Антирак груди

Когда я рассказала матери о своей болезни, она воскликнула: «Но ведь в нашей семье не было ничего такого!»

Поначалу ее реакция меня удивила. Однако потом я вспомнила, что пожилые, а иногда и молодые люди считают рак чем-то постыдным – семейной тайной, которую от всех надо скрывать, как скрывают венерическое заболевание или психическую болезнь. В некрологах редко пишут, что человек умер от рака: обычно употребляют эвфемизм «тяжелая и продолжительная болезнь». Возможно, причиной этого являются страх и предрассудки.

Думаю, истоки фобии кроются в непонимании природы рака. Даже сегодня многие из нас не понимают, что же это такое. С одной стороны, все очень просто: рак является следствием плохого поведения некоторых клеток. Что же такого «плохого», странного и необычного может быть в их поведении? Обычно клетки вашего тела не растут бесконтрольно, не нападают и не поглощают другие части организма, не срываются с места, чтобы основать новую колонию в другом органе. Но раковые клетки поступают именно так.

Чтобы понять, почему рак сложно лечить и почти невозможно вылечить, давайте взглянем на него более пристально и выясним основные детали. Может вам не хочется читать эту короткую главу, но, пожалуйста, не пропускайте ее: это не учебник, и вам не придется сдавать экзамен. Знание – сила: увидев рак с научной точки зрения, вы окажетесь в лучшей позиции, чтобы себя защитить, сможете активно участвовать в собственном лечении, если вдруг станете пациентом, и сыграете важную роль в общественных обсуждениях этой главной угрозы женскому здоровью. Столкнувшись с болезнью, я как ученый собрала весь доступный мне материал, чтобы разобраться, с чем имею дело. Возможность следить за современными данными и новыми фактами очистила мой разум от бесполезных мифов, дала научное понимание рака и методов его лечения и избавила от чувства страха.

Когда с хорошими клетками случается плохое

Каждому известно, что наш организм состоит из миллионов клеток, вступающих друг с другом в сложные взаимоотношения. Обычно клетки не растут бесконтрольно и не занимают чужую территорию: клетки из пищеварительного тракта или млечных протоков не перемещаются по организму, чтобы закрепиться и размножаться в других местах – например, в легких или в печени. Но, как уже сказано, раковые клетки поступают именно так, а потому становятся очень опасны.

Даже когда раковые клетки извлечены из человеческого организма и выращиваются в лабораторных условиях, их поведение отличается от поведения обычных клеток. К примеру, нормальные клетки весьма избирательны в своем питании, а раковые едят все подряд. Нормальные клетки воспроизводятся только до тех пор, пока не начнут касаться друг друга (это называется контактное торможение). Однако раковые клетки продолжают размножаться и накапливаться, поскольку вырабатывают теломеразу, подавляющую способность узнавать число собственных воспроизведений.

Почему же раковые клетки начинают так себя вести? Почему они бесконтрольно растут и, если их вовремя не заметить, начинают распространяться по всему организму, создавая вторичные опухоли – метастазы? Дело в том, что наш организм порождает новые клетки, когда это ему необходимо, а у некоторых тканей подобная необходимость существует практически всегда. По мере «износа» организма старые, мертвые или поврежденные клетки заменяются новыми. Процесс размножения клеток называется клеточным делением или митозом.

Когда исходные клетки достигают критического размера и определенного метаболического состояния, они делятся и создают новые дочерние клетки. Дочерняя клетка получает копию наследственной информации родительской клетки (то есть точную последовательность ее генов). Не все клетки делятся с одинаковой скоростью. Клетки печени взрослого человека обычно не делятся, но их можно подтолкнуть к этому, если часть печени удалить хирургическим путем. С другой стороны, стволовые клетки костного мозга делятся быстро и почти постоянно. Красные кровяные тельца живут в среднем 120 дней. В теле взрослого человека их примерно 2,5 триллиона. Чтобы поддерживать это количество, каждую секунду организм должен производить 2,5 миллиона новых красных кровяных телец. Во взрослом организме ежесуточно происходит 2 триллиона клеточных делений – примерно 25 миллионов в секунду!

