Знайте свои гены

Глава 7 Скрининг генных дефектов

Как уже говорилось, большинство из нас не имеют понятия о вредных генах, которые мы носим в себе. После рождения ребенка с наследственной болезнью мы узнаем по крайней мере об одном из таких генов. Если пораженным болезнью оказывается кто-нибудь из наших близких родственников, мы обязаны побеспокоиться о специальном обследовании. Однако первый сигнал в этом случае может появиться иногда слишком поздно, чтобы успеть предотвратить трагедию. Прогресс медицинской техники впервые позволил проверять всех новорожденных на некоторые генетические дефекты, приводящие к умственной отсталости. Недавно были созданы программы по выявлению носителей специфических наследственных дефектов в различных этнических группах с определением степени риска проявить те или иные заболевания. Это, на наш взгляд, могло бы побудить некоторые супружеские пары к принятию определенных решений, которые должны предшествовать зачатию или рождению пораженного ребенка.

Скрининг новорожденных практикуется во всем мире по вполне понятным причинам: чем раньше обнаружено заболевание, тем скорее можно приступить к его лечению, с тем чтобы предотвратить при некоторых из них такой дефект, как, например, умственная отсталость. Среди болезней, которые (если к их лечению не приступить сразу же после рождения ребенка) приводят к умственной отсталости, назовем фенилкетонурию (см. гл. 22) и, как недавно обнаружено, гипотиреоз (недостаточность функции щитовидной железы). Возражений против проведения такого рода программ, если не считать их дороговизны, по сути не было. Что же касается скрининга новорожденных на хромосомные заболевания, то он по ряду причин вызвал довольно большие споры. В частности, противники этой программы ссылаются на отсутствие специального лечения при таких болезнях.

Программы скрининга по выявлению носителей генных болезней также вызвали некоторые возражения (о них мы уже упоминали в гл. 5). Были предприняты только две попытки проведения обширных программ исследования целых популяций: одна по поводу амавротической идиотии Тея-Сакса среди лиц еврейского происхождения, другая для выявления серповидноклеточной анемии в негритянской общине. Успешное осуществление такого рода программ базируется на некоторых решающих, хотя и минимальных предпосылках, в том числе следующих:

1. Необходимо точно знать модель наследования изучаемой болезни: например, если болезнь, на которую проводятся тесты, рецессивна, оба родителя должны быть носителями мутантного гена.

2. Исследователь должен иметь в своем распоряжении легко доступное для общения и точно определенное этническое сообщество с большим риском заболеваний той особой болезнью, по поводу которой проводится обследование.

3. Метод выявления носителей гена болезни должен быть правильным, надежным, быстрым, простым, автоматизированным и к тому же недорогим.

4. Должна быть возможность диагносцировать уже имеющуюся болезнь у плода с тем, чтобы супруги, если оба они окажутся носителями, смогли бы (для предупреждения серьезного или фатального генетического дефекта) избрать с помощью пренатального диагноза либо раннее лечение (если оно возможно), либо прерывание беременности.

В настоящее время всем перечисленным условиям полностью отвечает только амавротическая идиотия, хотя серповидноклеточная анемия также очень близка к достижению этой цели. Внутриутробный диагноз серповидноклеточной анемии разработан, но методика получения крови плода еще должна пройти оценку на безопасность и надежность.

Скрининг целой популяции для выявления носителей заболевания имеет величайший смысл. Его цель — предотвратить частые случаи серьезных наследственных болезней, обеспечив людей в их активный воспроизводительный период как можно большими возможностями выбора. Они могут, например, с большей ответственностью отнестись к выбору супруга (супруги), решить, иметь им детей или не иметь, прибегнуть к искусственному оплодотворению от донора, запланировать усыновление ребенка. Мужчина может предпочесть, чтобы у него удалили семевыносящий проток, а женщина — чтобы у нее перевязали фаллопиевы трубы. В то же время другие, успокоенные положительными данными пренатального диагноза, принимают решение завести собственных детей. Разумеется, для вас гораздо важнее определить, не являетесь ли вы носителем гена болезни до того, как вы решили иметь ребенка, чем диагносцировать заболевание у плода в начале беременности. И конечно, слишком поздно приступать к такого рода исследованиям, если у вас уже есть ребенок с генетическим дефектом. Более того, середина беременности не является подходящим временем для теста. В своей первой книге «Пренатальный диагноз наследственных болезней», написанной в 1973 г. и предназначенной для врачей, я высказал мнение, что наилучшее время для будущих родителей определить, не являются ли они носителями вредных генов, это время, когда они испрашивают разрешения на брак, или по крайней мере перед браком. Недавно Чикагская ассоциация адвокатов согласилась с моей точкой зрения по этому поводу в том, что все желающие вступить в брак должны обязательно пройти медико-генетическую консультацию и/или подвергнуться обследованию, чтобы определить, не являются ли они носителями известных наследственных болезней, встречающихся в их семьях. Только так супруги могут обрести уверенность, что им не грозит трагическая участь родить искалеченных или дефектных детей. В настоящее же время закон ограничивается только требованием анализа крови на венерические болезни!

