Парадоксы иммунологии

Тимус — старение до рождения

Лимфоцит — солдат иммунитета. Тимус — верховный штаб лимфоцитов. Тимозин — лекарство от всего. Тот, кто вырвался вперед, вслед за этим отстает. Совместимость — девиз сотрудничества. Т-контролъ развития. Иммунитет до встречи с микробами.

Как удивительно быстро входят в нашу жизнь новые понятия. Еще вчера незнакомое слово или впервые воссозданный предмет сегодня становится неотъемлемой частью общепринятого обихода. Еще 30 лет назад люди ходили в гости посмотреть телевизор, 20 лет назад сомневались в преимуществах цветного кино перед черно-белым, удивлялись немнущимся тканям, 10 лет назад не верили в возможность долгой жизни в космосе или в рождение созданного в лабораторной колбе зародыша. Естественный процесс смены понятий есть тоже замена парадигм...

Во втором издании Большой Медицинской Энциклопедии, начатом в 1956 г. и законченном в 1964 г., алфавитным порядком статей слово "тимус" вообще не было предусмотрено. Лишь в 10 томе этого издания в разделе "Зобная железа" можно было прочитать: "glandula thymus (синоним: вилочковая железа, внутренняя грудная железа)... физиологическое значение еще не вполне выяснено" (БМЭ, т. 10, 1959 г., с. 939). Но не успела еще просохнуть типографская краска на томах этого издания, как в медицинской литературе, посвященной вопросам иммунологии, начался тимусный бум. Если сейчас взглянуть на страницы иммунологических статей, то от частоты повторения на каждой странице заглавной буквы Т пестрит в глазах. А ведь за каждой такой буквой-символом указание на причастность (или, как чаще говорят — зависимость) иммунологических явлений тимусу — верховному штабу иммунитета.

Совсем незадолго до этого ученые наконец пришли к единому выводу, что иммунитет в организме осуществляется бесцветными (чаще говорят — белыми) клетками крови — лимфоцитами, попадающими в нее из лимфы. Последняя совершает свое движение по тончайшим трубопроводам — лимфатическим капиллярам, соединяющим кровоток со всеми отдаленными участками тела. До появления микроскопической техники лимфу считали бесклеточной жидкостью, о чем свидетельствует и само латинское название (lympha — чистая вода, влага). Но и после того как выяснилось, что лимфа несет с собой особые шаровидные клетки с большим ядром, этим клеткам не отводили какой-либо важной роли, кроме участия в воспалительной реакции. После работ И. И. Мечникова внимание медиков и биологов оказалось сосредоточенным на всех белых кровяных тельцах — лейкоцитах с акцентом на их фагоцитарной функции. В 1952 г. крупнейший советский иммунолог Л. А. Зильбер писал: "Что касается лимфоцитов, то, как известно, Мечников не отводил лимфоцитам какой-либо роли в иммунитете. Но данные, полученные в последние годы, позволяют думать, что лимфоциты также принимают участие в иммунологической защите организма". "Также принимают участие" — это было сказано за год до открытия явления иммунологической толерантности (состояния, обратного иммунитету, — восприимчивости), которое, как и иммунитет, оказалось возможным создавать и изучать в живом теле и стеклянной пробирке только по свойствам и строению лимфоцитов. В начале 50-х годов на гербе иммунологов стал красоваться лимфоцит, а еще через 10 лет перед ним поставили заглавную букву Т.

Как нетрудно догадаться, эти наблюдения явились прологом к открытию биологической системы иммунитета. Если учесть, что само представление о наличии такой системы не приходило в голову биологам первого послевоенного поколения, то станет очевидной молодость иммунологии как науки.

Действительно, что такое два-три десятилетия по сравнению с многовековой давностью изучения иных анатомо-физиологических систем, таких, скажем, как сердечно-сосудистая или нервная системы. Еще во II в. н. э. классик античной медицины Клавдий Гален в опытах на животных установил, что сердце получает кровь из артерий, по которым она движется под влиянием пульсирующей силы. А в 1628 г. 50-летний английский естествоиспытатель Уильям Гарвей уже дал вполне современное описание замкнутой системы кровообращения с малым и большим кругом; он указал, что кровь по телу разносится сокращениями сердца, через которое за 30 мин проходит количество крови, равное весу тела данного организма. В наши дни мы с уважением цитируем классические работы по изучению нервной системы, выполненные в конце прошлого и начале нынешнего веков русскими учеными И. М. Сеченовым и И. П. Павловым, немцами Ф. Гольцем, Е. Гитцигом, англичанином Ч. Шеррингтоном и другими. Но еще в 1648 г. французский философ и ученый Рене Декарт сформулировал рефлекторный принцип деятельности человеческого мозга. Он объявил мозг источником движений чувствительности и душевной деятельности, навсегда отринув представления Аристотеля о мозге как о роде железы, охлаждающей слизью избыточную теплоту сердца. Нынешние студенты-медики могут из анатомических атласов прежних лет узнать почти все о любых органах человеческого тела, но сведений о системе иммунитета они там не встретят.