Обычно клетки воспроизводятся, только если им подадут сигнал или разрешат делиться соседние клетки, – в организме существует сложная высокоразвитая система, которая поддерживает его размер и форму в течение всей жизни. Именно поэтому ваши уши и глаза, стопы и ноги остаются пропорциональными по отношению к остальному телу.

Теперь вы понимаете, что случится, если этот процесс пойдет неправильно. Если что-то увеличивает скорость деления одной группы клеток, возникнет постоянно возрастающее число клеток, в которых тело не нуждается, но которые все активнее потребляют питательные вещества. Это и есть опухоль. Если клетки остаются на месте и не заполняют окружающие ткани, опухоль называется доброкачественной. Если клетки наводняют соседние ткани и перемещаются в другие места, создавая метастазы, опухоль называют злокачественной. Из-за способности распространяться в другие части тела греческий врач Гиппократ назвал этот аномальный клеточный рост «карцинос», что по гречески значит «краб». Отсюда происходит современное название заболевания.

Неправильная модель

Как может нарушиться этот процесс? Все дело в контроле. Клеточное деление – митоз – проходит по определенному плану. Сперва клетки увеличиваются в размерах и вырабатывают новые белки, после чего наступает фаза отдыха, а затем – создание двух точных копий клеточных хромосом. (Хромосомы – это нити ДНК, где содержится последовательность генов, несущая инструкции по нашему созданию: синие глаза веснушки, и прочее.) Затем хромосомы выстраиваются в линию и делятся надвое. Процесс предназначен для создания новых клеток, полных копий старых. Всю последовательность контролируют клеточные гены.

Каждая клетка человеческого организма содержит десятки тысяч генов – детальных инструкций, определяющих не только цвет глаз или волос, но и принципы деления, роста и смерти самих клеток. Гены можно назвать связующими звеньями или компьютерными программами, куда в случае рака вкрадывается сбой. Подумайте, каким получится свитер, если в его узоре возникнет ошибка? Здесь то же самое.

Большинство клеток независимо от их формы и функции имеют внешнюю стенку – клеточную мембрану, внутри которой содержится плотная жидкость, цитоплазма. За исключением красных кровяных телец, все клетки имеют «контрольный центр» – клеточное ядро. В клеточном ядре находятся хромосомы, состоящие из нитей ДНК с генами. Гены определяют создание определенных белков для совершения конкретной работы. Активировавшись, ген запускает процесс формирования белка. Мутации (ошибки в генах) могут посылать неверные сигналы и приводить к неправильному объему или типу создаваемых белков. В этом случае, когда клетка начинает цикл митоза, возникают ошибки, как они возникают при неправильно рассчитанном узоре вязаного свитера.

Многие типы клеток, в том числе клетки молочной железы и простаты, имеют рецепторы. Это особые части клеток, предназначенные для того, чтобы к ним могли прикрепиться и доставить свои послания гормоны или факторы роста. Один конец рецептора выступает в межклеточную жидкость, другой уходит в клеточную цитоплазму, создавая канал, по которому передается сообщение. Если к определенному рецептору прикрепляется фактор роста, его послание идет напрямую в цитоплазму. Там оно передается от одного белка к другому, пока не достигнет клеточного ядра. Эта передача проходит по специальному пути. Оказавшись в клеточном ядре, послание активирует гены, ответственные за выполнение присланной инструкции – в данном случае начать цикл роста. Но клетки могут получать и другие сообщения.

В нормальных клетках существует три типа генов, сбои в которых могут стимулировать рак: те, что отдают приказ расти, называются протоонкогенами; те, что отдают приказ не расти, называются супрессорными генами; и есть те, что отдают приказ чинить, заставляют клетку исправить нарушение или, в крайнем случае, самоуничтожиться[34].