В ходе осуществления некоторых программ скрининга возникали непредвиденные осложнения. Так, при проведении исследований по выявлению носителей серповидноклеточной анемии были обнаружены некоторые новые варианты этой болезни, что вызвало растерянность у самих обследуемых. Поскольку ко многим программам приступали очень поспешно» без соответствующей подготовки, было допущено немало ошибок. Достаточно сказать, что многие носители гена болезни сочли, что они сами больны и что им требуется специальное лечение. Разумеется, это неправильно. В Греции в ходе проведения подобного скрининга молодые женщины, узнав, что они являются носителями гена болезни, отказывались от помолвки. А в США от некоторых носителей серповидноклеточной анемии совершенно необоснованно потребовали увеличения взноса по страховому полису; кое-кого даже уволили из некоторых родов войск. Возникали конфликты и весьма щекотливого характера. Поскольку рождение пораженного серповидноклеточной анемией ребенка означает, что оба родителя — носители гена этой болезни, скрининг ставил супружескую пару в чрезвычайно затруднительное положение, когда вдруг оказывалось, что муж на самом деле отнюдь не носитель гена болезни. Разоблачение неверности матери, естественно, порождало тягостные проблемы в семье, и без того несчастной из-за выпавшего на ее долю трагического жребия — рождения больного ребенка.

Скрининг и будущее

Будущее скрининга нам представляется ясным. Больные и врачи совместно будут продолжать поиски и будут определять врожденные дефекты, предрасположенность или повышенную восприимчивость. Скрининг для выявления наследственных болезней, бесспорно, будет рассматриваться как весьма значительное достижение в предотвращении болезни. Число генетических дефектов, точный диагноз которых может быть установлен точно так же, как и число диагностируемых состояний, связанных с носительством гена, будет постоянно возрастать. Не слишком трудно представить себе даже, что настанет время, когда каждый из нас будет иметь как бы «генетическое удостоверение личности». Такое удостоверение не только поможет нам в выборе жены (мужа) и в предупреждении наследственной болезни у детей, но и в лечении болезней, к которым мы особо восприимчивы в любой момент нашей жизни.

Но прежде всего нам необходимо коренным образом пересмотреть наше отношение к болезням. Обращение к врачу только в случае заболевания чревато серьезными последствиями. Особенно трудно убедить молодых людей в мудрости проверенной веками поговорки: «Унция предупреждения стоит фунта лечения». В применении к наследственной болезни консультация стоимостью в 10 долларов должна быть сопоставлена с целой жизнью, полной горя, и с теми тысячами долларов, которые затрачиваются на поиски облегчения, между тем как подлинного лечения все равно получить не удается.

Хотя скрининг миллионов людей с целью выявления генетических дефектов в наши дни стал реальной возможностью, чтобы достичь настоящих успехов, необходимо изменить отношение общественного мнения к этому вопросу. Самое важное для вас — изучить то, что касается вашей семьи, и распознать вашу собственную генетическую предрасположенность.

Всякий раз, принимая какое-нибудь лекарство — даже аспирин, — вы учитываете дозу и, уж во всяком случае, осведомлены о возможных побочных эффектах. Однако, если исходить из обратного, задумывались ли вы когда-либо, что у вас, возможно, врожденная необычная реакция на данное лекарство? Приходило ли вам когда-нибудь на ум, что, поскольку биохимическая конституция человека неповторима, доза принимаемого лекарства может быть слишком велика или слишком мала для вас? Некоторым людям, подверженным припадкам, могут понадобиться большие дозы противосудорожных средств, чем другим, из-за различия способов, которыми лекарства связываются и переносятся белками крови. Эти различия являются наследственными. Аналогично, тот или иной организм человека может дать сильнейшую реакцию на простую инъекцию пенициллина, которая способна привести к смерти. Эта реакция (так называемая сверхчувствительность), по-видимому, связана с передачей в семье наследственной аллергической предрасположенности.

