Парадоксы иммунологии

Умеет ли иммунитет молчать?

Вернет "придумал" толерантность, Медавар ее доказал. Судьба потомства одной мыши ...оценена Нобелевской премией. Чему учатся клоны — "родители" лимфоцитов — реагировать на пришельцев или терпеть своих? Молчит ли иммунитет при толерантности, или мы пока не понимаем ее иммунологического языка?

В предыдущей главе было сказано о неожиданном противоречии, которое возникло сейчас в трансплантационной иммунологии: мы понимаем, почему чужеродный трансплантат отторгается, и не понимаем, почему приживается.

Из истории иммунологии известны случаи, когда Нобелевская премия по медицине присуждалась двум исследователям, шедшим к единой истине разными путями. Об этом говорилось в главе, посвящённой И. И. Мечникову и П. Эрлиху. Но были и иные примеры, когда высшая научная награда доставалась учёному, предсказавшему явление, и исследователю, доказавшему его в прямом эксперименте. Примером тому было присуждение Нобелевской премии 1960 г. австралийцу Фрэнку Бернету и англичанину Питеру Медавару за открытие иммунологической толерантности.

Американский научный обозреватель Д. Уилсон, автор широко известной книги об иммунологии "Тело и антитело" (М., Мир, 1974), назвал Бернета "несомненно, самым выдающимся учёным, которого выдвинула данная область науки, быть может, не менее значительным, чем в своё время новозеландский (а затем английский) физик Резерфорд". И в этом нет преувеличения. Именно Бернету принадлежит самая популярная, до настоящего времени не опровергнутая, клонально-селекционная теория иммунитета, объясняющая большинство разноликих иммунологических феноменов. Лишь в последние годы появились новые факты, объясняющие центральную проблему иммунологии — распознавание организмом "своего" и "несвоего", но и они не противоречат, по существу, гипотезе Бернета, предложенной им более 30 лет назад.

Еще мальчиком, увлекаясь коллекционированием жуков, Фрэнк привык соотносить частные биологические факты с общей эволюционной теорией. В 20-х годах, работая врачом-бактериологом в Мельбурнской больнице, Вернет доказал, что открытые французом д'Эррелем в 1917 г. бактериофаги (вирусы, паразитирующие на бактериях[7]) являются не единой, а многообразной группой разных микроорганизмов. От изучения бактериофагов Вернет в 30-х годах перешёл к исследованию вирусов, в частности вируса гриппа (с его участием была получена одна из первых противогриппозных вакцин). Уже тогда его заинтересовало взаимодействие микробных антигенов с вырабатываемыми против них в организме антителами, которые подогнаны друг к другу, как ключ к замку.

Иммунология вставала на прочную экспериментальную основу, и требовалась общая теория, удовлетворительно объясняющая не только, почему организм вырабатывает антитела на чужеродные белки, но и почему он не вырабатывает их на свои собственные. Бернет выращивал вирусы в куриных зародышах, и когда эти вирусы вводили взрослым курам, птицы вырабатывали противогриппозные антитела. В отличие от них цыплята, вылупившиеся из зараженных яиц, таких антител не вырабатывали, вирус гриппа становился для них как бы "своим".

В 1949 г. Вернет в содружестве с другим австралийским иммунологом Фрэнком Феннером опубликовал монографию, в которой предположил, что нечувствительность к антигенам можно искусственно создать, вводя этот антиген животному до его рождения. Однако сам Вернет не мог экспериментально доказать справедливость своей догадки, так как цыплята, вылупившиеся из зараженных гриппозным вирусом яиц, некоторое время не вырабатывали противовирусных антител, но, превратившись во взрослых кур, они реагировали на вирус гриппа обычной иммунологической реакцией.

Узнав о работах Питера Медавара 1944-1945 гг. по изучению невосприимчивости к кожным трансплантатам, Вернет, к тому времени уже ставший директором крупного исследовательского центра, пригласил того работать в Мельбурн. Медавар в изысканной форме, достойной выпускника Оксфордского университета, отказался от предложенной ему чести, после войны он остался работать на зоологической кафедре Лондонского университета. В 1951 г. Медавар предложил своему ассистенту Руперту Биллингхэму и студенту-зоологу Линдсею Бренту проверить справедливость гипотезы Бернета на модели пересадки кожи у инбредных мышей. В опыте использовали две чистые линии мышей — белых мышей линии А (доноры кожи) и серых мышей линии СВА (реципиенты кожи). Обычно кожный лоскут от мышей А погибает у мышей СВА через 10 дней после пересадки. Если еще один кусочек кожи пересадить в такой же генетической комбинации повторно, то второй трансплантат разрушается уже через 5-6 дней (из-за упоминавшейся ранее ускоренной вторичной реакции).