Поразительно долгий диапазон времени отделяет первое врачебное понимание явлений невосприимчивости организма к микробам от раскрытия процессов, обеспечивающих этот иммунитет. Представления об иммунитете возникли в далекой древности. В дошедшем до нас описании Пелопонесской войны историк Фукидид (V в. до н. э.) упоминает, что при эпидемиях заразных заболеваний никто не заболевал повторно. Еще в IX в. до н. э. китайцы для предупреждения оспы пользовались вдуванием в нос здоровым людям высушенных струпьев оспенных больных, а 3000 лет тому назад древнеиндийские жрецы одевали детей в рубахи, которые носили выздоравливающие от оспы люди. Тем не менее автором первого иммунологического эксперимента по праву считается английский врач Эдуард Дженнер, который почти 200 лет назад разработал метод создания искусственного иммунитета для профилактики заболевания оспой. От первого научного метода до первого научного обобщения и создания учения о борьбе с инфекционными возбудителями прошло еще сто лет. Рождение научной иммунологии, вышедшей из недр микробиологии, справедливо связывают с именем великого французского бактериолога Луи Пастера, а датой рождения новой науки считают 1881 г., когда Пастер опубликовал первую свою работу по вакцинации животных против холеры. Первые теории иммунитета были созданы уже после смерти Пастера И. И. Мечниковым и П. Эрлихом. Первые представления о клетках — носителях иммунитета (лимфоцитах) возникли всего 30 лет назад, а 20 лет назад был открыт центральный орган иммунитета, им оказался тимус, маленькая вилочковая железа, еще недавно считавшаяся рудиментом человеческого тела. Далее новые открытия разновидностей клеток иммунитета стали происходить настолько часто, что вся история иммунологических открытий может быть уподоблена разгоняющемуся локомотиву — от первых натужных рывков до все ускоряющегося слитного движения, когда трудно в деталях рассмотреть мелькающие пообок предметы. Если вспомнить высказывание И. Гёте о том, что "самые замечательные открытия делаются не столько людьми, сколько временем", становится понятным, почему в наши дни длительное вынашивание биологией бремени иммунологических представлений сменилось водопадом новых научных идей и фактов.

В самом начале 60-х годов нашего столетия сразу в двух лабораториях, руководимых в США Робертом Гудом и в Англии Джеком Миллером, была разработана миниатюрная хирургическая операция удаления у новорожденных мышей тимуса. Основанием для проведения столь раннего оперативного вмешательства послужило то наблюдение, что у очень молодых организмов тимус обычно находят крупным и полнокровным, а у взрослых и пожилых — сморщенным и увядшим (отсюда и сомнения медиков в важном пожизненном предназначении этого органа). Результаты экспериментов оказались весьма многозначительными: у бестимусных животных резко снижалось число лимфоцитов в крови и селезенке, а вместе с ними исчезали и все виды иммунитета. Оперированные мыши были неспособными отторгнуть чужеродные трансплантаты (даже если их мышам пересаживали от крыс), у них плохо вырабатывались антитела к микробам, инфекции становились причиной их ранней гибели.

Единственной радикальной мерой против иммунологического бессилия была обратная пересадка этим мышам генетически совместимого тимуса. Примечательно, что процесс иммунологического выздоровления у животных строго регламентировался, его нельзя было усилить или ускорить пересадкой сразу нескольких тимусов. Заметный лечебный эффект у бестимусных мышей оказывала и подсадка им под кожу тимуса, заключенного в специально приготовленную непроницаемую для клеток диффузионную камеру. Было очевидным, что тимус выступает инструктором иммунитета не за счёт только лишь выселения из него клеток, но и с помощью производимых им растворимых продуктов. Так возникло представление о главенствующей роли тимуса в реакциях иммунитета, которую он исполняет с помощью армии подготовленных им клеток и дистанционных регуляторов активности тимус-зависимых лимфоцитов (сокращённо Т-клеток). В дальнейшем выяснилось, что именно Т-клеткам принадлежат ключевые посты на всех этапах многоступенчатого процесса иммунного ответа — от распознавания проникновения в организм неприсущего ему материала (антигена) до уничтожения этого чужеродного начала. Сообразно особенностям Т-клеток среди них стали выделять клетки помощники и убийцы, иначе хелперы и киллеры (от англ. слов help u kill — помогать и убивать).