Врожденные механизмы

Мы все отличаемся друг от друга как внешностью и чертами характера, так и многими химическими веществами, входящими в состав нашего организма. Понять эти биохимические отличия очень важно, поскольку организм каждого индивидуума воспринимает лекарства по-своему. Профессор Берт Н. Лa Дю из Медицинской школы Нью-йоркского университета называет это нашей «фармакологической индивидуальностью». Совершенно ясно, что она отражает наследственное разнообразие биохимических особенностей организма. Например, многие принимаемые нами лекарства поступают через кишечник и печень в кровоток. В процессе химических реакций лекарство в организме разлагается и разносится по всему телу при посредстве особого белка, с которым оно различными способами связано. Чтобы попасть в ту клетку, на которую они призваны воздействовать, лекарство или продукты его распада должны пройти сквозь клеточную мембрану. Разумеется, истинная последовательность событий сложнее того упрощенного описания, которое здесь дано, но следует полностью уяснить себе, что наследственность определяет различия в восприятии лекарства человеком на каждом этапе его прохождения в организме. Наследственная недостаточность фермента, необходимого для разложения лекарства или для того, чтобы способствовать его удалению из организма, может привести к накоплению лекарственного средства и в конечном итоге к токсическому его воздействию на сердце, глаза, печень и другие органы. И наоборот, из-за уникальности наследственных систем в организме какого-либо индивида лекарство может разложиться столь быстро, что обычные его дозы либо дадут очень малый эффект, либо вообще окажутся неэффективными. И действительно, примерно у половины населения США и Канады распад изониазида (применяемого при лечении туберкулеза) происходит медленно, тогда как у канадских эскимосов такой медленный распад этого лекарства отмечен только в 5 % случаев. Зато 83 % египтян реагируют на него так же, как американцы и канадцы. Сложность положения усугубляется еще и тем, что если лекарство (как, например, изониазид) распадается медленно, то его принимают в больших дозах, чем следует, и оно может очень быстро накопиться в организме и вызвать осложнения, скажем нервное расстройство.

Мало — это слишком много

По-разному усваивается людьми немалое число и других лекарств, включая снотворное средство — люминал. Потенциально катастрофическая ситуация может возникнуть у индивидуума, испытывающего недостаток фермента, «специальность» которого состоит в обработке особых медикаментов. Два наиболее важных из них — сукцинилхолин и суксаметониум, которые обычно вводят для расслабления мышц как один из компонентов общего наркоза. «Чувствительный», сверхвосприимчивый индивидуум, чей организм не в состоянии успешно разлагать такое лекарство, накапливает его в крови в высоких концентрациях. Это приводит к тому, что индивидуум может продолжительное время оставаться парализованным после наркоза и умереть, если врачи не сумеют разобраться в ситуации. Особая чувствительность к такого рода лекарствам наследуется в одинаковой мере от обоих родителей, которые являются носителями гена этого характерного состояния. Сами носители не обнаруживают какой-либо ненормальной чувствительности к этим медикаментам, так как являются носителями только одной дозы соответствующего гена. Однако подобная ситуация встречается нередко: примерно 1 из 2000 индивидов, но примерно 2 из каждых 100 белых людей оказываются носителями этого расстройства! Любопытно, что у эскимосов Аляски процент распространенности этой чувствительности также весьма высок.

Много — это слишком мало

Следует обратить внимание и на возможность обратной ситуации. Другими словами, индивидуум может обладать намного более действенным механизмом разложения лекарства, в связи с чем ему требуется, например, почти в три раза больше сукцинилхолина, чтобы достичь той же степени расслабления мышц при наркозе, чем большинству других. Выявлены такие индивидуумы, которым необходима доза антикоагулянта (противосвертывающего средства), в 25 раз большая, чем обычно применяемая. Как выяснилось, эта невосприимчивость к обычным дозам антикоагулянта явно наследуется.

Комбинации могут быть опасными

Несомненно, вы знаете, что одно лекарство может взаимодействовать с другим, если их употреблять одновременно. Например, больной, принимая в процессе лечения турберкулеза изониазид, может также принимать дилантин против эпилепсии. В такой ситуации изониазид взаимодействует с дилантином и приводит к накоплению последнего в количествах, угрожающих отравлением организма. В результате могут возникнуть осложнения, выражающиеся в подергивании глаз, потере равновесия, неустойчивости при ходьбе, сонливости и т. д. Некоторые из подобных взаимодействий лекарств между собой являются, по-видимому, результатом унаследованного биохимического механизма.