Но как познакомить с антигенами донора будущего реципиента, когда он находится еще в материнской утробе? Дело решила ювелирная операция, разработанная группой Медавара. У беременных самок мышей СВА вскрывали брюшную стенку и через прозрачную стенку мышиной матки 15-18-дневным зародышам вводили 10 мг клеток селезенки и почки от взрослых доноров — мышей линии А. Затем операционную рану зашивали и ждали, когда и как мышь разрешится от бремени (беременность у мышей длится три недели). Смертность животных после операции была высокой, кроме того, мышата, родившиеся у оперированных самок, были слабыми и плохо развивались (экспериментаторы не знали тогда, что это результат реакции живого лимфоидного трансплантата против хозяина).

Наконец, в 1952 г. эксперимент удался по всем статьям, это был 73-й по счёту опыт. Одна самка линии СВА благополучно разрешилась от бремени пятью ранее иммунизированными мышатами, и те дожили до полуторамесячного возраста, когда им можно было пересаживать кожу от доноров линии А. У двух мышей из этого потомства пересаженная кожа отторглась, а у трех остальных на фоне серой шерсти спины заметно выделялись кусочки белой шерсти, выросшей из прижившейся донорской кожи. Через 50 суток пересадку повторили, второй кожный лоскут от мышей линии А у удивительно к нему восприимчивых реципиентов также хорошо сохранился.

Полученная ареактивность была специфичной, это значило, что если эмбрионам вводили клетки одних мышей, а кожу пересаживали от доноров иной линии, то трансплантаты неминуемо разрушались (рис. 15). Отменить иммунитет можно было, только используя для иммунизации зародыша и пересадки ему кожи одних и тех же в генетическом отношении доноров. Легко понять, что не будь у экспериментаторов долгими годами подготовленного объекта исследования — линейных мышей, то открытие бы не состоялось. Недаром известный советский иммунолог А. С. Шевелёв провел метафорическую аналогию между линейными мышами и синхрофазотронами — этими ускорительными установками для элементарных атомных частиц. С помощью синхрофазотронов физики получают пучки отдельных элементарных частиц в чистом виде, а затем изучают их свойства и взаимодействие внутри атомного ядра. С помощью чистолинейных животных иммунологи получают носителей известных трансплантационных антигенов и изучают их воздействие на другие организмы. Физические открытия микромира сыпятся в последние годы, как из рога изобилия. Но строят все более мощные синхрофазотроны долгие годы...

Рис. 15. Схема создания иммунологической толерантности по П. Медавару. Беременная самка линии СВА получила клетки от донора линии А. У потомков этой мыши СВА кожные трансплантаты от мышей линии А стойко приживаются, но у мышей других линий они разрушаются

В то же время, когда в Лондоне группа Медавара была занята экспериментальной проверкой интригующей догадки Бернета, в Чехословакии молодой биолог Милан Гашек проводил сходные опыты на птичьей ферме. Он разработал не менее тонкую, чем у англичан, операцию по соединению эмбриональных оболочек зародышей двух пород кур. Поскольку в таких оболочках проходят кровеносные сосуды, налаживалось общее кровообращение двух организмов, называемое в биологии парабиозом. После того, как зародышы покидали свои скорлупки, парабиоз прекращался. Через 3,5 месяца Гашек ввел в вену цыплятам-парабионтам кровь друг от друга. Цыплята не реагировали на чужую кровь выработкой антител, склеивающих эритроциты, в то время как несшитые цыплята такие антитела непременно вырабатывали. Удачной, как выяснилось несколько позже, была и пересадка кожи между парабионтами.