Сегодня большинство врачей полагают, что раковые клетки происходят из обычной клетки-предшественницы, в которой на каком-то этапе – возможно, за несколько лет до обнаружения опухоли – запустилась программа неправильного размножения. Одна или несколько моделей воспроизводства генов, отдающих необходимые для митоза приказы расти, не расти или чинить, накапливают ряд ошибок, приводящих к возникновению раковой клетки-предшественницы. Организм обладает сложной системой контроля качества, поэтому такие ошибки находятся и уничтожаются, в том числе с помощью программы самоуничтожения – апоптоза. Но каким-то образом раковая клетка-предшественница оказывается незамеченной и начинает бесконтрольно расти? Обычные механизмы починки ДНК не срабатывают, иммунная система не распознает ненормальную клетку, а значит, не может ее уничтожить. Не срабатывает даже «окончательное решение» – апоптоз. Из этой последовательности становится ясно, что рак возникает в результате серии ошибок в генах клетки, в моделях их копирования.

Такие генетические ошибки называются мутациями; большинство раковых клеток имеют мутации как минимум в одной из трех категорий генов.

Первые гены, которые могут «испортиться», – протоонкогены; в нормальных клетках они создают серию белков, передающих команды роста от внешних рецепторов к клеточному ядру, приказывая ему расти, развиваться и делиться. Когда гены, ответственные за создание этих белков, повреждены, они могут стимулировать производство слишком большого числа белков или белков неправильного типа, из-за чего клеточный рост нарушается.

Передача информации от рецептора к клеточному ядру называется «путем». Когда факторы роста в межклеточной жидкости присоединяются к рецепторам клетки, путь активируется. Начинается передача сигнала роста. В раковых клетках передающие этот сигнал белки сохраняют активность даже после того, как им надо было остановиться или «отключиться». Во многих типах рака молочной железы протоонкогены с ошибками – те, что приказывают клетке расти, хотя им давно следует отключиться, – контролируют поведение рецепторов факторов роста.

Фармацевтические компании разрабатывают лекарства, подавляющие рецепторы факторов роста, которые работают неправильно и стимулируют возникновение рака молочной железы. Методы их подавления зарекомендовали свою эффективность в культурах раковых клеток, но пока не срабатывали в человеческом организме. Исследовательская группа доктора Майкла Поллака из Еврейской больницы в Монреале показала, что ИФР-связывающий белок 3-го типа может останавливать раковые клетки молочной железы в культуре, регулируя активность инсулиноподобного фактора роста, участвующего в развитии рака молочной железы[35]. Продолжается работа по созданию вещества, увеличивающего активность ИФР-связывающего белка 3-го типа у пациентов с раком груди либо напрямую, либо через стимуляцию его производства в организме. В четвертой главе я расскажу об ИФР-1, о его роли в развитии рака молочной железы и простаты и о его присутствии в продуктах питания.

Второй класс генов, сбои в которых могут привести к раку, называется супрессорными генами. В обычных клетках они кодируют последовательность белков, ограничивающих клеточный рост, в том числе с помощью сигналов от клетки к клетке через межклеточную жидкость. Если клетка растет бесконтрольно, эти гены создают набор белков, посылающих ядру разнообразные сигналы. В данном случае они приказывают прекратить рост. Мутировавшие формы супрессорных генов BRCA-1 и BRCA-2 связаны с наследственным или семейным раком молочной железы, на который приходится 5-10 % всех случаев этого заболевания. В семьях ген может передаваться из поколения в поколение как по отцовской, так и по материнской линии. Однако не все носители такого гена непременно заболевают раком. То, что у вашего близкого родственника есть или был рак груди, не означает, что в вашей семье есть раковые гены.