Убедившись в том, что тимус уже у новорожденных организмов является главным инспектором клеточного иммунитета, ученые задались целью выяснить, когда же он впервые появляется во внутриутробной жизни. И тут их снова подстерегала неожиданность: оказалось, что у млекопитающих тимус возникает очень рано, еще до того, как начинают развиваться иные жизненноважные органы. Так, у эмбриона человека на втором месяце внутриутробной жизни, когда даже его сердце ещё не стало четырехкамерным, как у всех млекопитающих, а похоже еще на сердце лягушек, и бьется оно не в груди, а пока на шее зародыша, тимус уже поставляет в кровь первые Т-клетки. Прародителем этих лимфоцитов являются стволовые клетки, хранящиеся в печени эмбриона, а их потомки проходят иммунологическую выучку в тимусе, после чего они отбывают на периферию тела и могут слушаться инструктирующих команд тимуса на расстоянии. Растворимый в крови тимусный гормон, поддерживающий иммунологическую активность Т-лимфоцитов взрослого организма, был открыт позже, он получил название тимозина.

Но прервем на время прискучившее читателю повествование о перипетиях тимусных клеток. Мы коснулись гормона, который вырабатывают клетки тимуса, — тимозина. Сегодня с этим веществом, которое научились получать в чистом виде, медики связывают свои большие надежды. В специальной медицинской литературе все чаще встречаются статьи о лечебном действии тимозина при онкологических заболеваниях, хронических воспалительных процессах, аллергии. Пишут об этом и в широкой печати, причем, нужно признать, с достаточной долей объективности.

Одним из первых лечебное влияние препаратов тимуса начал изучать швед доктор Элис Сэндберг. Чудесное действие экстракта тимуса было им впервые отмечено еще в 50-х годах. Около его клиники в городке Иениепинге на юге Швеции собирались каждый день достаточно внушительные очереди больных всех возрастов. Доктор заинтересовался иммунитетом после того, как его младший брат заболел тяжелой формой туберкулеза; он был убежден, что эта болезнь может развиться только в организме, сопротивляемость которого ослаблена. Было известно, что туберкулез проявляется главным образом в момент перестройки гормонального баланса, например после достижения половой зрелости или в стареющем организме. Поэтому нужно было либо побороть инфекционные агенты, либо повысить сопротивляемость организма.

Сначала Сэндберг занялся гипофизом, а затем посвятил себя изучению тимуса. Им было замечено, что существует связь между изменениями в тимусе и колебаниями сопротивляемости. Однажды крестьянин привёл к Сэндбергу корову, поражённую лимфосаркомой (рак лимфатических узлов). На следующий день после того, как под микроскопом был уточнен диагноз, Сэндберг начал лечить животное вытяжками из тимуса (тимозином). Уже через день корова встала на ноги и начала с аппетитом есть, а через неделю опухоль, закрывавшая ее правый глаз, исчезла. После этого доктор использовал тимозин для лечения тысяч больных старше 40 лет, и всякий раз он замечал, что препарат оказывает определенное "омолаживающее" действие. Это проявлялось в восстановлении первоначального цвета волос, уменьшении явлений атеросклероза, поражений простаты, артрозов, болезней глаз (в частности, катаракты). Сэндберг даже считал, что систематическое лечение экстрактами тимуса может дать основание надеяться довести продолжительность человеческой жизни до 130 лет. Среди пациентов доктора Сэндберга, получивших тимусную терапию, заболеваемость раком была чрезвычайной редкостью...

В 1965 г. американский исследователь А. Гольдштейн выделил из экстракта тимуса самую активную часть, так называемую "пятую фракцию", которая при введении больным людям усиливала у них сопротивляемость к инфекциям. Возможно, что фракция Гольдштейна обладает и не всеми иммунологическими стимуляторами: знаменитый канадский ученый Ганс Селье, первооткрыватель стрессовых реакций организма, еще в 30-х годах говорил о некоем парадоксе: когда исследователь выделяет из грубого экстракта всех клеток железы химически чистое, однородное начало, то физиологический эффект очищенного препарата слабее, чем суммарного экстракта.

Многоступенчатый процесс получения из массы тимусов (одной железы для этого недостаточно) относительно чистого стимулятора Т-клеток был освоен во многих лабораториях. Наши сотрудники М. П. Григорьева и Г. А. Космиади изучили препараты тимозина, полученные московскими биологами под руководством Г. К. Каратаева; оказалось, что тимозин заметно активирует ослабленные Т-лимфоциты, но не действует на полноценные иммуноциты. Как недавно установлено, тимозин кроме иммунологических функций, принимает участие и в контроле за передачей нервных импульсов. Обезболивающие и другие препараты, действующие на нервные окончания, оказывают влияние также на тимус. Из дальнейшего изложения мы поймем, что такой характер связи двух верховных центров — нервного и иммунологического — не случаен. Большую работу по получению препаратов тимуса и исследованию их действия при различных повреждениях иммунитета проводят сотрудники 2-го Московского мединститута под руководством академика АМН СССР Ю. М. Лопухина.

