Болезнь Паркинсона. Диагностика, уход, упражнения

10. Нобелевские лауреаты пытаются раскрыть причины возникновения болезни

Мы уже неоднократно упоминали светлые головы, внесшие весомый вклад в развитие науки, диагностики и терапии БП, начиная от ее первооткрывателя Джеймса Паркинсона. Мы будем и в дальнейшем продолжать высоко отмечать многолетнюю интенсивную работу этих локомотивов науки, доносящих результаты своих усилий до широкой общественности – начиная от публикаций в именитых интернациональных научных изданиях, и заканчивая получением бесценнейшего из трофеев – Нобелевской премии. Однако все громче раздаются голоса, ставящие под сомнение некоторые заключения ответственных органов, выражая непонимание мотивов, которыми руководствуется высокая комиссия при вынесении решений. Людей, связавших свою судьбу с БП, волнует факт деформации исторических приоритетов, возникших в связи оценкой деятельности отдельных ученых и их вкладов в развитие науки о БП и разработку методов её лечения.

В 2000 г. австрийский исследователь Олег Хорникевич не был удостоен Нобелевской премии в области медицины, что вызвало настоящую бурю возмущения в ученых кругах и прежде всего потому, что его труды, явившиеся основой эффективного симптоматического лечения болезни Паркинсона, не были даже упомянуты Нобелевским комитетом. Его случай не является исключительным в истории присуждения Нобелевских премий. Например, впервые сканирование мозга с помощью магнитного резонанса удалось провести в начале 1970 г. профессору химии П. Лотербуру, который также не получил Нобелевскую премию за свое исследование. И все дело в том, что журнал «Nature», опубликовав его статью «Создание изображения с помощью индуцированного локального взаимодействия. Примеры на основе магнитного резонанса», не включил в публикацию предоставленные снимки, посчитав их недостаточно интересными и яркими. Позже Лотербур писал: «Историю развития современных естественных наук можно изучать с помощью неопубликованных научными журналами статей».

В том же 2000 г, лауреатами Нобелевской премии в области медицины и физиологии стали трое ученых, в том числе Арвид Карлссон, которым удалось расшифровать «слова» и правила биохимического «разговора» или «жарких дискуссий», происходящих на уровне межклеточных ассоциаций нервной системы. Как неполное взаимопонимание между участниками настоящего разговора, например, вследствие дефекта произношения или нарушения слуха, может привести к недоразумениям, точно также и нарушения, возникающие при обмене информацией на клеточном уровне, могут вызывать серьёзные заболевания.

Посредством элегантных экспериментов А. Карлссона еще в 50-е годы были открыты основные правила «диалога» клеточных систем на примере допамина – сигнального вещества, а также установлено назначение этого вещества. Название ему было предложено в 1951 г. сэром Г. Дейлом, причем никакого специфического свойства допамина в то время не было обнаружено. Наоборот, он считался предшественником норадреналина и ему предписывался лишь незначительный гипотонический (понижающий давление) эффект.

Вскоре появились первые наблюдения, показывающие, что допамин имеет собственную функцию в организме. Хорникевич, работавший в то время в Оксфорде, подтвердил эти предположения своими экспериментами на морских свинках. В то время специалисты изучали допамин в опытах с животными только при изучении синтеза норадреналина. Но именно допамин стал предметом острой конкурентной борьбы между шведом А. Карлссоном и австрийцем украинского происхождения О. Хорникевичем, которые в одно и то же время установили зависимость между недостатком допамина и болезнью Паркинсона.

Еще в Оксфорде Хорникевич доказал, что допамин выполняет и другие, собственные функции в организме. Возвратившись в Вену в 1959 г., он начал выявлять это вещество в мозге крыс и наблюдать, как медикаменты, действующие на мозг, влияют на концентрацию допамина. Позже ученый и его коллеги приступили и к изучению мозга пациентов, умерших вследствие болезни Паркинсона. Несмотря на то, что по причине нестабильности субстанции этот материал был малопригоден для работы, ученые продолжили свои исследования.

В то время стало известно, что субстанция резерпина вызывает у животных симптомы, подобные болезни Паркинсона у людей. Первоначально, до появления современных нейролептических средств, резерпин применяли для лечения психических заболеваний и как антигипертоническое средство для лечения артериального давления. В тканях мозга резерпин опустошает запасы биогенных аминов, включая допамин, серотонин и норадреналин. Медикамент вызывал у пациентов появление симптомов болезни Паркинсона, которые прекращались при отмене препарата.

В 1959 г. Хорникевичу удалось провести эксперимент с мозгом пациента, умершего от болезни Паркинсона. Обычно, как правило, здоровый, обеспеченный допамином мозг, под воздействием йодного реактива приобретает ярко-розовую окраску. В мозге больных Паркинсоном, однако, характерный розовый цвет не возникал. «Я впервые невооруженным глазом мог установить наличие недостатка допамина», – вспоминает ученый.