Статья группы Медавара увидела свет в октябрьской книжке ведущего английского биологического журнала "Нейчур" ("Природа") 1953 г. Статья называлась "Активно приобретенная толерантность к чужеродным клеткам", список авторов по порядку был Р. Биллингхэм, Л. Брент, П. Медавар (организатор и главный исполнитель опыта не постеснялся поставить перед своей фамилией фамилию студента-биолога, для которого опыты были лишь темой дипломной работы). Медавар придумал и термин для нового состояния — иммунологическая толерантность (терпимость), что не было новым в биологии (известна была, например, толерантность, терпимость кишечного тракта новорожденного к материнскому молоку), но для мира иммунологов новость оказалась сенсационной. Было открыто явление, противоположное иммунитету, явление иммунологического безучастия, безразличия. Бернет предвидел, Медавар фактологически доказал, что умение различать "свое" и "чужое" формируется в эмбриональном состоянии.

В том же 1953 г. в журнале "Чехословацкая биология" была напечатана и статья Милана Гашека, названная "Вегетативная гибридизация с помощью парабиоза птиц", но по сути содержащая столь же убедительное экспериментальное обоснование теории Бернета, правда, на других лабораторных объектах и посредством иной методики.

Нобелевский комитет увенчал лаврами лауреатов 1960 г. М. Бернета и П. Медавара. Соавторы работ сетовать были не вправе. Но М. Гашек был достоин премии наравне с Мед аваром. Нобелевский комитет не принял термина "вегетативная гибридизация" (который позже сам же Гашек заменил на "иммунологическое сближение"), так как в памяти у всех были свежи печально известные попытки Т. Д. Лысенко подменить им истинные понятия генетики. В 1955 г. два сухощавых молодых иммунолога — уже директора крупных исследовательских институтов Питер Медавар и Милан Гашек впервые встретились и дружески обнялись на эмбриологическом конгрессе в Брюсселе.

Мы уже говорили, что история науки — парад парадоксов. У Медавара и Гашека были свои предшественники. Медавара справедливо называют "отцом новой иммунологии" из-за его экспериментального доказательства иммунной природы отторжения аллотрансплантатов. Но немецкий ученый Лео Леб еще в 1910 г. опубликовал объемистую книгу под названием "Биологическая основа индивидуальности", где он прямо указывал на то, что лимфоциты являются клетками, которые каким-то образом проверяют индивидуальность антигенов. В 1924 г. венский хирург Эмиль Холман, занимавшийся пересадками донорской кожи детям с ожогами, показал, что каждая группа трансплантатов вызывает появление своих собственных антител, которые губительно действуют на трансплантат. Это частное наблюдение П. Медавар возвел в закон трансплантации, лишний раз доказав, что открытие делает не тот, кто видит, а тот, кто понимает и за частным случаем угадывает всеобщий закон.

К чести Холмана нужно сказать, что он не оспаривал приоритета у Медавара (а почти на каждое крупное открытие задним числом объявляются его "первооткрыватели", сколько их было, скажем, у Ч. Дарвина или Т. Эдисона). Р. В. Петров пишет, что в 1957 г., будучи уже в почтенных летах, Холман говорил: "Какую блистательную возможность мы упустили!"

Были свои предтечи и у открытия иммунологической толерантности. В 1938 г. американец Швинд, а двумя годами позже и советский биолог А. Г. Лапчинский в опытах на двухнедельных крысятах, соединенных в парабиоз, доказали, что чужеродные трансплантаты, даже такие, как добавочная пятая лапка, подобными подготовленными животными не отторгаются. В 1949 г. в статье "Развитие иммунологических реакций и проблема несовместимости тканей" (Успехи современной биологии, т. 30, № 5) отечественные ученые Г. В. Лопашов и О. Г. Строева высказали предположение о возможности создания иммунологической ареактивности в эмбриональном состоянии, вполне сходное с гипотезой М. Бернета.

Господин случай!.. Подчас и он играет в научных открытиях не последнюю роль. Настолько не последнюю, что по этому поводу были сказаны два одинаковых афоризма: один из них в XVII в. произнес французский математик Блез Паскаль ("Случайные открытия делают только подготовленные умы"), другой два века спустя — его великий соотечественник — бактериолог Луи Пастер ("Судьба одаривает только подготовленные умы").

Когда в 1953 г. было открыто явление искусственной иммунологической толерантности — состояния, противоположного невосприимчивости к трансплантату, казалось, что практический путь для преодоления тканевой несовместимости найден, остались лишь технические детали. В своей речи по английскому радио Нобелевский лауреат П. Медавар говорил: "Была открыта принципиальная возможность преодолеть барьер, который обычно не допускает пересадок тканей между различными индивидами. Это иммунологический барьер, и в то время, когда мы только приступали к работе, было еще далеко не ясно, удастся ли вообще его сокрушить и станут ли когда-либо возможными пересадки тканей от одного человека к другому. Мы доказали, что это возможно..."

