Знание-сила, 1997 № 01 (835)

Зачем он нужен, этот мужской пол?

Эмпедокл, живший в городе Акрагас на Сицилии (нынешний Агридженте на западном берегу острова) и погибший в 490 году до новой эры при извержении Этны, писал, что поначалу миротворящий «космос» сотворил обоеполые деревья. Но затем вмешался Хаос с его Эросом и Полемосом — Любовью и Ненавистью - и разделил все живое на два пола.

Однако Хаос не довел дело до конца, поэтому время от времени рождаются тут и гам потомки Гермеса и Афродиты (во Флоренции среди сокровищ Медичи довелось видеть прекрасную камею III века до новой эры с изображением гермафродита). Аристофан на пиру у Платона тоже рассказывал, что поначалу люди были обоеполыми андрогинами, то есть «мужеженами» по-гречески. Но затем Зевс, убоявшись силы андрогинов, рассек их пополам, после чего люди и бродят по свету в поисках своей половинки. Е. Баратынский, современник Пушкина, так изложил это в стихах:

Зевес, любя семью людскую,

попарно души сотворил

И наперед одну мужскую с одною

женской согласил.

Аристотель утверждал, что пол будущего ребенка определяется темпераментом отца. А еще он утверждал, что если во время случки овца стоит головой к северу, то родится барашек. Греки также полагали, что мальчики рождаются из семени, проистекающего из правого семенника-тестикула, поэтому если не хочешь девочек, то перевяжи левый тестикул.

В этом отношении Лукреций Кар, автор поэмы «О природе вещей», был более прозорливым, когда писал, что Венера «производит детей жеребьевкой». Для древних было загадкой, что:

Как женщин рождать способно отцовское семя,

Так материнская плоть — произвесть и мужское потомство.

И последнее: на Руси говаривали, что если беременная выступает левой ногой вперед, то будет мальчик.

А теперь перенесемся в конец XX века с его рациональным, а не мифологическим подходом к генетике пола. Известно следующее. У человека двадцать три пары хромосом, одна из которых называется «половой», поскольку наличие этих хромосом в норме определяет тот или иной пол человека. Женская хромосома получила название X («икс»), а мужская — Y («трек»). В мужской хромосоме имеется ген мужского пола, в женской — женского. Долгие поиски этих генов дали им довольно необычные названия: «секс-регион Y» (SRY) для мужского пола и ДСС — аббревиатура английского выражения «дозасенситивный секс», то есть пол, чувствительный к дозе (гена).

Что имеется в виду? При «переносе» — экспериментальном или в результате естественной мутации — гена мужского пола на Х-хромосому рождаются мальчики или самцы с хромосомами XX, то есть хромосомные организмы женского пола. Такие самцы и мужчины бесплодны. В 1991 году международный научный журнал «Нейчур» вышел с фотографией подобного мышиного самца на обложке, полученного в результате переноса гена SRY в эмбрионы самок. На фотографии были отчетливо видны пенис и недоразвитые тесгикулы, которые не вырабатывали спермиев.

Бортоломеус Спрангер. «Салманида и Гермафродит». В греческой мифологии Гермафродитом назывался сын Гермеса и Афродиты, соединенный богами с нимфой Салманидой так, что их тела образовали единое целое.

При мутации гена SRY рождаются девушки XY (в одном случае мутация соответствовала замене всего-навсего одной- единственной буквы генетического кода). Обычно такие «девушки» в восемнадцать — девятнадцать лет обращаются к Врачам с жалобами на отсутствие менструаций. Тогда-то и обнаруживается, что они на самом деле хромосомные юноши.

Но бывает и обратная ситуация, когда происходит дупликация, или удвоение зоны ДСС в Х-хромосоме. В таких случаях получается, как в известной загадке про черную корову, которая всех быков поборола. Двойная «доза» гена женского пола подавляет активность SRY, в результате чего происходит «реверсия» мужского пола и рождаются девочки с набором хромосом XV. Это открытие показывает меру «чувствительности» сексуального развития организма к дозе гена женского пола ДСС. Таким образом, ДСС является, как писали ученые, «переключателем», эдакой железнодорожной стрелкой для перевода рельсов с мужского на женский путь развития. Как же это происходит?

Для ДСС это пока не известно, поскольку пока еще не выделен белковый продукт данного гена. А вот с белком SRY в самое последнее время все прояснилось очень четко. Он является так называемым транскрипционным фактором, то есть белком, рейдирующим транскрипцию, или «считывание» гена. Какого?

Известно, что все организмы — ограничимся в данном случае млекопитающими — начинают развиваться как женские. А затем, примерно к концу второго месяца внутриутробного развития плода, происходит — при наличии нормального гена мужского пола — переключение на мужское развитие. При этом зачатки яичников превращаются в тестикулы и начинают свое путешествие наружу, вон из тела. Фаллопиевы трубы преобразуются в семяпроводы, семенные канатики, срамные губы срастаются и дают мошонку, а клитор превращается в пенис.

