Знание-сила, 1997 № 05 (839)

Юмор гумора

Модель белка комплекса тканевой совместимости (МНС) второго класса. Вверху молекулы хорошо видны две ложбинки. Именно тут МНС представляет Т-лимфоцитам антигенные пептиды, то есть знакомит лимфоциты с тем врагом, на которого им предстоит охотиться.

Илья Мечников стал нобелевским лауреатом, но получил лишь половину премии. Зато с той поры, развивая его концепцию, уже мпогие биологи и медики стали обладателями этой высокой награды. Последними, в 1996 году, за исследование в области иммунологии ее получили П. Догерти и Р. Цинкернагелъ.

И.И. Мечников получил Нобелевскую в 1908 году, когда не давать ее ему было уже просто неприлично. Получил за открытие макрофага — главной, как он считал, клетки иммунной системы. Иммунными грамотами в Древнем Риме называли освобождение от муниципальных, или городских работ, на которые должен был выходить каждый гражданин Вечного города. Мечников переводил это латинское слово как «невосприимчивость в болезнях».

Премию ему целиком не дали, разделив деньги с немцем П. Эрлихом, сторонником не клеточной, а гуморальной теории иммунитета. Гумором древние греки называли всякую жидкость, в частности кровь и лимфу — чистую прозрачную воду источников, бьющих из-под земли.

Сообразно четырем элементам философов древнегреческие врачи полагали, что в нашем организме имеется квартет жидкостей-гуморов: гема-кровь, лимфа, или флегма, «холе» — желчь светлая и меланхолия — черная желчь. Меланхолики — это те люди, которые страдают «разлитием желчи» (естественно, черной). Авиценна, излагая в своем «Медицинском каноне» эти древние взгляды, писал, что «прав был Гиппократ»:

В любом из нас стихии те четыре,

Круговорот их вечен в этом мире.

А еще он называл жидкости тела «горячий, стылый и сухой, и влажный». В XVIII веке преданность врачей этим древним греческим догмам начали обыгрывать юмористы, которые стали повторять, что для хорошего самочувствия необходим баланс гуморов. «Г» при заимствовании европейских анекдотов отпало (Пушкин писал «гиштория», а мы «история»), и так в русский язык вошло слово «юмор». Вам легко сохранять чувство юмора, когда в организме все нормально с «гуморами». В частности, с кровью и лимфой, в которых уже в конце прошлого века стали обнаруживать особые белки, способные осаждать бактериальную смесь. Подобные же белки получали и при введении подопытным животным различных микробов, а также в крови переболевших инфекционными заболеваниями людей.

Белки эти прекрасно зарекомендовали себя при дифтерии. При отстаивании крови белки оказываются в ее плазме — бесклеточной жидкости или сыворотке. За создание противодифтерийной сыворотки, спасшей десятки тысяч детских жизней, Э. Беринг был удостоен первой Нобелевской по медицине и физиологии в 1901 году. Не будет ничего удивительного, если и в 2001 году премию дадут за открытие в иммунологии, например, за открытие того же вируса СПИДа...

Эрлих назвал эти белки «антитела». Тогда все называли телами, например, «кетоновые тела». Немец считал, что антитела являются «магическими пулями» для борьбы с болезнями, в частности с тем же сифилисом. Тем не менее больше он полагался все же на «всегубящий мышьяк-арсеникум», изобретя свой знаменитый «сальв-арсан», то есть «мышьяк-Спаситель-Сальватор»...

Естественно, что антитела вырабатываются иммунной системой организма в ответ на атаку антигена. Слова эти в общем-то бессмысленны, поскольку изобретены были в те времена, когда об иммунном ответе ничего толком-то не знали. Судите сами: что такое антиген?

• Мечниковский макрофаг, облепленный микробами (зеленые шарики).

• Малярийный плазмодий (с синим ядром) в эритроците, оболочка которого защищает паразита от иммунной атаки. Правда, иммунный надзор все же осуществляется, так как белки паразита появляются на поверхности красных кровяных шариков и привлекают внимание лимфоцитов.

Это то, что вызывает образование антител. А антитела? Они вырабатываются в ответ на антиген. Подобные определения называются в науке «круговыми» и на самом деле ничего не определяют...

Надо честно признаться, что роль и значение ученых несколько преувеличены, а тот пиетет, с каким к ним относится общество, во многом есть сияние в отраженном свете науки, значение которой действительно велико. Противоречие это восходит своими корнями еще к спору Френсиса Бэкона и Адама Смита. Первый полагал, что новые технологии проистекают из чисто академических исследований, в то время как второй считал, что они есть лишь индустриальное развитие и совершенствование старых и давно известных. Попомните на будущее эти споры.

