Знание-сила, 2008 № 04 (970)

Лекарства, «подогнанные» под больного

Ученые-медики все чаще и чаще приходят к выводу, что нет «болезни вообще» - есть конкретный больной с его индивидуальным «генетическим профилем», к которому и нужно «подгонять» лекарство и лечение. А порой, как ни неожиданно это может прозвучать, даже и тестирование. Действительно, специальные исследования показали, что нынешние методы выявления опасности инфаркта много эффективнее для мужчин, чем для женщин. Это различие продолжается и в отношении фармакологии: по каким-то еще неизвестным причинам аспирин эффективнее разжижает кровь у мужчин, чем у женщин (и потому лучше защищает мужчин от инфарктов). А тот факт, что вероятность заболевания инфарктом больше у мужчин, но вероятность смерти от него - у женщин, известен медицине давно.

Вся эта группа фактов (плюс многие аналогичные) вызвана в конечном счете разницей в генах, точнее - даже в хромосомах, потому что, как известно, у мужчин недостает одной женской половой хромосомы с ее многочисленными генами - она у них заменена хромосомой со считанным числом генов. Каким-то загадочным путем это различие приводит к развитию разных репродуктивных органов, что, в свою очередь, влияет на действие гормонов (опять-таки разных у женщин и мужчин), и «на выходе» оказывается, что мужчины и женщины болеют по-разному и лечить их нужно по-разному. Нужен индивидуальный подход к каждому полу.

Впрочем, пол - это пример огромного различия, обусловленного разницей в целую хромосому. Как показывают некоторые исследования, ход болезни и эффективность того или иного лекарства зависят порой от куда меньшей разницы - от ничтожных вариаций в одних и тех же генах. Вот пример. Есть такое лекарство варфарин - антикоагулянт непрямого действия, который блокирует образование в печени определенных факторов свертывания крови, в результате чего концентрация этих компонентов в крови снижается, а процесс ее свертывания замедляется. У нас варфарин именуется «мировым стандартом в медицине», и, вообще говоря, это правильно - с одной оговоркой. Оказывается, если у больного имеются определенные вариации в двух генах, которые участвуют в переработке организмом варфарина, это лекарство для них опасно, а иногда - даже очень опасно. Например, в Америке варфарин принимают 2 миллиона человек в год и примерно 37 тысяч из них вызывают потом «скорую помощь» в связи с обильным кровотечением.

Но и вариации генов - еще не предел «индивидуализации». Серия впечатляющих исследований, проведенных в разных лабораториях мира в 2007 году, показала, что имеется явная корреляция между теми или иными болезнями и «точечными» различиями в ДНК тех или иных людей. Вариации генов - это изменения, затрагивающие большие участки нашей ДНК, потому что гены могут состоять из сотен, тысяч, а то и десятков тысяч звеньев этой молекулы, и всякая, самая небольшая вариация в гене может изменить работу всего гена как целого. Но те «точечные» различия в ДНК, роль которых выявили недавние исследования, - это куда более крохотные различия, которые затрагивают одноединственное звено этой молекулы!

У одного человека в данном месте ДНК может находиться звено (нуклеотид) одного типа, а у другого - звено другого типа. Эти точечные замены получили название «одиночных нуклеотидных полиморфизмов», в просторечии «снипов» (по первым буквам английского названия - SNP). Иными словами, снипы - это точечные отличия в ДНК разных людей. Генетика давно уже установила, что геном человека отличается от генома шимпанзе на 2% (сейчас считается, что несколько больше). А вот друг от друга (по снипам) люди отличаются всего на 0,5% . Но это все равно очень много, ибо нуклеотидов в нашем геноме около 3 миллиардов, и 0,5% от этого числа - это все равно 15 миллионов! А ведь даже двух точечных вариаций достаточно, чтобы создать заметное разнообразие среди людей.

Так что теперь, говоря об «индивидуальном генетическом профиле» человека, мы должны говорить не только о присущих ему половых хромосомах (мужской или женской) и об индивидуальных вариациях его генов, но и о его индивидуальной комбинации снипов. И мы обязаны научиться выявлять эти комбинации с помощью тестов, потому что, как говорят упомянутые выше исследования, каждой такой комбинации соответствует своя вероятность заболеть той или иной болезнью! Иными словами, эти исследования обнаружили корреляцию между индивидуальными комбинациями снипов и вероятностью заболеть одной из сотен (!) наиболее распространенных болезней. Раньше, исследуя целые гены, молекулярная биология уже нашла надежные доказательства связи тех или иных генетических вариаций с некоторыми тяжелыми наследственными болезнями (рак груди, болезнь Хантингтона и т.п.) Но сотни?! Это поражает воображение, и не случайно ведущий международный журнал «Ньюсуик» посвятил этим открытиям центральную статью одного из номеров и назвал их «новой революцией в биологии».

Это, конечно, перебор. Но одна существенная новизна в этом открытии действительно есть. В случае генов связь вариации с болезнью можно объяснить наглядно: вариация в гене ведет к вариации в том белке, который кодируется этим геном, а изменение белка меняет биохимические процессы, в которых он призван участвовать. Многие снипы, однако, расположены во внегенных участках ДНК, которые белки не кодируют, - каким же образом точечное изменение (замена одного нуклеотида на другой) может повлиять на биохимические процессы? Одна из возможностей, о которых говорят авторы новых открытий, связана с так называемыми «малыми молекулами РНК». Обнаруженные несколько лет назад, эти небольшие молекулы, состоящие из пары десятков нуклеотидных звеньев, играют, как оказалось, очень важную роль в работе генов. Цепляясь к продуктам генов, они резко меняют уровень их активности (то есть меру производства того или иного белка) и могут даже совсем выключить тот или иной ген. С другой стороны, существует предположение, что эти малые РНК производятся с внегенной части ДНК, в которой часто расположены снипы! Возможно, что снипы связаны с болезнями через малые РНК.

Если дальнейшие исследования подтвердят, что связь снипов с болезнями имеет характер причинности, а не просто корреляции, врачам придется подгонять лечение и лекарства не только к вариациям генов, но и к вариациям снипов. Это будет куда более трудная задача, пути решения которой пока совершенно не ясны, но зато выигрыш может быть огромный.

На пути осуществления этой задачи стоит необходимость проведения глубокой проверки, затем - огромных прикладных исследований. Бить в колокола рановато - сама связь снипов с болезнями еще нуждается в надежном подтверждении и объяснении, что уж говорить о «близком» лечебном воздействии на эти снипы.

Но хочется мечтать...