Интересными были и наблюдения за судьбой тимуса у развивающегося плода. Процессы клеточных превращений оказались в нем необычайно интенсивными: хотя масса тимуса составляет малую часть лимфоидной ткани, именно она становится источником 4/5 всех новообразованных лимфоцитов. Лимфоциты в тимусе делятся каждые 4-6 часов, быстрее, чем в каком-либо ином участке тела, за каждые 4-6 суток происходит почти полный обмен клеточной массы тимуса. Но, как это ни парадоксально, в тимусе наряду с массовым рождением происходит и тотальная (до 70-90%) гибель лимфоцитов. Лишь небольшая часть Т-лимфоцитов выходит из тимуса, но именно эти выходцы обеспечивают первооснову иммунологических функций всего организма.

Какова же биологическая целесообразность массовой гибели столь ценных клеток? По этому поводу существуют лишь предположения. Первое из них состоит в том, что погибающие клетки снабжают своих собратьев запасами полезных веществ, без которых клеткам самой быстро обновляющейся и восстанавливающейся лимфоидной ткани трудно работать с повышенной отдачей. Казалось бы, неоправданно громоздкая работа, но нет, ничего лишнего и неоправданного природа не допускает. Уцелевшие клетки, расселяющиеся в особых участках лимфоидной системы организма (Т-зависимые зоны) и составляющие 70% циркулирующих в крови лимфоцитов, сохраняют в течение всей дальнейшей жизни состояние рабочей сверхактивности, а некоторые из этих клеток (клетки иммунологической памяти) живут не один десяток лет.

Второе объяснение массовой гибели тимоцитов исходит из предположения об отборе наиболее приспособленных для неутомимой деятельности клеточных форм. Тут уместно провести аналогию с результатами опытов английского биолога С. Роуса, изучавшего механизмы саморегуляции численности организмов в популяции. Им было отмечено, что после того, как некоторые головастики в аквариуме достигают определенных размеров, в воде появляются какие-то растворимые продукты, останавливающие развитие их "менее полноценных" собратьев. Этот сигнал в среде обитания имеет биологически важное значение, так как он прекращает полное развитие иных живых форм в условиях, когда жизненных условий для выживания всех особей недостаточно.

И, наконец, третье объяснение исходит из предположения о том, что массовая гибель тимоцитов необходима для того, чтобы именно при становлении иммунных клеток местно создать переизбыток антигенов собственного тела, высвобождающихся из всех компонентов разрушенных клеток. Оставшиеся лимфоциты на всю жизнь утрачивают способность отвечать на них иммунологической реакцией, чем и объясняется их пожизненная ареактивность (толерантность) к собственным белкам.

Тимус, эта маленькая железа, размещающаяся под нижним участком грудины, имеет свой цикл развития, не согласующийся с динамикой роста остального тела. Мы уже говорили о "пожаре обмена" в тимусе, причем происходит это у раннего эмбриона, а не у родившегося в мир, кишащего микробами организма. Отношение веса тимуса к весу остального тела у эмбриона неуклонно нарастает в течение первых двух третей периода внутриутробного развития, но незадолго до рождения рост тимуса замедляется, начинается его заметное отставание в относительном весе: у человеческого плода последней трети беременности вес тимуса составляет 1,5-2% от веса тела, у новорожденного — 0,5%, а после 40 лет он меньше 0,01%. Процессы клеточных дифференцировок в тимусе с возрастом также резко замедляются. Наблюдается как бы постепенное угасание функциональной активности этого главного иммунологического органа, старение важнейшей железы у еще не родившегося организма[1]. В чем же здесь дело?

Если считать главной функцией иммунитета невосприимчивость организма к микробам, как это рассматривалось в совсем недавние времена, то непонятно, почему тимус достигает своего расцвета в эмбриональном периоде. Ведь в утробе своей матери эмбрион не сталкивается с микробами, а следовательно, эта функция тимуса не является для него жизненно важной. Наоборот, уже после рождения с первым глотком воздуха младенец заглатывает миллиарды микроорганизмов, которые потенциально враждебны ему и могут стать причиной инфекционного заболевания, тогда та инструктирующая функция тимуса и оказалась бы для ребёнка наиболее физиологически важной. Но нет, "Мавр сделал своё дело", и он (тимус) не воскресает вновь, не обновляется. Значит, его эволюционное предназначение в другом, не в создании противоинфекционной защиты.