А недавно престижный международный журнал «Нейчур» поместил карикатуру, на которой изобразил руки, протянутые к священному Граалю — чаше, из которой пил на тайной вечере сам Христос. На чаше так и написано: «Истина». Однако в чаше сидят трое ученых, протягивающих свои жадные руки к более мелких! кубкам с выгравированными на них словами: «Слава», «Деньги» и «Работа».

Этим подчеркивается, что учеными движет отнюдь не стремление к истине, а вполне понятный набор нормальных человеческих амбиций. Нечто похожее мы видим и в истории присуждения Нобелевской премии Мечникову. Одно из главных возражений против его клеточной теории иммунитета было то, что в вакуолях макрофага микроорганизмы не убиваются, а разносятся живыми по всему организму.

Ветер дул известно с какой стороны. Во-первых, Мечников работал в Париже, а со времен франко-прусской войны продолжалось противостояние ученых двух стран, и мировое научное сообщество так или иначе принимало в расчет это противостояние. Во-вторых, речь шла о действительном факте — о «переживании» в макрофаге туберкулезной палочки микобактерии. Лишь в самом начале 1994 года выяснилось, что в отличие от других бактерий микобактерия способна изменять кислотную среду в вакуолях макрофагов и так выживать в них.

Таким образом, Мечников все же был прав, но тогда этого не знали, а в микроскоп видели не то, что есть на самом деле, а что хотели видеть. Возможно, что со времени того давнего спора в иммунологии столько «воинственной», если не милитаристской терминологии. Все же премию нашему ученому со скрипом дали, однако о клетках иммунной системы постарались забыть. В науке часто открывают ведь не то, что есть истина, а что на данный момент удается понять.

«Грозит провал», замыкал эту глубокомысленную сентенцию замечательный шотландский поэт XVIII века Роберт Бернс. Не знаем, как там насчет мышевидных грызунов его времени, а американцы взялись за своих микки-маусов всерьез.

И поэтому устроили им у себя в штате Мэн в местечке Бар-харбор райскую жизнь в лаборатории Джексона. В 1996 году лаборатории этой исполнилось уже 70 лет! Представляете себе: полвека тратить на содержание сотен тысяч, если не миллионов мышей, чтобы только затем начать получать «дивиденды». Это-то и называется долговременным инвестированием в науку. Оно отличается тем, что не сулит быстрой отдачи при финансировании «конкретных проектов». Но американцы могут себе позволить роскошь заглядывать далеко вперед...

В 1935 году в Джексоновской лаборатории появился молодой «постдок» Джордж Снелл, мечтавший некогда в стенах Гарварда о далеких мирах астрономии. Но увлекся студенткой знаменитой Гарвардской медшколы — они там у себя в университетах так называют факультеты,— следствием чего явилось «вторичное» увлечение генетикой. За пять лет до Джексона молодого «доктора философии» заприметил ученик, сподвижник и соратник Т. Г. Моргана Германн Меллер, «перетащивший» Снелла к себе в Техасский университет в Остине. Снелл надеялся научиться вызывать мутации у мышей, облучаемых рентгеновскими лучами (у Меллера, как известно, это здорово получалось с дрозофилой, за что он и получил после войны Нобелевскую).

• Лимфоцит-«киллер» (желтый), активированный 7- хелпером, атакует раковую клетку (темнокрасная). Так в норме осуществляется иммунный надзор.

В Остине у Снелла ничего не получилось. Меллер пребывал в Советском Союзе, воюя с «народным академиком», категорически отрицавшем возможность евгеники, мутации у мышей тоже не вызывались: те просто дохли от высоких доз, а низкие вызывали хромосомные «перестройки». Кто же знал тогда, что хромосомные поломки окажутся в восьмидесятые годы столь полезными для картирования генов млекопитающих. Так, на фоне сплошных неудач произошел переезд в Бар-харбор.

Снеллу понадобилось долгих тринадцать лет работы там, чтобы разработать свой знаменитый — у генетиков — метод близкородственных линий мышей, которые отличались друг от друга всего лишь одним определенным геном.

Это сейчас у биологов есть широко известные «голые» мыши и мышки с тяжелой формой иммунодефицита, которым из-за полного отсутствия иммунной системы можно пересаживать все что угодно. В рекламных целях голых мышей демонстрировали со змеиной чешуей и птичьими перьями на спине.

