Знание-сила, 2008 № 03 (969)

Краткая история боли

Андреа Мантенья. «Святой Себастьян», 1480 г.

Немногим более года назад газеты мира облетело сообщение о том, что британские ученые обнаружили в Пакистане сразу несколько случаев полной нечувствительности к боли. Все шестеро детей, у которых была обнаружена такая аномалия, оказались носителями испорченной копии некоего определенного гена. Ген этот управляет пропусканием в нервные клетки ионов натрия. У шестерых пакистанских детей он испорчен так, что нервные клетки не пропускают болевые сигналы, и они, в результате, не достигают мозга.

Вообще говоря, врачи различают два типа болевой нечувствительности: один, когда болевые сигналы достигают мозга, но почему-либо не вызывают соответствующей реакции (например, мозг не отдает приказ отдернуть руку, если она прикоснулась к горячему), и второй, когда болевые сигналы по какой-то причине вообще не поступают в мозг. Болевая нечувствительность пакистанских детей оказалась нечувствительностью второго рода. Зная, чем она вызвана, врачи могут теперь искать пути искусственного (например, химического) воздействия на те же самые «натриевые каналы» нервных клеток, чтобы с помощью таких воздействий спасать людей от боли. Очень важно при этом, что дефект гена в данном случае не сопровождается какими-либо другими последствиями для нервной системы, кроме болевой нечувствительности. Это позволяет надеяться, что препараты, которые станут подавлять боль благодаря воздействию на «натриевые каналы» клетки, тоже не будут иметь никаких вредных последствий. Не случайно сразу после того, как авторы открытия опубликовали сообщение о нем в журнале Nature, на сайт журнала посыпались письма людей, долгие годы страдающих самыми разными болями, с просьбой записать их добровольцами на испытание будущих таких препаратов.

История самой боли намного длиннее — она длиннее истории самих людей. Боль, по всей видимости, была изначально «придумана» природой, чтобы защищать все свои творения. Недаром чувством боли наделены буквально все организмы, кроме одноклеточных (этих природе, видимо, не жалко), и не случайно ученые могут изучать те или иные свойства боли не только на больших животных, но и на самых крохотных мушках- дрозофилах. Даже некоторые растения — и те демонстрирует наличие у них этого свойства, когда, пытаясь избежать неприятных воздействий, сворачивают листья при неосторожном прикосновении человеческой руки. Во всех случаях боли у животных имеет место прохождение по нейронам каких-то особых, «болевых» сигналов, которые сообщают мозгу о некой физиологической угрозе и необходимости ее устранения. Так «работает» всякая боль, но до определенных пределов. Перейдя эти пределы, защитный сигнал обращается в свою противоположность и становится тем, что мы называем просто болью — режущей, ноющей, тупой, острой, невыносимой и нестерпимой.

Таких случаев, как нынешний пакистанский, история медицины знает немного. За всю историю медицины совершенно нечувствительных к боли людей обнаружено всего 33, причем не все эти сообщения достоверны. Самым недавним (до пакистанских детей) «счастливчиком» был 17-месячный Бенджамин Уайтеккер из Йоркшира (Великобритания) о котором английские газеты сообщили в ноябре 2005 года. Этот ребенок ступал на переломанную ножку, не подавая никаких признаков боли. По рассказам его родителей, он не знал чувства боли с самого рождения.

Показательно, что почти все случаи болевой нечувствительности относятся к детям, — даже справочники говорят, что люди с врожденной болевой нечувствительностью обычно живут недолго, поскольку быстро становятся жертвами всевозможных несчастий, вроде сломанных костей, пролежней или хронических инфекций, которых слишком долго не замечают. Многие из них и вообще погибают в раннем детстве, именно из-за этой своей «глухоты к боли».