С этого времени он начинает интенсивно исследовать мозг людей, умерших вследствие нейропатохимических аномалий. В 1960 г. Хорникевич в журнале «Klinische Wochenschrift» опубликовал результаты своих наблюдений. Изданные на немецком языке, они получили широкое распространение по всему миру. Благодаря им стало возможным компенсировать недостаток нейротранспортера посредством его предшественника L-Dopa и тем самым восстанавливать подверженные болезни участки мозга. Коллега Хорникевича, В. Биркмайер, согласился применить терапию ученого у себя в клинике и был удивлен быстрым и неожиданным успехом. Прикованные к постели пациенты могли снова вставать, даже ходить, их речь снова стала понятной. Открытие Хорникевича стало настоящим прорывом в науке: установленная им взаимосвязь между нейротрансмиттером допамином и болезнью Паркинсона позволила разработать субституционную (заместительную) терапию, которая хотя и не побеждает саму болезнь, но позволяет эффективно бороться с ее симптомами и уравнять продолжительность жизни и её качество больных БП и здоровых людей.

Между тем, шведские исследователи установили, что концентрация допамина особенно высока в центрах мозга, ответственных за моторику. Вскоре после того, как Хорникевич возвратился в Вену, Карлссон опубликовал сообщение о наличии допамина в определенных участках мозга, а именно, в базальных ганглиях – ответственных за реализацию автоматических движений и планирование моторных программ. Тем самым была также установлена связь недостатка допамина с болезнью Паркинсона.

Мы уже отмечали, что открыватели механизмов болезни Паркинсона шли параллельным курсом с познанием законов возникновения и лечения болезни Альцгеймера, и в центр внимания ученых попадал каждый раз один из сигнальных трансмиттеров – допамин, который вместе с ацетилхолином, серотонином и адреналином рассматривались только как носители информации. Однако, позже было установлено, что если ацетилхолин, на самом деле, является переносчиком информации между нервными окончаниями, то допамин, в отличие от ранее существующего мнения, отвечает за моторику движений и степень раздражения. Между ними возникает своеобразный разговор. Впоследствии также стало ясно, что только допамин уже в раннем возрасте влияет на процесс обучения, доводя скорость опознавания образца до автоматизма.

Хорникевич пишет: «Мне сразу стало ясно значение допамина для патологической физиологии человека, и я тут же связался с целым рядом патологических отделений различных клиник, чтобы провести аутопсию человеческого мозга».

Ученым очень трудно расставаться со своими идеями, даже если они ложные. В эти идеи вложены бессонные ночи раздумий, долгие годы труда, много материальных средств. Отказаться от своих взглядов – означает признать поражение своих идей и бесперспективность своей работы в острой конкурентной борьбе концепций и мнений и тем самым обречь себя на финансовое и идейное вымирание. Бывает и наоборот – когда при конкурентной борьбе идей происходит взаимное стимулирование, появляется чувство азарта и возникает потребность в обмене опытом. Нередко общая картина успеха вырисовывается во всех деталях, когда добавляется очередной камешек в мозаичную картину, и часто огромный и сложный процесс приводится в движение посредством простого зубчатого зацепления маленького колесика. Случается и так, что различные эксперименты в одинаковых областях протекают параллельно, и они очень ценны для науки, ибо дают импульсы для новых идей и расширения наших знаний с удвоенной вероятностью.

Медицинский факультет Венского университета уже в 1994 г. и затем в 1998 г. выдвигал Хорникевича на соискание Нобелевской премии. Решение о предоставлении Нобелевской премии только Карлссону было несколько необычно и не совсем понятно для международных научных кругов – почему ученые не были одновременно отмечены этой высокой наградой? Ведь, оба уже были обладателями очень редкой и престижной премии Вольфа в Иерусалиме. Однако, несмотря на революционное открытие, положившее начало терапии БП, в 2000 г. Хорникевич был вновь обойден вниманием Нобелевского комитета. «Нобелевская премия, как лотерея: быть номинированным – еще не значит получить ее, – говорит О. Хорникевич. – Меня разочаровал тот факт, что обоснование решения комиссии было крайне невразумительным, в результате чего в научной литературе и в справочниках все заслуги приписываются моему шведскому коллеге Арвиду Карлссону, который, несомненно, заслужил эту награду своими открытиями в сфере механизма действия допамина. Но результаты его исследований основываются лишь на опытах с животными. Тем не менее, именно ему присвоено основополагающее открытие дефицита допамина в мозге больных Паркинсоном и вытекающих из этого методов терапии. Это несправедливо и неправильно, но это вина не его, а комитета, изложившего свое решение в форме, повлекшей за собой это досадное недоразумение».