А тогда было все не так. В Джексоновской лаборатории пытались пересаживать мышам раковые опухоли, а те отторгались - как и все чужеродное Однако опухоли, возникшие «спонтанно», то есть самопроизвольно, приживались после пересадки мышам, полученным при очень близкородственном скрещивании. Но отторгались при более дальнем родстве. Явление это получило — с легкой руки Снелла — название «гистокомпатибельность».

«Гисто» — это ткань по-гречески. А «компатибельность» известна теперь даже школьнику, поскольку означает совместимость компьютеров, например с тем же IBM. Снелла мучили гены раковой резистентности (сопротивляемости). И тогда он подумал, что ген совместности тканей при пересадках откроет ему путь к разгадке этой тайны.

Созданный им метод получения мышей, различающихся всего лишь по одному гену гистосовместимости, позволил ему сначала открыть этот ген, а затем понять, что это — целый набор, кластер, комплекс генов. Так этот комплекс и получил сокращенное название МНС — «майорный» (большой) комплекс гистосовместимости. У человека он был открыт французами, которые работали с лейкоцитами (клетками белой крови), поэтому те назвали его HL А, что расшифровывается как антиген человеческих лейкоцитов, поскольку он находится на поверхности лейкоцитарных клеток.

Много позже выяснилось, что, кроме I класса МНС, есть гораздо более важный II. Важный потому, что именно он запускает весь иммунный ответ. Но, как уже говорилось, наука открывает не то, что важно, а то, что может...

Открытие МНС, сделанное на мышах, вывело иммунологию из средневекового состояния, в котором она пребывала, на прямую и ясную дорогу истинного знания. Стало ясно, что основная функция иммунной системы — это не защита нас от внешних врагов. Главная задача ее заключается в охране нашего внутреннего биохимического «я». МНС I класса показывает иммунным клеткам, что клетки «свои» и здоровые. При их перерождении включается механизм «отторжения», и раковая клетка уничтожается. Явление это получило название «иммунного надзора».

В 1980 году Снелл совместно с французом Ж. Доссе и соотечественником Б. Бенасерафом получил Нобелевскую премию. Это было первое, но пока еще не столь очевидное признание правоты Мечникова на столь высоком и престижном уровне.

Но гораздо важнее, как уже говорилось, открытый много позже II класс МНС, с помощью которого иммунным клеткам подается сигнал к началу работы, или иммунному ответу.

Клетку, открытую Мечниковым, называют за ее функцию «антигенпрезентируюшей». Именно макрофаг опознает чужеродный антиген — то есть чужую белковую субстанцию, и осуществляет «презентацию» его Т-хелперу, да к тому же стимулирует его с помощью особого белка интерлейкина-I (ИЛ-1). (Интерлейкины подхлестывают «кинетику» клеточных делений — один лимфоцит при подобной стимуляции дает до восьми тысяч «потомков».)

А вот Т-хелпер — центральная клетка иммунной системы. Он назван так потому, что помогает (от английского «хелп» — помощь) запустить иммунный ответ.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) убивает Т-хелперный лимфоцит, иммунный ответ «отключается»: человека начинают одолевать вирусные и бактериальные заболевания, а также рак — в результате выключения иммунного надзора. При этом, а также и других инфекционных заболеваниях наблюдается весьма парадоксальное явление. Оно заключается в том, что активация иммунного ответа приводит к подавлению специфического антительного синтеза.

Сейчас уже все знают, что при заражении ВИЧ люди поначалу переболевают неким «гриппом», у них в крови появляются, а затем исчезают противовирусные антитела. То же наблюдается — на фоне повышенной активности лимфоцитов-супрессоров — и при других болезнях вирусного характера.

Казалось бы, полный абсурд: система, призванная наращивать количество специфических антител против данного возбудителя, дает «сбой». Чтобы потом наверстывать упущенное. А человек при этом страдает (да и не всегда она успевает упущение это наверстать!). Какова же биологическая логика подобного парадокса?

Логика вполне объяснимая. Не забывайте о страшной анафилаксии, когда человека можно потерять за какие-то минуты! За открытие этой неуправляемой реакции иммунной системы французу Ш. Рише дали Нобелевскую еще в далеком 1913 году.