Доктор Вудс, тот исследователь из Кембриджского медицинского института, который обнаружил группу нечувствительных к боли пакистанских детей, наткнулся на них именно в этой связи — во время одной из его научных поездок в Пакистан ему рассказали о мальчике, который выступает на базарах, поражая зрителей тем, что втыкает себе ножи в любое место тела и ходит босиком по раскаленным углям. Этот мальчик погиб раньше, чем доктор Вудс его разыскал. На свой день рождения он задумал удивить сверстников прыжком с крыши высокого дома, не понимая, чем грозит такой прыжок, и, разумеется, убился. Идя по следам погибшего, Вудс и разыскал в конце концов еще шестерых таких же детей — все они принадлежали к группе трех родственных семей из одного и того же клана. Все дети отличались тем, что в младенчестве не раз, сами того не замечая, глубоко, до крови, надкусывали себе губы и языки; у двух из них языки были вообще съедены на треть! Мальчик из Йоркшира тоже, по рассказам его родителей, часто надкусывал губы и язык. Легко понять, как много возможностей погибнуть еще в детстве поджидает таких «счастливчиков», лишенных чувства боли.

Что же знает наука о боли? Ею мы называем психологическое переживание, которое рождается в мозгу в ответ на приходящие туда сигналы определенного типа. Сигналы эти рождаются в кончиках нейронов, если место, где они находятся, будь то ткани или органы, почему-либо раздражено механически, термически или химически (например, ушибом, прикосновением к горячему, каким-нибудь хроническим воспалением или повреждением). То, что мы именуем «острой болью» разного типа (колющей, режущей и т.п.), врачи называют «хорошей болью», ибо она играет упомянутую выше защитную роль — порождающие ее сигналы сообщают мозгу о необходимости принять срочные меры для устранения причин этой боли, и мозг реагирует на них немедленным приказом, посылаемым по моторным нейронам — отдернуть руку от горячего, перестать напрягать мышцу, которая грозит вот-вот порваться, и так далее.

Понятно, что сигналы, порождающие «хорошую боль», должны приходить в мозг быстро, и действительно — они бегут туда по специальным «быстрым» нейронам; эти нейроны окутаны изолирующей миелиновой оболочкой и потому проводят электрохимический сигнал за тысячные доли секунды. Сигналы о последействии (от ушиба, ожога, повреждения какого-либо органа или его воспаления) идут в мозг по «медленным» нейронам, не имеющим такой оболочки и потому проводящим сигнал в течение целых секунд. Такие сигналы порождают ощущение «плохой боли» — тупой, тянущей, вяжущей, ноющей, короче говоря — боли хронической, свидетельствующей о каком-то продолжающемся процессе в организме.

Все «болевые» сигналы приходят сначала в основное тело проводящего их нейрона, то есть в спинной мозг, где они вызывают выделение особых химических веществ — глютамата (в случае «хорошей» боли) или некоего вещества Р (в случае боли «плохой»). Оба эти вещества представляют собой нейромедиаторы (так называется широкий класс веществ, помогающих переходу нервных сигналов из одного нейрона в следующий), и с их помощью «болевой» сигнал достигает головного мозга и поступает там в гипоталамус. И только оттуда он наконец посылается в специальный «центр боли», который и порождает боль как психологическое ощущение.

Одновременно гипоталамус посылает сигнал в гипофиз, и гипофиз, отвечая на этот сигнал, начинает спешно производить молекулы особых «антиболевых» гормонов. Химически эти молекулы представляют собой простейшие белковые молекулы, пептиды, состоящие из небольшого (5—30) числа химических звеньев, так что выработать их — дело несложное и быстрое, но роль этих небольших молекул в борьбе с болью огромна. Выйдя из гипофиза, они мгновенно находят соответствующие им места на нейронах, так называемые «опиодные рецепторы» (чувствуете знакомое слово «опиум»?!), и, усаживаясь на такие рецепторы, глушат «болевые» сигналы, идущие в мозг по этим нейронам. В результате уровень боли существенно уменьшается.

Существование собственных «антиболевых» веществ в мозгу было обнаружено сравнительно недавно, в 1975 году. Первый по времени открытия тип таких веществ — эндорфины — получил свое название из слияния двух слов: «эндогенный», то есть производимый самим организмом, и «морфины», то есть подобные естественному морфию; позднее были найдены еще два класса аналогичных веществ — энкефалины и динорфины. Все они действуют как естественный морфий (который, кстати, по сей день остается самым сильным из всех известных болеутоляющих). Они подобны морфию или опиуму и в том, что способны вызывать чувство удовольствия, порой доходящее до эйфории. А поскольку производство эндорфинов в мозгу резко усиливается не только при боли, но и при физической нагрузке, то они появляются и во время сексуального акта, способствуя оргазму, а также во время усиленных физических упражнений, когда они приводят к сходной с оргазмом специфической «эйфории бегуна», которая порой заставляет спортсмена продолжать бег до полного изнеможения. (Некоторые эксперименты указывают на роль эндорфинов и в «эффекте плацебо».)