Множество людей в мире рождаются здоровыми, но с наследственным предрасположением, которое само по себе доставляет им мало хлопот (если вообще доставляет). Однако в некоторых случаях прием определенных лекарств может привести к серьезным осложнениям. Мы уже говорили, что значительное количество негров и восточных народов рождается с наследственной недостаточностью особого фермента в красных клетках крови, носящей название недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При приеме сульфопрепаратов, жаропонижающих средств, некоторых противомалярийных лекарств и многих других медикаментов, включая аспирин, у них может развиться гемолитическая анемия (см. табл. 2). А ведь недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы страдают 5—40 % итальянцев и греков, а также других народов, населяющих районы Средиземноморья и Среднего Востока. Этот дефект имеет особое значение для греков и китайцев, поскольку у них он обычно приводит к тяжелой форме желтухи у новорожденных, которая, если к ее лечению не приступить немедленно, может привести к повреждению мозга. Подобное же осложнение возникает в тех случаях, если недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется у плода, а будущая мать принимает некоторые лекарства, например те же сульфопрепараты. Лекарства, принятые беременной женщиной, проникают в кровь восприимчивого плода и могут вызвать у него тяжелую анемию и даже смерть.

Известно множество других наследственных болезней, приводящих к тому, что некоторые лекарства вызывают необычные или даже нежелательные последствия. У больных с наследственной глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) давление в глазном яблоке еще больше повышается, если им, без учета их наследственности, закапывают атропин или назначают другие лекарства для расширения зрачков; состояние может ухудшиться и от приема некоторых препаратов кортизона. Вот почему крайне важно путем простого теста, к которому прибегают опытные офтальмологи, установить, не больны ли вы глаукомой.

Как известно, при болезни Дауна имеется повышенная чувствительность к атропину. Это лекарство, которое обычно дают непосредственно перед операцией, может даже явиться причиной смерти таких больных. У больных с семейной дизавтономией (расстройством вегетативной нервной системы, влияющим на кровяное давление) при приеме норадреналина может резко повыситься давление.

В 1932 г. некий ученый как-то пожаловался, что порошок, с которым работал его коллега в той же комнате, что и он, имеет очень горький вкус (это была фенилтиомочевина, или фенилтиокарбамид — ФТК). Однако по мнению исследователя, который непосредственно занимался этим веществом, оно не имело горького вкуса. Так совершенно случайно двое ученых натолкнулись на то, что теперь хорошо известно: есть люди, которые от рождения неспособны воспринимать вкус ФТК. Эта неспособность наследуется как рецессивный признак от обоих родителей, и соответственно способность ощущать горький вкус этого вещества передается уже пораженным индивидуумом половине его детей.

Любопытно отметить, что люди, не способные ощущать вкус ФТК, гораздо чаще имеют бугры и опухоли на щитовидной железе. У воспринимающих же этот вкус, наоборот, чаще развивается повышенная активность щитовидной железы (гипертиреоз).

Перечислениям генетических механизмов болезней, поражающих человека, не будет, пожалуй, конца. Ознакомимся с еще одной типичной историей совершенно невероятного, казалось бы, наследственного заболевания.

Унаследованный Дж. Л. дефект носит название злокачественной гипертермии; при нем различные анестезирующие средства способны ускорить катастрофу. Трагедия может произойти во время первой, второй или последующих операций под наркозом. Примерно две трети больных гибнут при первом же применении наркоза. Такие индивиды на вид могут казаться совершенно здоровыми, хотя очень детальное и целенаправленное исследование может выявить ряд характерных особенностей. Более того, большинство из них даже не подозревают о наличии у них злокачественной гипертермии, пока она не проявится. Фактором, вызывающим проявление болезни, является наркоз, при котором у больного вдруг катастрофически поднимается температура. У одной женщины температура поднялась до 44,4 °C, но она выжила, причем без явного поражения мозга. Это, по всей видимости, уникальный случай.

Гипертермия переходит из поколения в поколение как доминантный признак, и поэтому пораженный родитель имеет 50 %-ный риск передать ее своему ребенку. Физиологическое обследование практически не — позволяет распознать эту болезнь; ее впервые определяют уже во время операции под общим наркозом, а это может оказаться слишком поздно! Можно и очень важно обследовать индивида с семейным анамнезом гипертермии. Примерно в половине случаев поставить правильный диагноз до операции помогает мышечная биопсия. Результаты исследования мышц с помощью электричества (так называемые электромиограммы) показывают типичные изменения почти в половине всех случаев. Вероятно, наилучший способ обследования в настоящее время — поместить крошечный кусочек мышцы в физиологический раствор и добавить в него кофеин. Мышца пораженного болезнью человека сокращается быстрее.