Но невзирая на несправедливость судьбы и почтенный возраст, Хорникевич до сегодняшнего дня остается активным исследователем, «одним из немногих примеров вымирающего вида истинных профессоров, которого пока можно увидеть живьем», – как он сам о себе говорит. «Иногда я еще прихожу в лабораторию, мешаю молодым людям работать и время от времени пытаюсь поучаствовать в том или ином проекте», – шутит он. Как и прежде его можно ежедневно встретить в переполненном бумагами кабинете венского центра исследований мозга, где 87-летний ученый занят делом, ставшим смыслом его жизни – изучением нейротрансмиттеров.

Хорникевич никогда не прекращал заниматься проблемой болезни Паркинсона. Недавно он опубликовал две работы, в которых возвращается к самому началу своих исследований. Еще в 1960 г. Хорникевич вместе со своим коллегой Эрингером (Ehringer) отметил при болезни Паркинсона пониженное содержание в мозге адреналина. Впоследствии он безуспешно пытался обратить внимание других ученых на это явление. Дело в том, что препарат L-Dopa – субстанция предшественника допамина – настолько успешно применялся для лечения паркинсонизма, что интерес всех исследователей был прикован только к допамину. Самого Хорникевича эти наблюдения за адреналином не оставляли и не оставляют в покое до сих пор – и по праву!

Профессор и его коллеги с ювелирной точностью сецировали отдел мозга под названием таламус, который считается «воротами» в кортекс. Все сенсорные ощущения из периферии, например, боль, прежде чем попасть в кору мозга обрабатываются именно в таламусе и только после этого становятся осознанными. Данный эффект касается всех сенсорных ощущений, исключая обоняние. При разрушении паркинсонизмом определенных регионов мозга – базальных ганглий – этим сигналам не остается иного пути к кортексу как только через таламус. Ученые во главе с Хорникевичем установили, что в таламусе больных содержание важного нейротрансмиттера норадреналина сильно снижено, и прежде всего там, где из базального ядра исходят моторные импульсы. Результаты этих наблюдений уже опубликованы и исследователи надеются, что из них будет извлечена большая терапевтическая польза.

«Удивительно то, что L-Dopa является самым активным заменителем допамина, – объясняет Хорникевич. – Под действием энзимов он немедленно преобразуется в допамин. Но кроме допамина в мозге из него синтезируется и норадреналин. Это означает, что L-Dopa служит поставщиком не только допамина, но и норадреналина. Очевидно, эффект препарата объясняется совместным действием этих трансмиттеров, содержание которых повышается за счет его приема. Другие медикаменты, применяемые при болезни Паркинсона, стимулируют только выработку допамина, и поэтому имеют менее выраженный эффект. Наши исследования могут способствовать повышению содержания норадреналина в составе L-Dopa и тем самым усилению его действия. К сожалению, я не увижу этот препарат в витринах аптек – слишком близок я к небесам».

Сейчас Хорникевич концентрируется на улучшении своей терапии с учетом уменьшения побочных явлений. Очень важную роль играет при этом индивидуальная нейрохимия отдельных пациентов, которой в недалеком будущем необходимо будет уделять большее внимание.

Медикамент L-Dopa был и остается стандартным в лечении болезни Паркинсона, но новые пути в борьбе с этой болезнью открывает и генная технология. И с воображением, свойственным большим ученым, Хорникевич говорит: «Каждый раз, когда я вскрываю и раскладываю на части мозг, мне становится ясным, что передо мной лежит в прямом смысле этого слова в высшей степени мудрое произведение искусства, возможно, самая важная составляющая человеческой личности».

Итак, оба нейрофармаколога, Карлссон и Хорникевич, не только развили учение и теорию о допамине, но и довели ее до практического применения для лечения пациентов.

К заслугам Карлссона относится не только установление влияния недостатка допамина на возникновение и развитие болезни Паркинсона, но также и на поведение других переносчиков сигнальных веществ в нервной системе. Его работы внесли большой вклад в производство антидепрессивных препаратов. Кроме того, Карлссон выяснил механизм действия медикаментов, применяемых, например, для лечения шизофрении.

К концу 60-х годов было еще неясно, как действуют, например, допамин, норадреналин и серотонин в качестве трансмиттеров в центральной нервной системе. Заслуга другого Нобелевского лауреата Пола Грингарда (Р. Greengard) состоит в том, что он разгадал основополагающие молекулярные феномены, происходящие на местах контактов нервных клеток – синапсов. Прежде всего, его интересовали так называемые, медленные синапсовые передачи. Они играют важную роль в функциях центральной нервной системы и влияют, например, на настроение и внимание.