Если допустить, что младенец рождается в этот мир иммунологически инертным и обучение иммунным реакциям происходит под влиянием факторов внешней среды, то кривая развития главного органа иммунитета — тимуса, наиболее высокая амплитуда которой достигается задолго до рождения, выглядит очевидным парадоксом.

Анатомический рост и функциональное созревание отдельных органов и всего тела в целом — это хорошо пригнанные друг к другу стороны развития живого организма, их целесообразный порядок регулируется целым рядом вовремя включающихся, всё контролирующих генов-регуляторов. Случайных совпадений здесь быть не может.

Последовательность смены фаз развития человеческого зародыша такова. Оплодотворённая яйцеклетка — зигота, в ядре которой смешался материнский и отцовский наследственный материал, очень медленно дробясь, на 6-7-й день попадает из яйцевода в матку. Здесь она прикрепляется к слизистой оболочке матки и постепенно проникает в её глубь. На первом этапе, продолжающемся около месяца, наиболее активно развиваются внезародышевые оболочки и полости, обеспечивающие механическую и биологическую защиту эмбриона, формирующие его независимость, но одновременно и тесную связь с материнским организмом. Лишь после этого подготовительного этапа начинает развиваться собственно зародыш, который на первых порах даже отдалённо не напоминает прообраза человека. Так, лишь на третьем месяце внутриутробной жизни у зародыша человека отпадает наружный хвост (от него остаются только позвонки копчика), зарастают жаберные щели, становится четырёхкамерным сердце, головной конец начинает преобладать над туловищем. Второй этап — это активный органогенез, когда активно размножаются все клетки, формируются органы, придавая эмбриону всё более человеческий облик. На рубеже между развитием внезародышевых образований и ростом самого зародыша и появляется тимус и его производные Т-лимфоциты. Появление тимуса предшествует и сопровождает чрезвычайно активный темп клеточного размножения, ведь за девять месяцев внутриутробной жизни новый организм проходит дистанцию от одной клетки-зиготы до двух биллионов клеток у новорожденного. Ничего подобного по скорости приобретения клеточной массы в последующей своей жизни организм не испытывает.

При большом числе клеточного воспроизведения неизбежно появляются сбои, возникают клеточные уродцы, неполноценные потомки. Кому-то в ходе развития нужно устранять эти недоделки и промахи, нужно следить за единообразием тех клеток, которые запрограммированы деятельностью собственных генов организма. Гены командуют развитием, а Т-лимфоциты следят за порядком в этом бурно размножающемся клеточном царстве. Но дело не только в появлении клеточных ошибок. Как бы ни разнились клетки одного организма — нервные, мышечные, железистые, у всех них есть главное качество — принадлежность к одному организму. А такая общность достигается не одинаковой формой клетки, а одинаковым строением особых участков мембраны клетки, на которой в виде отличительного признака выступают особые щупы из белков и сахаров — клеточные рецепторы. Эти клеточные рецепторы одинаковы у всех клеток данного организма, это визитные карточки его индивидуальности, это секрет взаимодействия клеток с себе подобными клетками и неприятия чужаков. Позже мы узнаем, что эти рецепторы называют антигенами тканевой совместимости. Сейчас же важно отметить, что возникновение новых клеток без этих характерных рецепторов может серьёзно затруднить работу организма. В этом случае приказ, передаваемый по нервным или эндокринным каналам, может не дойти по назначению, так как на клетке без визитной карточки этот приказ остановится. Сотрудничают в организме только себе подобные клетки, если есть иные — машина жизни буксует, в цепи передачи импульсов существует обрыв.

Рис. 5. Уничтожение лимфоцитами клетки-мутанта. С — соматические клетки, М — клетка-мутант

Наконец, если появляются клетки с иным генетическим паспортом, клетки-мутанты, то возникает непосредственная угроза самому организму, особенно если этих клеток несколько или они обладают усиленной потенцией роста (рис. 5). Так возникает новое клеточное государство, не слушающееся законов своего хозяина, врачи назвали такое "государство" опухолью. Чтобы этого не случилось, чтобы вовремя не допустить перерыва в цепи и ликвидировать издержки развития, и существует армия надзора за клеточными реакциями — система Т-лимфоцитов. Эти лимфоциты распознают все клетки, не несущие хорошо им знакомые генетические метки (присущие самим Т-лимфоцитам антигены тканевой совместимости), распознают и уничтожают их. Так вновь созданные лимфоидные клетки становятся строгими хранителями биологического порядка в организме, а следовательно, и активными участниками строительства новой жизни.