Молекулы морфия или опиума, попав в организм, тоже садятся на опиодные рецепторы и имитируют действие антиболевых гормонов. При этом морфий — настолько сильный анальгетик, что подавляет не только «болевые» сигналы, как таковые, но заодно и близкие по характеру сигналы, приходящие от раздраженного воспалением простуженного горла и вызывающие позывы к кашлю. Но, конечно, пользоваться морфием как средством от простуды — все равно, что стрелять из пушек по воробьям: и дорого, и опасно, потому что морфий, как известно, вызывает привыкание. Поэтому против простуды пользуются куда более слабым кодеином. И раз уж мы заговорили о воспалении, то скажем еще, что его «болевые» сигналы специфичны — они порождаются особыми веществами, образующимися в воспаленной ткани, простагландинами. Эти вещества делают доброе дело, сигналя мозгу о воспалении, но сигналят они порой так сильно, что их хочется унять, и тогда мозг использует для этого нейромедиатор глицин, работающий примерно так же, как эндорфины. Ну, а там, где глицина не хватает, наука придумала аспирин и ему подобные препараты. Они подавляют действие ферментов, без которых простагландины просто не образуются. Увы, аспирин часто вызывает повреждение стенок желудка, вплоть до кровотечений, поэтому ему на смену придумали было «Вайокс», но он, тоже, увы, оказался вызывающим инфаркты. Да, борьба с болью — это нелегкая борьба, по многим направлениям сразу.

Вернемся, однако, к ее основной магистрали. Как мы уже сказали, у мозга есть два главных пути для защиты организма от боли — во-первых, срочно отдать приказ убрать руку от горячего или прекратить упражнять готовую порваться мышцу. И во-вторых, послать на опиоидные рецепторы много эндорфинов, чтобы «запереть» нейроны и тем самым прекратить доступ болевых сигналов. Существует, впрочем, и третий путь, всем нам хорошо известный: боль утихает, если больное место поглаживать, греть и тому подобное. Это странное влияние неболевых сигналов на степень боли объяснила «теория болевых ворот», предложенная в 1965 году Патриком Уоллом и Роном Мельзаком. Согласно ней нейроны, приводящие такие неболевые сигналы в головной мозг, порой кончаются в том же месте, что и нейроны, приносящие сигналы от болевых окончаний: например, сигнал от ушиба приходит туда же, куда приходит сигнал от поглаживания ушибленного места. Сходясь в одном месте, эти два вида нейронов взаимодействуют таким образом, что сигналы неболевых нейронов как бы «закрывают ворота» для прохождения болевых сигналов: поглаживание уменьшает боль.

И все-таки магистральным путем борьбы с болью, конечно, является посылка эндорфинов на опиоидные рецепторы. Вообще управление работой нейронов с помощью рецепторов оказывается для мозга самым удобным. Любой нейрон усеян по всей своей длине тысячами самых разных рецепторов, на которые могут усаживаться молекулы самых разных веществ — гормонов и нейромедиаторов. Каждое из этих веществ оказывает на нейрон либо возбуждающее, либо тормозящее воздействие, в зависимости от своей химической природы, и результирующая сила всех этих усиливающих и подавляющих «микроприказов» определяет, будет ли проходить нервный сигнал по данному нейрону и насколько сильным он будет.

Многие из этих «микроприказов», как, например, уже знакомые нам эндорфины, посылаются на рецепторы самим мозгом, и обилие этих рецепторов как раз и позволяет мозгу очень тонко регулировать работу своих нейронов. Но есть и такие «приказы», которые посылаются к нейронам извне мозга и передаются молекулами другого рода, производимыми в других участках организма, по инструкции тех или иных генов. Поэтому можно думать, что в механизме боли какую-то важную роль могут играть не только гены эндорфинов, но и некоторые другие гены. И действительно, недавно эта гипотеза получила блестящее подтверждение. Исследования ученых Мичиганского университета под руководством Иона-Кара Зубьеты показали, что некоторые варианты («полиморфизмы») определенного гена влекут за собой совершенно разные степени чувствительности к боли.

