Генерал Джордж Кенни, вступивший в командование 5-х ВВС США 2 августа 1942 г., в качестве главных задач имел предотвращение дальнейшего продвижения японских войск в Новой Гвинее и исключение угрозы для Австралии. Мотивируя огромными расстояниями между аэродромами, Кенни стал лоббировать в Вашингтоне выделение ему новых дальних двухмоторных истребителей. К его раздражению, вскоре выяснилось, что серийное производство «Лайтнингов» развертывалось очень медленно, а сами машины имели кучу дефектов.
Первой в 5-х ВВС США в октябре 1942 г. получила на вооружение новые самолеты «Лайтнинг» 39-я эскадрилья из 35-й группы, которая базировалась в Порт-Морсби (Новая Гвинея). Первая партия P-38 состояла из 25 машин. Две другие эскадрильи группы были вооружены истребителями «Белл» P-39 «Аэрокобра». В условиях тропической жары промежуточный охладитель воздуха за турбокомпрессором у P-38 работал неважно. Кроме того, обнаружились трещины горячих труб, что грозило возникновением пожара на борту. Только к концу года удалось устранить основные эксплуатационные проблемы, и эскадрилья приступила к боевым полетам. Впервые крупномасштабное столкновение с японскими самолетами произошло 27 декабря 1942 г. Двенадцать американских истребителей (за штурвалами трех из них находились будущие асы Томас Линч, Ричард Бонг и Кеннет Спарк) перехватили большую группу бомбардировщиков, прикрытую несколькими «Зеро». По заявлениям участвовавших в бою пилотов 39 FS, они сумели сбить 15 вражеских машин из 25 обнаруженных без потерь со своей стороны. В этот день Линч, Бонг и Спарк записали по две победы на свои счета. Весь следующий год 39-я эскадрилья воевала на P-38, но в начале 1944 г. сменила их на «Рипаблик» P-47 «Тандерболт».
Сложившаяся практика оснащения «Лайтнингами» только одной эскадрильи в группе получила продолжение. В начале 1943 г. на P-38 была перевооружена 80 FS из состава 8-й истребительной группы. Неожиданное событие, однако, заставило вскоре вывести эту эскадрилью в Австралию: в ней вспыхнула эпидемия малярии. До марта 1943 г. эскадрилья оказалась вне игры. В 49 FG истребители фирмы «Локхид» получила только 9-я эскадрилья, но уже летом 1943 г. «Лайтнингов» модификаций G и H стало так много, что командование 5-х ВВС смогло начать формирование новой группы — 475 FG (431, 432 и 433-я эскадрильи), взяв для нее часть опытных пилотов из других истребительных подразделений. Однако эта группа получила статус боеготовой только в августе.
В период битвы в море Бисмарка в марте 1943 г. пилоты истребителей P-38 из 39-й и 9-й эскадрилий заявили об уничтожении 77 и 56 вражеских самолетов соответственно. В этот же период им пришлось поработать и штурмовиками. Когда на мель село несколько японских транспортов с десантом, солдаты Страны восходящего солнца стали прыгать за борт в надежде добраться до берега вплавь. А на берегу были немногочисленные американские войска, которые могли и не устоять. Тогда в район были направлены истребители, приступившие к форменному «избиению плавающих младенцев».
В ходе перевооружения 9 FS «Лайтнингами» в нее был переведен из 39-й эскадрильи лейтенант Ричард Бонг, впоследствии ставший самым титулованным американским асом. Он вступил в Военно-воздушные силы армии США в мае 1941 г., а в январе 1942 г. получил звание второго лейтенанта и квалификацию летчика-истребителя. Летал настолько смело и удачно, что сразу стал инструктором в летной школе ВВС. Но молодого парня не вполне устраивала такая работа. В одном из полетов он открутил «мертвую петлю» вокруг пролета моста «Золотые ворота» в Сан-Франциско.