А как происходит ограничение размножения изменённых клеток? Понимание этого пришло, когда в 1963 г. шведский иммунолог Карл Хеллстром ввёл в иммунологию новое понятие — сингенное предпочтение, а в 1967 г. советские иммунологи академик АМН СССР Р. В. Петров и его сотрудница Л. С. Сеславина открыли феномен торможения роста несингенных стволовых клеток. Слово "сингенное" означает генетически совместимое, "несингенное" — генетически отличающееся. К. Хеллстром показал, что малейшего отличия растущих клеток, даже самых близких родственников организма, от генетической конституции самого хозяина достаточно, чтобы лимфоциты ограничили их рост. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина открыли, что в первую очередь лимфоциты уничтожают стволовые клетки, от которых зависит размножение ставших чужеродными дочерних клеток. При этом Т-лимфоциты создают непереносимое для роста диверсионных клеток микроокружение. Интересно, что делают это не иммунные, а нормальные лимфоциты, т. е. свойство к ограничению роста, опасного для носителя данного генотипа, не приобретается в ходе индивидуальной жизни, а является природным качеством удивительных лимфоидных клеток. Все описанные свойства лимфоцитов активировать рост своих клеток и подавлять рост не своих были открыты не у эмбрионов, а у взрослых животных, однако их авторы справедливо считают, что наиболее демонстративны эти процессы именно во время внутриутробной жизни.

Когда в последней трети беременности ход клеточного размножения замедляется (начинаются процессы подготовки к изгнанию плода), физиологическое предназначение тимуса оказывается частично выполненным, поэтому, не снимая с себя иммунологических полномочий, но, как бы зная их меньшую ответственность, тимус редуцируется, продолжая работать не на полную силу и мощь. Наступает его частичная инволюция. Значит ли это, что "мавр может уходить"? Нисколько! Здесь уместно вспомнить те же опыты по удалению тимуса у новорожденных животных. Оказалось, что одновременно с недостаточностью иммунитета у оперированных мышей наблюдалось нарушение правильного развития организма, у них снижался вес тела, замедлялся рост, и даже выжившие после инфекций мыши погибали от истощения. Было отмечено, что удаление тимуса резко угнетает и регенеративные процессы в других органах. Так же как и иммунологические реакции, нормальный характер развития восстанавливался после пересадки бестимусным животным совместимого (т. е. генетически одинакового) тимуса. Если же в эксперименте тимус удаляли у уже выросшего животного, то особых изменений в его поведении и развитии не происходило. Значит, с рождением тимусный контроль за ростом частей тела не устраняется, его значение, по-видимому, не снимается и у взрослых организмов, но к тому времени уже упомянутые нами Т-зоны лимфоидных организмов оказываются полностью заселёнными Т-лимфоцитами.

Но какими бы взрослыми и самостоятельными ни были дети, они не порывают своих связей с взрастившим их домом. Так и Т-лимфоциты взрослых организмов в течение всей жизни индивидуума сохраняют известную степень зависимости от команд, исходящих из тимуса. Удаление тимуса у взрослого организма внешне не сопровождается болезненными расстройствами. Но как только бестимусный организм оказывается в беде, тут же не замедляет сказаться отсутствие регулирующего органа. Даже незначительное подавление иммунитета в этих условиях становится угрожающим, так как вне тимуса иммунологического выздоровления не наступает.

Кроме того, хотя процессы роста и дефференцировки клеток наиболее активны в эмбриональном состоянии, у взрослых организмов они также достаточно интенсивны. Известно, что, например, крыса ежедневно теряет около 3 млрд. клеток желудочно-кишечного тракта, почти 1/20 часть всех клеток тела. Понятно, что их место тут же занимают новые клетки. Скелетная мускулатура почти полностью обновляется у крысы за 30 дней. Можно думать, что у человека этот процесс полной замены тканей организма происходит за 8-10 лет. Наиболее активными темпами идёт клеточное размножение в костном мозгу, так, красные кровяные тельца — эритроциты живут не более месяца. Очень активны и процессы восстановления клеток печени, не переносящих резких токсических влияний. Понятно, что контролирующая функция лимфоцитов при этом сохраняется в течение всей жизни, а когда она угасает в старости, то и начинаются наши многочисленные болезни — признаки немощности.

При беременности размеры тимуса временно уменьшаются, как бы специально для того, чтобы Т-лимфоциты матери не ополчались на ткани эмбриона, несущие генетические признаки и отцовского организма. Быстро реагирует тимус и при разного рода травмах и стрессах, его увеличение способствует быстрейшему восполнению организмом понесенных повреждений, вызванных неблагоприятными воздействиями.