Наука подвержена моде, как и вкусы общества. Эффектная и экспериментально аргументированная теория, к тому же имеющая отношение к волнующей всех хирургической практике, не могла оставить иммунологов равнодушными. Можно утверждать, что, кроме научного значения, теория иммунологической толерантности сыграла в иммунологии и роль мобилизатора умов, так как механизмы самораспознавания привлекли к себе внимание всех крупных биологов и магнетически притянули к ним любознательную молодежь. И хотя за последующие 30 лет иммунологам не удалось искусственно вызвать состояния толерантности к трансплантатам у взрослых организмов, все же 1953 г. стал стартом бурного развития неинфекционной иммунологии. Спортсмен тренирует мышцы тела ежедневной гимнастикой, без этого невозможен рост спортивных результатов. Постоянное думание тренирует мозг, он, как и мускулатура, прибывает от постоянных упражнений; так создаются предпосылки для нового научного видения. Упорная деятельность армии экспериментаторов, изнурительная работа внутри исследовательских лабораторий не может не дать научного прогресса, даже если сверхзадача останется недостигнутой, а многие опыты, казавшиеся прозрением, окажутся в ...мусорной корзине.

В 1966 г. Питер Медавар был в Москве гостем Академии наук СССР. Он прочитал единственную лекцию — о действии увлекавшей его тогда антилимфоцитарной сыворотки — АЛС, приближавшей, как в то время казалось, перспективу создания толерантности к трансплантатам у взрослых. В лаборатории автора этих строк, незадолго до того защитившего докторскую диссертацию об иммунитете к трансплантатам, уже свыше года жил белый кролик с прижившимся на его ухе трансплантатом кожи от серого кролика другой породы (после курса уколов АЛС). Аудитория пата логоанатомического корпуса 1-го Московского мединститута в Абрикосовском переулке была в тот вечер переполнена. Гостя долго ждали, доклад Медавара затянулся, слушатели устали. Когда переводчик, окончив последнюю фразу доклада, спросил: "Кто хочет задать вопрос или участвовать в дискуссии?" — автор поднял руку. На него зашикали: дискутировать с сэром Питером Медаваром?.. Автор оробел, но все же решил признаться, что его наблюдения не позволяют утверждать, что отсутствие реакции отторжения к чужим тканям у взрослых организмов, даже полученное с помощью АЛС, есть результат иммунологической толерантности. В таких случаях, настаивал он, иммунитет не отменен, а изменен. Автору не хотелось бы, чтобы читатель очутился на его месте в тот душный августовский вечер 1966 г. Ведь лауреат Нобелевской премии утверждал, что толерантность — это центральная недостаточность, банкротство иммунитета, иначе — его паралич.

Почему же опыты Бернета по созданию длительной ареактивности у цыплят окончились неудачей, а эксперименты Медавара и сотрудников, вводивших мышиным эмбрионам живые лимфоидные клетки донора, дали такие многообещающие результаты? Дело объяснилось довольно просто: вирусы гриппа, которые в опытах Бернета проникали в зародыш, затем в организме цыплят погибали. Цыплята, освободившись от чужеродного начала, приобретали к нему нормальную чувствительность. Толерантность оказалась временной. В опытах Медавара живые клетки селезенки доноров — мышей линии А размножались в организме реципиента (отсюда и проявления РТПХ, которые в данном случае экспериментаторы просто не поняли, уступив пальму первенства другим ученым, описавшим ее в 1957 г.). Поэтому толерантность оказалась долгой, практически пожизненной.

Понять этот вроде бы само собой напрашивающийся вывод помогла селекционно-клональная теория Бернета. И хотя автор опубликовал ее впервые в малоизвестном австралийском журнале, в своей автобиографии он признавался: "Я уже говорил, что считаю своим важнейшим вкладом в науку концепцию селекции клонов применительно к иммунологической теории".