В сентябре 1942 г., переучившись на «Лайтнинг», Бонг отправился на войну. Летая в составе 39 FS, он сбил пять японских самолетов. Затем его перевели в 9-ю эскадрилью, где он и стал знаменитостью. 26 июля 1943 г. в составе группы P-38 Ричард Бонг провел бой приблизительно с двадцатью истребителями «Накадзима» Ki-43 «Оскар» и «Кавасаки» Ki-61 «Тони». В тот день он был в ударе и заявил об уничтожении четырех вражеских машин, а на следующий день сбил еще одного «Оскара», доведя число побед до шестнадцати.
К ноябрю 1943 г. на его счету было уже 28 побед. 49 FG в 5-х ВВС США вообще считалась «кузницей асов». К концу войны не менее 40 летчиков из ее состава сбили пять и более самолетов противника. Но Ричард Бонг даже среди них являлся исключением. Его стали беречь. Некоторое время он служил офицером по воздушно-стрелковой подготовке 5-х ВВС США, а в апреле 1944 г. вернулся в Соединенные Штаты, где на авиабазе Фостер Филд работал в школе воздушной стрельбы и бомбометания.
В сентябре 1944 г. майор Бонг снова на Тихом океане в распоряжении командования 5-х ВВС США. Он обучал пилотов истребителей искусству воздушной стрельбы и в ходе «практических показов» сбил еще 12 японских машин, хотя боевые вылеты ему были категорически запрещены. Уничтожив в общей сложности 40 неприятельских самолетов, Бонг получил высшую военную награду США — Медаль Почета от конгресса. После этого его окончательно отстранили от боевой работы и вернули в Соединенные Штаты. Всего он совершил более 200 боевых вылетов, налетав свыше 500 часов.
После возвращения на родину Бонга назначили представителем USAAF на заводе «Локхид» в Бербанке. Здесь он прошел полный курс подготовки к полетам на реактивном первенце фирмы P-80 «Шутинг Стар». Лучший ас ВВС США погиб 6 августа 1945 г. в одном из испытательных полетов на серийном P-80, не дожив до дня победы над Японией менее месяца.
Другим известнейшим американским летчиком, летавшим на «Лайтнинге», был Томас Макгуайр. Он начал свою боевую карьеру в 9-й эскадрилье — «кузнице асов» — в марте 1943 г., а в июле его перевели в 431-ю эскадрилью 475 FG. В период битвы за Рабаул в декабре 1943 г. 475-я приобрела репутацию известной истребительной группы в 5-х ВВС США. Макгуайр внес свой вклад в укрепление этого мнения. Так, 27 декабря он во главе 431 FS атаковал «от двадцати до тридцати» пикирующих бомбардировщиков «Аичи» D3A «Вэл», которые наносили удар по американским кораблям. Эскадрилья в тот день сбила 15 «Вэлов», четыре из них были на счету Макгуайра. А всего в этом месяце 475 FG доложила об уничтожении 45 самолетов противника. Добившись 38 побед над японскими самолетами, Макгуайр стал асом номер два американских ВВС.
Осенью 1944 г. на конференции по обмену опытом 5-х ВВС США оба выдающихся американских пилота сформулировали свои рекомендации, как побеждать, летая на «Лайтнинге». Бонг считал, что основой борьбы с японскими истребителями являлось превосходство в скорости и высоте. Макгуайр также рекомендовал наступательную тактику, заявив, что главной чертой летчика-истребителя должна быть агрессивность. Оба они пришли к знаменитой формуле «высота — скорость — маневр — огонь», оба хорошо знали сильные и слабые стороны самолетов противника, оба отлично владели техникой пилотирования. Макгуайр акцентировал внимание на важности взаимодействия в бою между парами, обеспечении взаимопонимания между ведущим и ведомым. Опыт асов оказался весьма полезным и был широко распропагандирован среди пилотов-новичков.