Такое пристрастное внимание автора к судьбе тимуса в организме вызвано не столько желанием подчеркнуть главенствующее значение его в иммунитете, сколько стремлением проанализировать биологическое предназначение иммунитета. Во всех существующих определениях функций иммунитета подчёркивается, что это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетически чуждой информации. Однако очевидно, что угроза проникновения в организм генетически чуждой информации возникает уже после рождения, в утробе матери ему может грозить лишь генетически неверная информация — результат мутации, т. е. изменения наследственной программы в ходе неправильного клеточного деления. Следовательно, определение иммунитета нужно дополнить его первоочередной способностью не только охранять, но формировать индивидуальность, контролировать процессы роста и размножения клеток организма. Иммунитет — это не только защита, скорее, уже вторично защита, а первично — это механизм отбора и стимуляции генетически однозначных клеток, способных к совокупной деятельности в рамках конкретной биологической особи.

Но... даже и в такой расширенной формулировке иммунитета таится некая недоговорённость. И возникает она вот почему. Автор несколькими страницами ранее делал акцент на ускоренных процессах увеличения клеточной массы эмбриона, допускающих повышенную вероятность проникновения в клеточное государство "иммунологических диверсантов" с иным генетическим паспортом. Всё это действительно так, но с одной оговоркой. Несмотря на статистически увеличенный мутационный риск, опухоли у эмбрионов, как правило, не возникают. Как показали исследования Г. Я. Свет-Молдавского с соавторами, спонтанно возникшие и искусственно вызванные опухоли у новорожденных мышей развиваются значительно медленнее, чем у взрослых животных. Другой советский иммунолог К. А. Лебедев с сотрудниками показал, что эмбриональные клетки тимуса и печени резко подавляют рост опухолей у заражённых ими животных. Отсюда уместно возникает соображение о том, что угроза опухолевого роста у эмбриона много меньше, чем у взрослого организма. Но если это так, то отсюда следуют два важных заключения.

Первое состоит в том, что разделяемое рядом специалистов мнение об иммунологической инертности эмбрионов и новорожденных является неверным. Напротив, иммунитет у них необычайно высок, особенно в части естественных защитных реакций, устраняющих потенциально опасные клетки (о естественных лимфоцитах-киллерах см. ниже). У животных и человека с возрастом происходит прогрессивное уменьшение клеточной массы органов и тканей иммунитета, так же как снижается и активность иммунологических клеток. После рождения организм лишь совершенствует систему иммунологического распознавания и защиты от микробов, с которыми он до этого не встречался, но делает это уже вполне сформировавшейся (а, быть может, и уже регрессирующей) иммунной системой. Предполагается, что тимус может действовать даже как биологические часы, генетически программирующие оптимальный период жизни представителей живой природы.

Второе заключение сводится к тому, что лимфоциты способны каким-то образом влиять на размножение и созревание иных клеток тела (их называют соматическими клетками — от греч. soma — тело). В последние годы были получены некоторые доказательства регулирующей роли лимфоцитов в пролиферации других клеток. Так, А. Г. Бабаевой, Н. А. Краскиной и другими было показано, что если здоровым мышам вспрыснуть в вену живые лимфоциты от мышей с частично удалённой печенью, то и в новом для них организме эти лимфоциты начинают стимулировать размножение печёночных клеток. Г. Я. Свет-Молдавский заметил, что у здоровых животных, если им ввести совместимые лимфоциты от животных с гипертрофированным сердцем, сердце тоже увеличивается.

Если Т-лимфоциты в столь значительных количествах и так рано появляются у эмбриона с высокой естественной устойчивостью к развитию опухолей, то этому нужно искать достойное биологическое объяснение. Известно, что при клеточном созревании на поверхности клетки появляются какие-то новые белки, присущие только данной стадии развития. На следующем этапе жизненного цикла клетки "меняют одежду", антиген, который называют дифференцировочным, уступает место следующему[2]. Иначе говоря, "взросление" клетки имеет не только морфологическую характеристику (изменение размеров клетки и отдельных её составных частей), но этот процесс сопровождается также неуловимыми переменами "выражения лица", т. е. сменой некоторых участков клеточной оболочки, определяющих её биохимическую индивидуальность. Поскольку тонкие изменения клеточной мембраны распознают стражи иммунологического постоянства в организме — его Т-лимфоциты, то вполне понятно, что имеются лимфоциты, чувствительные к таким промежуточным антигенам.