Как установил Грингард, медленные синапсовые передачи тесно связаны с реакциями, называемыми фосфорированием. При этом связь фосфатных групп с молекулой изменяет ее форму и функции. Ученый наблюдал, что допамин вызывает в клетке биохимический каскад, который влияет на многочисленные протеины, а также и на молекулярные щели, называемые ионными каналами. Через эти каналы, сосредоточенные в клеточной мембране, в клетку могут проникать определенные ионы, например, кальций, в результате чего в синапсах выделяется повышенное количество переносчиков информации – трансмиттеров. Это ведет к изменению электрического потенциала и, тем самым, к изменению уровня активности нервной клетки – со всеми последствиями для функций мозга.

Фосфорирование протеинов играет важную роль в феноменах, которые разгадал третий Нобелевский лауреат 2002 г. Эрик Кандел. Ему удалось перекинуть мост между элементарными молекулярными процессами и высшими функциями головного мозга, такими как обучение и память.

Основополагающие феномены биологии принято первоначально фиксировать на простых организмах. Кандел взял в качестве модели улитку «морского зайца» (Aplysia depilans). Ее организм состоит «всего» из 20000 нервных клеток. Реакция этого моллюска (рефлекторное втягивание жабр) на определенные раздражения очень наглядна, что дало возможность Канделу наблюдать и познавать процессы обучения, происходящие затем и в более сложных организмах. Было подтверждено тем самым, что процесс прохождения сигнального амилоидопротеина АРР через синапсы связан с обучением. В тончайших экспериментах ученому удалось изучить память на приобретенные моторные способности. Даже слабые раздражения вели к кратковременной памяти, содержание которой остается в мозге на период от нескольких минут до нескольких часов.

При повторении раздражения организм улитки реагирует сильнее – очевидно, он научился отвечать на опасность. Если моллюск подвергнуть такому раздражению многократно, накопленный опыт поведения переходит в долговременную память, удерживающую информацию уже на период до нескольких недель. Как установил Кандел, это связано не с изменением уже имеющихся протеинов, а с синтезом новых, которые проникают в ядро клетки, вызывают там процесс считывания информации с определенных генов и перевода ее в белок. В итоге синапсы изменяют свои свойства.

Раскрытие механизма приема и накапливания информации в нейроновых сетях на молекулярном уровне дало возможность ученому сделать далеко идущие прогнозы, которые, как он считает, могут привести к созданию основ для получения фармацевтического средства борьбы с болезнями старости и, в частности, БА и БП. Потребность в средстве, благодаря которому можно поднять и увеличить потенциал памяти и улучшить процесс обучения, интенсифицировав освоение поступающей информации, не ограниченна. В 2003 г. в прессе промелькнул целый ряд сообщений о том, что под руководством Кандела разработан препарат, который помогает, по меньшей мере у мышей, задержать процесс потери памяти. К этому следует отнести и замечание самого ученого о надежде получить такое же средство для человека: «Через 5 лет будет разработана «пилюля памяти». Газеты мгновенно запестрели сообщениями, в которых журналисты со свойственным им богатым воображением называли будущий медикамент «виагрой для мозга». Прошло 10 лет со дня заявления великого ученого, но ожидаемую пилюлю миллионы страдающих так и не увидели. А новые награды и новые имена нобелевских лауреатов с их новыми открытиями по-прежнему будоражат сознание и воображение как простого обывателя так и специалистов, хотя и в разной степени восприятия.

Так, например, Нобелевская премия по медицине за 2014 г присуждена троим исследователям: американцу Джону О’Кифу и исследователям из Норвегии – супругам Май-Бритт и Эдварду Мозерам. Исследования этих ученых в области лимбической системы головного мозга, в частности гиппокампа, привели к определению его роли в пространственной памяти и навигации, нарушение функций которого ведет к целому ряду нейрологических заболеваний. Еще в 1971 г. Дж. О’Киф установил, что гиппокамп является центром пространственной ориентации у млекопитающих. Супруги Май-Бритт и Эдвард Мозеры продолжили работу Дж. О’Кифа, изучая проблемы восприятия и запоминания мозгом ориентации тела в пространстве. В 2005 г. Мозеры в ходе экспериментов над крысами открыли grid-нейроны (клетки-решетки), расположенные в энторинальной области коры головного мозга. Эти клетки образуют универсальную картографическую систему, позволяющую млекопитающим найти свое место в любой местности. Такая система в случае ее нарушения приводит к утрате способности обучения, запоминания и ориентации, а следовательно и управления координацией движений. Тем самым, познав причины возникновения этих аномалий, ученые надеются найти средство борьбы с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и другими.