Параллели многим болезням человека мы находим у различных животных — кошек, собак, коров, свиней, мышей и хомяков. Это предоставляет нам возможность изучать отдельные болезни на моделях. Недавние наблюдения показали, что свиньи также страдают от болезни, сходной со злокачественной гипертермией. Модели на животных чрезвычайно ценны не только тем, что они позволяют изучать основной механизм болезни человека, но и тем, что дают возможность испытать различные виды лечения. Возвращаясь к злокачественной гипертермии, следует сказать: сейчас накапливаются данные, свидетельствующие о том, что местное обезболивание новокаином, успешно применяемое на свиньях при злокачественной гипертермии, может оказаться полезным и-при лечении человека.

Хотя наследственная болезнь неизлечима, мы тем не менее полностью сохраняем возможность осуществлять некоторые разумные действия. В нашем распоряжении имеются средства ухода за пораженным болезнью организмом, которые позволяют больному жить, не испытывая невыносимой боли и беспокойства; более того, он даже вообще может не чувствовать себя больным. На этих способах ухода мы остановимся несколько подробнее в гл. 21. Однако не лишне еще и еще раз указать на настоятельную необходимость помнить об особых осложнениях, связанных с наследственной болезнью, которой вы можете быть поражены.

Быть на страже — одно, предупреждать и предотвращать болезнь — другое. Человек, страдающий, скажем, доминантным наследственным признаком под названием феохромоцитома, для которого характерны опухоли по ходу нервного волокна, подвергается серьезному риску заболеть раком щитовидной железы. Вот почему так важно быть бдительным. Систематические измерения кровяного давления, проверка щитовидкой железы, анализы крови и мочи — все это помогает предупредить возможные осложнения и своевременно задержать их развитие, а тем самым предотвратить тяжелые последствия. В другом редко встречающемся состоянии, характеризуемом особой формой рахита, устойчивой к лечению витамином D, болезнь в основном передается от пораженных болезнью мужчин всем детям женского пола. Распознание этой болезни и знание типа ее наследования дают возможность настоятельно требовать, чтобы в пищу девочек входили большие дозы витамина D, а также некоторые соединения, содержащие фосфор. Если болезнь передается женщиной, то же лечение потребуется половине ее сыновей и половине дочерей.

Наследственные болезни не обязательно приводят к летальному исходу, хотя некоторые вызванные ими осложнения могут послужить причиной смерти. Поэтому для пораженного болезнью жизненно важно всегда быть наготове перед возможными последствиями. Рассмотрим, например, состояние, вызываемое семейным полипозом толстой кишки. При этом заболевании на толстой кишке появляется множество полипов; нередко они перерождаются в злокачественную опухоль. Следовательно, всякий раз при обнаружении этих полипов их необходимо удалять. Такому больному обычно предписывается исследование толстой кишки прямым наблюдением через трубку, вставленную в прямую кишку, не реже двух раз в год пожизненно. Во избежание возможных осложнений некоторые больные предпочитают полностью удалить толстую кишку.

В случае более распространенного заболевания — сахарной болезни, или диабета, — многие врачи рекомендуют всем близким родственникам больного раз в год проходить проверку. Рекомендуется также, чтобы ближайшие родственники пораженных наследственной глаукомой также ежегодно проходили обследование.

Имеется множество других болезней той же категории с длинными названиями, о которых вы наверняка ничего не слышали, если только сами не болеете какой-нибудь из них. Суть же дела в том, что вы должны знать, что собой представляет ваш организм, и быть осведомленным об осложнениях, которые могут последовать. Предупреждающее болезнь вмешательство специалистов и ранний диагноз могут спасти вашу жизнь и жизнь близких вам людей. Вот почему мы настоятельно призываем вас проконсультироваться с врачом.

По мере прогресса медицины и медицинской техники скрининг больших популяций должен получить дальнейшее распространение. Сейчас исследования в этой области продолжаются.

Я настоятельно рекомендую всем ознакомиться с генетическим состоянием вашего будущего мужа (жены) и, конечно, с вашим собственным еще до заключения брака и, разумеется, до того, как вы заведете детей. Ваш долг не только перед самим собой, но и перед будущими детьми воспользоваться по крайне мере наиболее доступными вам знаниями о вашем генетическом будущем. Вы имеете право знать, более того, знать — это ваша личная обязанность.