Рис. 6. Лимфоциты атакуют дифференцировочные антигены собственных клеток тела

Но почему Т-лимфоциты должны "возражать" против временных антигенных одежд других клеток? Только потому, что сами они являются достаточно зрелыми клетками, которым этот "антиген юности" не присущ. Увеличение числа лимфоцитов, чувствительных к данному дифференцировочному антигену, ускоряет процесс перехода соматических клеток в следующую фазу развития. И наоборот, благодаря возникающей нетерпимости Т-лимфоцитов к уже знакомому им антигену, соматические клетки в организме не могут вернуться в более раннюю клеточную стадию (что бывает при культивировании тканей в пробирках). Лимфоциты, как опытные проводники, ведут семейство соматических клеток к той полной зрелости, когда их собственные "именные метки" целиком соответствуют таковым ведомых клеток, тем самым достигается истинная тканевая совместимость (рис. 6).

Сказанное нисколько не означает, что только лишь одни лимфоциты обладают способностью стимулировать клеточные дифференцировки. Без всякого сомнения важнейшее значение при этом имеют и гормоны, особенно вырабатываемые в гипофизе — железе, расположенной непосредственно под головным мозгом. Но это лишь подчёркивает важность изучения действия гормонов под иммунологическим углом зрения. Сейчас имеются отдельные наблюдения об общности антигенного состава некоторых гормонов и антител класса IgG, а также о способности IgG влиять на активность клеток, продуцирующих гормоны. Эта область исследований иммуноэндокринологии обещает увлекательные перспективы.

Приведенные в этой главе наблюдения свидетельствуют, что Т-лимфоциты могут стимулировать или ограничивать рост развивающихся тканей. Говоря о реакции на дифференцировочные антигены или об аллогенной ингибиции, мы должны признать, что делаем ещё только первые шаги в изучении контролирующих функций иммунной системы. И увлекательным поворотом в этом анализе является то, что Т-лимфоциты осуществляют надзор не только за опухолевыми, но и за нормальными клетками. Благодаря такому надзору все клетки нашего тела выполняют строго отведенную им роль в создании гармоничного целого, интересы отдельных клеток, наделённых избыточной информацией и универсальными возможностями, оказываются подчинёнными интересам клеточного государства — организма. Вполне возможно, что Т-лимфоидный контроль играет не последнюю роль и в процессе включения или выключения генов, так как до сих пор не совсем понятно, почему многие гены соматических клеток так и не проявляют себя в течение всей жизни. Движение к зрелому абсолюту не есть только внутренняя потребность самой клетки, этот процесс регламентируется и направляется и со стороны, в том числе Т-лимфоцитами.

Непримиримость Т-лимфоцитов к дифференцировочным антигенам позволяет понять и тот удивительный факт, что некоторые клетки нашего тела имеют барьер, непроницаемый для лимфоцитов. Таковым является гемато-тестикулярный тканевый барьер, разъединяющий лимфоциты с половыми клетками, в избытке наделёнными временными антигенами. Ещё в 1934 г. Люисом было подмечено, что между сперматозоидами и мозгом (а позднее выяснилось, что и тимусом!) имеется много общих антигенов. Удивительно ли, что существует и гемато-энцефалический барьер, препятствующий доступу лимфоцитов к нервным клеткам?

Читателю может показаться парадоксом, что иммунология как наука ещё не до конца познала границы своего значения. Ну что ж, это отрадный парадокс, как говорил поэт: "За далью — даль".

В заключение ещё нужно упомянуть и о важном эволюционном значении иммунитета. Высшие регуляторные органы нервной и иммунной систем в ходе развития живых организмов возникают примерно одновременно. Нервные узелки (ганглии) впервые на эволюционной лестнице встречаются у кольчатых червей, тимус появляется у близких к ним — круглоротых. У миног и миксин имеется дифференцировка разных отделов головного мозга, у них же впервые в естественной истории возникает Т-система иммунитета. Дальнейшая дифференцировка этих важнейших интегральных систем происходит достаточно слаженно.

Вполне можно считать, что иммунитету принадлежит важная роль в процессах дальнейшей эволюции биологических видов. Природа, стремясь к совершенству, делает всё, чтобы каждый новый вид, каждое следующее поколение, унаследовав полезные свойства родительских особей (или предыдущих видов), отличались бы от них ещё большими достоинствами, большей степенью устойчивости к вредным воздействиям внешней среды. Но при этом необходимым условием явилось и усложнение системы сохранения такой улучшенной биологической конструкции — иммунитета. Доктор биологических наук В. Г. Галактионов пишет: "Обеспечивая целостность организма в течение всей жизни особи, иммунная система помогает дальнейшему эволюционному процессу в мире животных". Но эволюция не завершена, ибо, как считают мудрецы, законченность — синоним смерти. Эволюция биологических систем и эволюция иммунитета продолжаются!