Зубьета изучал зависимость «болевого порога» от гена под названием сомт, по инструкциям которого производится одноименный фермент. Этот фермент существует в двух разных вариантах, в зависимости от полиморфизма в гене. Варианты эти отличаются заменой одного-единственного химического звена в белковой цепи фермента: аминокислота «валин» (сокращенно «вал»)» заменена «метионином» (сокращенно «мет»). Поскольку к человеку гены приходят от обоих родителей, то у него могут оказаться три разные комбинации этих двух вариантов: «вал»-«вал», «вал»-«мет» и «мет»-«мет». Так вот, исследования Зубьеты однозначно показали, что люди с комбинацией «вал»-«вал» меньше всего чувствительны к боли (то есть у них самый высокий болевой порог), люди типа «вал»-«мет» занимают промежуточное положение, а люди типа «мет»-«мет» к боли чувствительнее всего, они ощущают даже самую слабую боль.

Причина этого проста. Фермент СОМТ занимается тем, что разлагает такие нейромедиатеры, как допамин, норадреналин и другие. Благодаря разложению освобождаются занятые опиоидные рецепторы, и на них могут усесться молекулы благодетельных эндорфинов, которые снижают уровень боли. Так вот, оказывается, что фермент типа «вал»-«вал» является самым эффективным в смысле освобождения опиоидных рецепторов, а фермент типа «мет»-«мет» — самым малоэффективным. И вот эта мелочь — замена одного-единственного звена в цепи фермента, или иначе замена одного-единственного звена в структуре гена (а это и есть полиморфизм) — определяет, какую боль способен терпеть тот или иной человек.

Понятно, что, как только стало известно, что степень врожденной чувствительности к боли зависит от небольших изменений в определенном гене (а, может, и не в нем одном), неизбежно возник вопрос: а не связана ли врожденная нечувствительность к боли тоже с каким-либо геном или генами? В этом контексте можно сказать, что открытие британских исследователей, руководимых доктором Джеффри Вудсом, с которого мы начали наш рассказ, столь же блестяще подтвердило и это второе предположение. Разница лишь в том, что если степень чувствительности к боли определялась, как мы видели, полиморфизмом в гене сомт, то полная болевая нечувствительность оказалась (как мы тоже видели) следствием полиморфизма в ином гене — SCN9A

Этот ген, как уже было сказано вначале, входит в группу генов, которая управляет производством белков, образующих «натриевые каналы» клетки — ту «дверь», что закрывает (или открывает, в зависимости от приказа) крохотную дырочку в стенке нейрона (и любой другой клетки), через которую внутрь могут входить (или наружу — выходить) ионы натрия. Вместе с ионами калия, кальция, хлора и некоторых других элементов ионы натрия образуют на стенке нейрона электрохимический потенциал, а изменение этого потенциала, ползущее вдоль по нейрону, как раз и есть то, что мы называем нервным сигналом.

Как показали тончайшие исследования, когда молекулы эндорфинов садятся на опиоидные рецепторы нейронов, они прерывают прохождение по нему нервных сигналов как раз с помощью изменения ионного состава внутри тела нейрона. Открывая одни ионные «каналы» и закрывая другие, они меняют набор и концентрацию ионов внутри и снаружи таким образом, что, в конце концов, потенциал на стенке нейрона становится слишком высоким и прохождение по нему нервного сигнала оказывается невозможным. Поэтому ген SCN9A, управляющий ионами натрия, давно был на подозрении у специалистов по боли. И оказалось, что они были правы. Видимо, тот полиморфизм, который наделил шестерых пакистанских детей полной нечувствительностью к боли, меняя что-то в настройке «натриевых каналов» нейронов, создает в них такое изменение, что они раз и навсегда лишаются способности проводить «болевые» сигналы. Пока еще непонятно, как это достигается без влияния на способность нейронов проводить другие сигналы. Но если дальнейшие исследования приведут к более глубокому пониманию электрохимического механизма полной болевой нечувствительности, то станет возможным надеяться также и на появление в будущем препаратов, которые будут вызывать этот механизм искусственно — иными словами, на появление совершенно нового типа анальгетиков.

И тогда в истории боли будет сделан еще один важный шаг к полной победе над ней.

Петр Ростин