Сначала расшифруем термины. Клон (от греч. слова klones — ветка) — это клеточное сообщество, в котором все клетки являются потомками одной-единственной родительской. Селекция — это отбор. Клонально-селекционная теория возникла как предположение Бернета о том, что от рождения у каждого нормального организма имеется определенное количество лимфоцитов, способных реагировать на любой чужеродный антиген — этакий генетически заданный стандартный набор чувствительных клеток. Антиген, вторгшийся в организм, сам стимулирует реагирующую клетку, а его выбор (селекция) обязан тому, что среди моря иммунологически компетентных клеток имеются такие, которые содержат на мембране рецептор, являющийся стереоскопическим зеркальным отображением рецептора антигена. Антиген побуждает чувствительную к нему клетку размножаться и давать многочисленное потомство дочерних реагирующих клеток, так возникает клон. В итоге появляется большое число лимфоцитов, специфически иммунных к данному антигену, а следовательно, развивается активно приобретенный иммунитет.

Прообразом теории Бернета явилась гипотеза датского иммунолога Йерне о том, что в организме всех животных в небольшом количестве имеются естественные (т. е. присущие от рождения) антитела ко всем возможным антигенам. Если появляется антиген, он соединяется с соответствующим антителом, и этот комплекс поглощается макрофагом, который и выступает "настройщиком" особенности антител.

В окончательном виде клонально-селекционная теория Бернета появилась лишь в 1957 г. в австралийском "Научном журнале" под названием "Видоизменение теории Йерне о производстве антител с введением понятия клонового отбора".

По представлениям Бернета, вполне ныне разделяемым многими видными иммунологами, толерантность у эмбрионов возникает вследствие того, что молодые лимфоциты, способные дать иммунологический клон, перераздражаются избытком антигена. А поскольку в самом организме (возможно, в его тимусе) собственных антигенов более чем достаточно, то лимфоциты, потенциально способные ответить иммунитетом на свои же белки, попросту уничтожаются. Если в дальнейшем они и могут возникнуть вновь, то и тут они не способны по тем же причинам развиваться. Чужеродный антиген, введенный зародышу, воспринимается им как "свой" из-за его способности погасить соответствующий клон, а дальнейшее присутствие этого антигена в рожденном и развивающемся организме определяет длительность, стойкость толерантности.

Читателю, преодолевшему это не совсем простое, но необходимое разъяснение, мы предлагаем подумать — может ли в организме исходно существовать такое обилие родоначальных лимфоцитов, чувствительных ко всей мировой мозаике антигенов? Теоретически иммунологи рассчитали, что это возможно. Проследить за сделанным расчетом проще, чем предложить его.

Великое множество клеток, способных отреагировать на любой антиген, воздействующий на организм, обычно иллюстрируют примером образования антител. Как читателю уже известно, антитело — это крупная молекула глобулина, являющаяся тончайшим биологическим слепком с прихотливого рисунка антигенного рецептора. Антиструктура, античастица, биологический антипод... Антитела построены из двух типов белковых цепочек, первый тип называют тяжелым (в него входит порядка 350 аминокислот), второй — легким (немногим более 200 аминокислот). Затейливо переплетаясь, эти цепочки образуют многомерную пространственную структуру, а чтобы цепочки не распались, между ними пролегли весьма устойчивые особые дисульфидные мостики. Разрушить связи между отдельными фрагментами большой молекулы антитела, подвергнув ее тем самым препаративному анализу, удалось лишь двум биохимикам — англичанину Роднею Портеру и американцу Джеральду Эдельману. Наградой им за хитроумное изучение "анатомии антител" была Нобелевская премия по медицине 1972 г.

Далее перед автором стоит трудная задача расшифровать детали хитроумного строения специфической части молекулы антитела, которая ей позволяет взаимодействовать с одним, и только с одним из миллионов возможных антигенов. Но зачем дважды делать одну и ту же работу. Примером умения иммунологов иногда сложные вещи объяснять образно и доходчиво является описание, данное активному центру молекулы антитела учеником великого Бернета — также выдающимся австралийским ученым Г. Носселом. Вот оно: "Самой интересной частью молекулы антитела является комбинирующий участок (активный центр), который может быть изображен как мелкий кратер. Он является рабочей частью молекулы. Когда антиген и антитело соединяются, антигенная детерминанта проникает в этот кратер... Существует огромное множество мельчайших деталей, но антиген не ошибается в распознавании и связывании со своим антителом. Только 15 аминокислот образуют непосредственно комбинирующий участок, и все же эта маленькая область, составляющая 2% от целой молекулы, придает ей прекрасную специфичность и уникальную изменчивость... Эта область относится к обеим цепям. Если организму известно, как создать тысячу различных видов как легких, так и тяжелых цепей, то это может привести к образованию миллиона различных антител".