Некоторые исследователи предположили, что ошибки в гене BRCA-1 не связаны с наследственным типом рака молочной железы. Вероятно, гены могут повреждаться в течение жизни одного человека. В отличие от некоторых других раковых генов, производящих труднодостижимые белки, которые скрываются глубоко внутри клетки рядом с клеточным ядром, белки, кодируемые геном BRCA-1, выходят в межклеточную жидкость. Считается, что с помощью этих белков здоровые клетки молочных желез защищают себя от неконтролируемого деления, то есть от рака. Есть свидетельство, что гены, отвечающие за наследственный рак молочной железы, могут быть связаны и с наследственным раком простаты. Согласно статье агентства Рейтер от 4 августа 1999 года, группа ученых под руководством доктора Д. Истона из отделения генетической эпидемиологии Кембриджа показала, что мужчины, являющиеся носителями мутировавшего гена BRCA-2, заболевают раком простаты в 4–5 раз чаще остальных.

Чтобы узнать, есть ли у вас такие неправильные гены, проконсультируйтесь с врачом. Однако я считаю, что, поскольку унаследованные гены-мутанты, связанные с раком молочной железы, являются супрессорными, они просто не могут «закрыть дверь после сбежавшей лошади». Изменение некоторых аспектов питания и образа жизни снизит риск, уменьшив воздействие факторов роста, о которых говорилось выше, когда речь шла о протоонкогенах, гормонах и гормоноподобных субстанциях.

Третья группа генов, связанных с раком, контролирует копирование и ремонт ДНК. Примером такого типа генов, которые являются испорченными при многих типах человеческого рака, служит ген р53. Белок, который он кодирует, называется «хранителем генома»[36] – он отдает клеткам приказ исправлять мутации и предотвращает копирование поврежденной ДНК. В крайних случаях он запускает самоубийство, или апоптоз, таких клеток. Но если поврежденным оказывается сам ген р53, он позволяет клеткам с мутировавшей ДНК выживать и даже делиться, поэтому такие клетки могут размножаться и накапливать ошибки.

При нескольких типах рака мутирующие гены кодируют белки глубоко внутри клетки. Что касается рака молочной железы, недавно исследователи обнадежили нас, связав проблему с белками, отвечающими за перенос сигналов роста через межклеточную жидкость. Значит, в случае рака груди изменения в химии тела, возникающие при переменах в питании и образе жизни, влияют на него сравнительно легко и быстро. Об этом говорится в главах 5 и 6.

Все дело в генах?

Поскольку в причине рака прослеживается четкий и недвусмысленный генетический компонент, многие ученые и обыкновенные люди принимают точку зрения на рак как на генетическое заболевание. Вот какими доводами они руководствуются:

1. Рак вызывается генетическими ошибками.

2. Следовательно, рак – генетическое заболевание.

3. Вы ничего не можете поделать с собственными генами, поэтому рак невозможно предотвратить.

4. Лечение от рака будет генетическим: давайте потратим еще несколько миллиардов на исследования «генной терапии», и однажды мы найдем ответ.

Это неправильная, ненаучная логика. К сожалению, многие из тех, кто мог бы изменить ситуацию, верят в эти ошибочные выводы. Но не я.

Сам термин «протоонкогены», буквально означающий «первые раковые гены» (а это говорит о многом!), предполагает, будто в нас есть гены, чья единственная задача – поджидать свой шанс мутировать и вызвать рак. На самом же деле такие гены необходимы для роста нормальных клеток. Только мутировавшие или поврежденные гены ведут к раку. Однако из названия это непонятно. Я не верю, что большинство из тех, чей рак легких вызван курением или асбестовой пылью, заболели бы, если б не подвергались влиянию вызывающих рак агентов. И я не верю, что у большинства из нас есть гены, приводящие к раку молочной железы без какой бы то ни было внешней причины.

