенная ингибиция). В 1967 г. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина описали новое явление подавления лимфоцитами генетически чуждых им стволовых клеток. Не вдаваясь в суть этих специальных феноменов, все же отметим, что они не требуют размножения лимфоцитов или производства в них каких-либо новых продуктов. Эти иммунологические реакции принципиально отличаются от всех предыдущих, так как они являются предсуществующим признаком, а не приобретенным. Интенсивность этих реакций строго зависит от генетических отличий взаимодействующих клеток и антигенов тканевой совместимости, что и доказывает их иммунологическую природу.

Относительно недавно был отмечен любопытный факт присутствия в здоровом организме лимфоцитов, убивающих клетки опухоли без всякого взаимодействия с Т-клетками. Эти естественные лимфоциты-киллеры во множестве обнаруживаются и у мышей, наследственно лишенных тимуса. Никакой предварительной подготовки для такой самообороны организму не требуется, естественные киллеры уже исходно представлены во всеоружии.

Наличие всех этих естественных, а не вновь возникающих исполнителей службы генетического порядка в организме указывает на то, что кроме известных систем иммунитета в нас присутствует и иммунологическая армия мгновенного реагирования, пока никак не вписывающаяся в рамки ортодоксальных представлений. Не будем спешить с составлением "строительных лесов" для новой быстродействующей системы иммунитета, новые иммунологические факты не заставят себя ждать, и новые иммунологические парадоксы еще не раз озадачат исследователей. Но это лишь показатель жизнеспособности этой науки. В конечном счете, как писал Дж. Бернал в своей книге "Возникновение жизни": "Все явления, изучаемые биологией, образуют непрерывную цепь событий, и каждое последующее звено нельзя объяснить, не принимая в расчет предыдущее".