Итак, с помощью Носсела мы преодолели трудности, из которых следуют три важных вывода. Во-первых, не все антитело, а лишь его активный центр несет необходимую специфичность. Во-вторых, разнообразие антител (белков) регулируется не одним, а двумя генами (один ген для тяжёлых, другой — для легких цепей). Этим открытием иммунология вернула свой долг осенявшей ее генетике, в которой до этого властвовал закон "один ген регулирует синтез одного белка" (достойный пример взаимооплодотворяемости наук). И наконец, в-третьих, относительно небольшое число генов в вариациях может дать огромное число новообразованных белков (антител).

Казалось бы, ясно, откуда берется множество антител для разнообразной мозаики природных антигенов. Но вот вопрос: как образуются антитела на синтетические антигены, отсутствующие в природе. Возможность иммунитета к искусственным антигенам доказал еще в 30-х годах К. Ландштейнер. Ведь никогда ранее живые существа с подобными веществами не встречались, закладка клона против них биологически исключена. Значит, если предположить, что теория клонов справедлива для всех натуральных антигенов (к ним от рождения предсуществуют чувствительные антителообразующие клетки), то синтетические антигены служат для нее ахиллесовой пятой.

Читателю из предыдущего изложения уже известно, что последние события в экспериментальной иммунологии заставили думать ученых, что распознавание чужого происходит не иначе как через узнавание своего, измененного этим чужим. И если это окажется действительно так, то можно допустить, что существуют клоны лимфоцитов не к чужим, а к собственным антигенам. И задача этих клонов не реагировать на чужое, а быть толерантными к своему. Иммунологические ответы тех же клонов включаются в тех случаях, когда собственные блоки белков видоизменяются. Проиллюстрируем эту мысль примером.

Для упрощения представим, что в состав формулы антигенов тканевой совместимости организма входят не десять компонентов, а четыре (совсем недавно еще так и думали). Допустим также, что генотип (генетическая формула) данного организма, охраняемый лимфоцитами, состоит из букв, входящих в слово "ТРУД*. Под действием разных чужеродных антигенов может наблюдаться любое изменение букв этого слова:

"ПРУД" (изменилась первая буква),

"ТРУС" (изменилась последняя буква),

"ТРОС" (изменились третья и четвертая буквы),

"ПЛУТ" (изменились первая, вторая и четвертая буквы).

В этих условиях в иммунологическую реакцию включается тот или иной клон лимфоцитов, который ответствен за соответствующий участок (участки?) генетической формулы или за их последовательность. Качественно неодинаковая реакция возникает на варианты, отличающие слово "ТРУД" от слов "ТРУС", "ТРОС", "ТРАЛ", "ТОРС" и т. п.

Формирование клонов — генетически обусловленный процесс, реализующийся в эмбриональном периоде. Поэтому если на этой стадии эмбриона познакомить с какой-то чужой буквой, каковой, например, для русского алфавита служит английская буква J, то он не будет воспринимать ее чужой и создаст соответствующий, оберегающий ее клон лимфоцитов. В последующей жизни присутствие этого знака будет ему нужно для поддержания контролирующего его клона.

С теми тканями, с которыми в эмбриональном периоде лимфоциты эмбириона не имели прямого контакта, толерантности не устанавливается. Это относится к мозгу, семенникам, хрусталику глаза, отделенным от организма особыми барьерами (гемато-энцефалический, тестикулярный), препятствующими проникновению именно лимфоцитов к таким тканям. Зачем биология развития предусмотрела такую особенность для "забарьерных" тканей, пока неясно.

В свое время Ф. Вернет иллюстрировал размер информации, необходимой для создания множества лимфоидных клонов, пользуясь словами, в которых было не более 4 букв. Его пример выглядел подобным образом: "То know self from not self is a man need for life. In the womb it is laid down what is to be let live in the body... ets".