Сегодня активно рекламируется генетическое лечение рака. Чтобы исправить поврежденные гены, в организм необходимо доставить новые здоровые гены или белки. Проблема в том, что генная терапия может привести к смерти. Нил Бойс в своей статье, опубликованной в New Scientist 13 ноября 1999 года, пишет: «Члены консультативной группы наблюдателей за генной терапией в США опасаются, что им предоставляют неполную информацию, учитывая, что случаи со смертельным исходом от общественности действительно скрывались. Генные терапевты США должны предоставлять отчеты о смертях и побочных эффектах в Национальный институт здоровья, в отдел работы с рекомбинантной ДНК округа Вашингтон, для обсуждения Совещательным комитетом отдела. Однако некоторые компании заявили о конфиденциальности своих отчетов, а другие исследователи решили вообще их не предоставлять, если только не будет найдено твердых доказательств, что причиной смерти послужила именно генетическая терапия. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов остановит исследование, если оно будет приносить пациентам вред; так в 1999 году был запрещен набор новых пациентов в исследование, связанное с генной терапией при раке печени, проводившееся компанией Schering-Plough в Мэдисон, Нью-Джерси». Согласно статье, «компания сообщила о побочных эффектах в СКО, но попросила не делать информацию публичной. Однако СКО отклонил просьбу».

Почему же все эти исследования не приводят к положительным результатам? Дело в том, что «новые» методы сталкиваются с одними и теми же проблемами и вынуждены преодолевать те же препятствия, что и обычная химиотерапия. Чтобы метод был эффективным, лекарство должно найти раковые клетки, внедриться в них, а потом изменить или разрушить, не вредя здоровым.

Одним из основных результатов недавних научных исследований стало понимание того, что между раковыми и нормальными клетками разница очень небольшая[37]. Лишь крошечная часть из десятков тысяч генов отдельной раковой клетки повреждена и изменена. Следовательно, создать лекарство от рака, которое не повреждало бы нормальную ткань, очень сложно.

Лечение может быть эффективным в культурах раковых клеток, а иногда и в экспериментах с лабораторными животными. В человеческом организме химический или биологический антираковый агент должен не только найти рак, но и внедриться в опухоль, повлиять на нее, не вызвав серьезных побочных эффектов. К примеру, плотные опухоли выставляют на пути лекарств очень много барьеров: в них мало крови, а некоторые вещества плохо проникают из кровеносных сосудов в сами раковые клетки[38]. Кроме того, остается проблема токсичности, побочных эффектов, резистентности раковых клеток к лекарствам и иммунного сопротивления организма чужим белкам. Раковые клетки генетически нестабильны и могут мутировать так стремительно, что легко избегают узнавания иммунологическими лекарствами и/или легко обретают устойчивость к разнообразным методам лечения, в том числе химиотерапии или генной терапии. Наконец, стоимость исследования «новых» методов крайне высока, и любое разрабатываемое лекарство оказывается очень дорогим. Значит, они не будут широко доступны пациентам с раком молочной железы, если даже окажутся эффективными на последних стадиях болезни.

Разрабатываются новые методы лечения рака. Некоторые основываются на генной терапии, исправляющей дефектные гены (впрочем, современные процедуры пока не могут доставить гены в достаточное количество клеток раковой опухоли); молекулярная медицина учится исправлять белки, созданные мутировавшими генами; другие техники лечения вынуждают раковые клетки совершать самоубийство (апоптоз); есть методы блокирования подходящих к раковой опухоли капилляров, отрезая тем самым поставку питательных веществ (ингибиторы ангиогенеза); существуют способы не позволять раковым клеткам мигрировать и присоединяться к другим органам (создавать метастазы). Возникают новые иммунологические методы, обучающие иммунную систему распознавать и разрушать раковые клетки. Одно лекарство, которое недавно начали активно рекламировать, использует моноклональные антитела (создающиеся слиянием клеток, производящих антитела, с особыми раковыми клетками; в результате возникают клетки, способные жить неопределенно долго), чтобы связывать белки – антигены, присутствующие во всех клетках. Моноклональные антитела создаются для нацеливания на определенный антиген или антигены специфических раковых клеток. Другое новое лекарство увеличивает время развития заболевания у женщин с раком молочной железы, проходящих химиотерапию, от 4,6 до 7,6 месяца. Вряд ли это можно назвать победой по сравнению с моими семью годами жизни благодаря простому, нетехнологическому и дешевому методу, основанному на науке и здравом смысле.

Дополнение к этой главе приводится ниже.