Когда работали Берннг, Кох и Мечников, то обычный микроскоп казался верхом совершенства, а реакция осаждения антигена с помощью сыворотки, содержащей антитела, чуть ли не молекулярной биологией! Через сто лет наши сегодняшние методы тоже будут казаться примитивными. И все же... Тогда они с помощью микроскопа получили возможность манипулировать клетками, мы же сегодня манипулируем генами: включаем, выключаем и переносим их. Но, напомним, это стало возможно каких-то два-три года назад.

А в середине семидесятых годов в далекой Австралии работали два молодых исследователя, у которых весь аспирантский бюджет составлял тысяч десять (долларов, естественно, но и тогда это были не деньги). И тем не менее они сумели — больше силой ума, нежели с помощью чего-то еще,— проникнуть в одну из самых тщательно охраняемых тайн природы!

Речь идет о работе австралийца Питера Догерти и швейцарца Рольфа Цинкернагеля (сейчас им 55 и 52 года соответственно), которые в университете австралийской столицы Канберры проделали аспирантскую работу в 1973—1975 годах. Догерти теперь в Мемфисе, где находится университет штата Теннесси, а Цинкернагель руководит исследованиями в Институте экспериментальной иммунологии Цюрихского университета. Что же сделали молодые аспиранты такое эпохальное, чтобы давать им за это Нобелевскую? И почему так поздно?

А сделали они ни много ни мало довольно простую вещь: поставили иммунологию с головы, на которой она пребывала с начала века, на ноги, подтвердив тем самым полнейшую правоту Мечникова, который утверждал, что главное в иммунной системе — это клетки, а не гуморальная «ветвь власти».

Тогда они еще не могли выделить Т- хелпер, но тем не менее нащупали супрессоры, которые еще называют «клетками-убийцами». Потому что они убивают клетки, в Которые проник вирус. Два десятилетия, прошедших с той поры, показали, что они были абсолютно правы.

За эти годы выяснилось, что вирус проникает в клетку не просто так, а с помощью... клеточных рецепторов! Трудно понять, почему клетка имеет специальные белки мембраны, с помощью которых вирус (и другие инфекционные агенты) прикрепляется к поверхности клетки, а затем и проникает внутрь нее, «сливая» с нею свои белки наружной «капсулы». Это происходит при гриппе и при ВИЧ-инфицировании. Парадокс, но «паразиты» нередко используют для проникновения в клетку ее специальные защитные системы.

Например, хемокины ответственны за хемотаксис, или химическое «привлечение» иммунных клеток к месту поранения, в результате чего в месте пореза развивается воспаление. Так вот, рецептор хемокина на мембране нервных клеток оказался тем устройством, которое работает на ВИЧ-инфекцию.

Как же иммунные лимфоциты узнают, что клетка инфицирована вирусом, туберкулезной палочкой, малярийным плазмодием? Оказалось, что огромную роль в этом процессе распознавания играют белки МНС (оба класса).

Когда патоген, тот же вирус для примера, попадает в вакуоли макрофагов, то наружные белки «паразита» перевариваются, однако не полностью. Из них выделяются антигенные «детерминанты», то есть пептиды длиной восемь—пятнадцать аминокислот (как известно, из аминокислот построены белки). В цитоплазме макрофага или клетки организма пептид собирается в единый комплекс с МНС и другими белками. А затем МНС «предъявляет» этот детерминант Т-хелперу, который начинает возбуждать активный иммунный ответ. Нынешние нобелевские лауреаты как раз и приподняли завесу тайны над этим самым процессом. А он оказался весьма универсальным при взаимоотношениях клеток друг с другом.

Процесс иммунологического распознавания антигенов вирусов очень похож на распознавание нейронами: они тоже имеют на своих отростках рецепторы, с которыми соединяются всякие разные «значимые» молекулы, в результате чего и генерируется тот или иной импульс, возбуждающий или «супрессирующий» нейрон.

Нарушение мембранных механизмов распознавания ведет к гибели клеток. В этом отношении нейродегенеративные заболевания очень сходны, а часто и являются аутоиммунными расстройствами. Классический пример — болезнь Альцгеймера и гибель нейронов под действием токсичного белка «приона» при болезни «бешеных коров».

Но гак или иначе, а иммунный ответ начинается далеко не сразу после указанного распознавания. На понимание этого понадобилось двадцать долгих лет напряженных трудов и поисков. Но, похоже, ученые ищут теперь не только под фонарем, где и так светло, а действительно там, где лежит ключ от великой тайны биологии...

Эх, знать бы, что мы увидим в клетках еще через сто лет! •