Нетрудно догадаться, что разнообразие сочетаний здесь практически неограниченно, так как для составления слов из четырех букв может использоваться любая из 26 букв английского алфавита. Но мы в своем примере исходим из того, что клоны лимфоцитов толерантны к своим антигенам, а разнообразие антигенной структуры ограничено десятью буквами генетического кода. В таком случае уместно сравнение с набором слов из 10 букв типа "Тот полиглот, кто готов лить пот как вол, вить логово как волк...". Нетрудно заметить, что вместо 10⁸ гипотетических лимфоидных клонов, существование которых предполагал Вернет, в данном случае речь может идти о много меньшем числе контролирующих постоянство своего тела лимфоцитов (порядка 10³ — 10⁴ клонов).

Чем импонирует такой взгляд на клональное строение лимфоидной системы? Во-первых, тем, что клоны, следовательно, создавались в соответствии с антигенами совместимости, существующими в живой природе (т. е. процессы мутаций и клеточных дифференцировок происходили строго упорядоченно). Во-вторых, коль скоро существует связь между антигенами тканевой совместимости (гаплотипы, как строгий порядок чередования каждого гена или их сообщества — локусов), то усилиями клонов должен соблюдаться не только численный состав белков нашего тела, но и порядок их расположения. Наконец, отсюда становится более понятным разнообразие врожденных форм иммунологической реактивности — ответ клеточный или гуморальный, близкодействующий (аллогенная ингибиция) или дальний (антитела), в зависимости от силы и особенностей агента, повреждающего лик своего генотипа.

Правда, существует, как уже было сказано, предположение о том, что Т-лимфоциты на своей мембране несут двойные рецепторы, один к своим структурам, другой направлен против "чужого" (двойное распознавание). В этом случае, возможно, строение клонов будет более сложным, допускающим сочетание обеих упомянутых схем (клонов к "своему" и клонов к "чужому"). Возможно также, что клональное строение Т-клеток и Б-лимфоцитов различно, первые построены преимущественно по типу клонов к "своему", вторые — больше по типу реакции на "чужое". Здесь уместно повторить вслед за Бернетом: "Когда-нибудь мы поймём до конца, как рождается в филогенезе (эволюционном развитии видов. — В. Г.) гармоническое сочетание защитных и других процессов, протекающих в организме человека, настанет день, когда мы поймем и интимный механизм иммунитета". Сказано это было 20 лет назад, но, возможно, понимание — дело недалекого будущего.

Возвращаясь к вопросу, вынесенному в заголовок данной главы, следует признать, что мы до сих пор не знаем, пассивное ли состояние иммунологической толерантности (иммунитет молчит) или это состояние активное, когда ответ организма видоизменён до неузнаваемости. Согласно представлениям Бернета и Медавара, при толерантности иммунологической реакции на чужеродный антиген нет потому, что реагирующие клоны лимфоцитов отсутствуют или они неспособны размножаться. Но за прошедшие годы накопилось множество наблюдений, не согласующихся с этой догмой. Здесь упомянем лишь наиболее из них очевидные.

1. При толерантности в лимфатической ткани, например в лимфатических узелках поблизости от места приживления чужеродного трансплантата, происходят такие же характерные морфологические изменения, как и при отторжении чужой ткани. Продукция иммуноглобулинов клетками селезёнки толерантных животных может быть даже усиленной.

2. После утраты толерантности, как это было в опытах Бернета с цыплятами, животные реагируют на белок, к которому они были ранее инертными, усиленной реакцией. Следовательно, этот белок толерантным организмом был распознан, а реагирующие клоны лимфоцитов им не утрачены.

3. У животных с искусственно созданной толерантностью часто наблюдается парадоксальный эффект: трансплантат живёт, не разрушаясь, но лимфоциты этого же организма в пробирке уничтожают отдельные клетки трансплантата с удвоенной энергией.

Пытаясь объяснить явные несоответствия, учёные предлагали разные гипотезы для объяснения механизма создания толерантности. Наиболее популярные из них объясняли отсутствие реакции отторжения мобилизацией лимфоцитов-супрессоров (существованием иммунитета со знаком минуса) или появлением в сыворотке крови особых блокирующих факторов, нейтрализующих активность лимфоцитов против трансплантата. "За" и "против" каждой из этих точек зрения приводится много аргументов, споры вокруг феномена толерантности не стихают вот уже 30 лет. Эти споры весьма плодоносны, ибо расшифровка явлений толерантности — единственный путь к решению загадок трансплантации органов и тканей, а возможно, и к более дерзким помыслам медицины.