Каким же образом белок SRY переключает развитие с женского на мужское? Белок гена мужского пола связывается с рауляторной частью гена так называемой мюллеровской ингибирующей субстанции (МИС). МИС представляет собой белок, который подавляет развитие мюллеровских протоков, то есть будущей женской половой системы. Вполне возможно, что МИС давит активность гена ДСС. (Схема действия гена SRY на молекулярном уровне показана на иллюстрациях.)

Ветеринары знают, что если у коровы развиваются два плода, один из которых мужского пола, а второй женского, то второй рождается «интерсексуалом». Особенностью развития плодов у коровы является то, что у телят имеется общее кровообращение через общую плаценту. Таким образом, происходит внутриутробное подавление развития женского плода под действием фактора, выделяемого тестикулами бычка.

Словом, половая принадлежность определяется на молекулярном уровне путем тончайшего взаимодействия белка с ДНК. Нарушение этого взаимодействия ведет к гермафродитизму разной степени выраженности.

Ясное дело, что подобное квантовомеханическое взаимодействие возникло не сегодня. И нет ничего удивительного в том, что у сумчатых Австралии ученые обнаружили тот же ген SRY, белок которого на 82—86 процентов сходен по аминокислотному составу с человеческим. Интересно, что для поисков «сумчатого» гена ученые использовали ДНК-пробы гена человека. Были также проверены белки кролика и мыши. У всех, начиная с сумчатых, имеется очень консервативный, то есть практически не меняющий своей аминокислотной последовательности, участок связывания с ДНК длиной 80 аминокислот. Замены семи аминокислот на этом участке ведут к реверсии мужского пола. Все семь этих аминокислот «инвариантны», неизменны на протяжении всей эволюции млекопитающих.

Осталось только рассказать, почему тестикулы снаружи. Не вдаваясь в детали, скажем, что при созревании яйцеклеток синтеза ДНК не происходит. Совсем иное дело — сперматогенез, то есть образование спермиев. Тут синтез ДНК осуществляется весьма бурно, что и требует от самцов больших затрат материальных и энергетических ресурсов с использованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), содержащей большое количество энергии.

А что произошло бы с тестикулами, в которых идет бурное расщепление АТФ и других трифосфатов в ходе синтеза ДНК? Они перегревались бы, находясь внутри тела (как яичники). А это чревато! С одной стороны, гибелью нежных спермиев. При крипторхозе — скрытости тестикулов, или их неопущении мужчины чаще всего оказываются бесплодными. С другой стороны, перегрев приводил бы к повышению частоты мутаций, причем самых неблагоприятных. При том же крипторхозе повышена частота рака яичка.

Есть и еще одно подтверждение высказанной мысли. Подсчеты количества сперматозоидов показывают, что их максимальная концентрация отмечается на пике зимы, к концу же лета разница по сравнению с зимними месяцами составляет целых 20—25 процентов. То есть в теплую погоду сперматогенез падает. Что отражается затем и на количестве детей, рождающихся в сентябре и апреле-мае (последних меньше, поскольку у их отцов было меньше спермы). Такие вот дела.

Не так давно в Эдинбурге получили ягнят без... баранов. То есть на уровне крупных млекопитающих (за четыре года до этого без самцов получили крысят) повторено то, что у лягушек было достигнуто тремя десятилетиями раньше. Во всех этих случаях ученые обошлись без самцов, стимулировав развитие яйцеклетки без оплодотворения ее спермием. Так, может, недалеко и до непорочного зачатия?

Молекулярная механика определения мужского пола не объясняет, зачем он вообще нужен! Было время, когда в природе, как и в СССР, секса не было, то есть не было разделения на два пола, поскольку обходились великолепно и одним. На одном полюсе был один пол, а на другом — в случае с инфузорией туфелькой — их было целых восемь! Кого заинтересует «восьмиполие» туфельки, того можно отослать к любому учебнику зоологии беспозвоночных, в котором рассказано о макро- и микронуклеусах — большом и малом ядрах — этого интересного простейшего.

Однако биология пола оказалась несколько сложнее. В конце сороковых годов выяснилось, что и простейшие кишечные палочки, у которых и генов-то раз, два и обчелся, имеют некое подобие полового процесса: две клетки конъюгируют, образуя цитоплазматический мостик (прекрасно видный под электронным микроскопом), по которому из одной клетки в другую начинает переходить нить ДНК. Причем ДНК, как показал генетический анализ, переходит только из той клетки, у которой есть так называемый фактор F, или «фертильности» - плодовитости.

Так, кишечная палочка рекомбинирует или «тасует» свой генетический материал, в результате чего появляются новые наследственные комбинации. Рекомбинация ДНК осуществляется и в наших клетках, причем только тех, которые дают в конечном итоге половые гамсгы — спермин и яйцеклетки.

Значит, разделение на два пола необходимо для рекомбинации генов? Вовсе нет, поскольку рекомбинация столь же успешно происходит и при образовании одних только овоцитов, то есть яйцеклеток. Точно так же, как и развитие организмов партеногенетическим путем без участия самцов: у некоторых растений, всех низших классов позвоночных, даже у индюков удается экспериментально стимулировать развитие неоплодотворенных яиц, в результате чего вылупляются вполне жизнеспособные птицы, вырастающие до нормальных размеров.

В начале шестидесятых Дж. Гердон из Оксфорда сумел получить клонированных лягушек, подсаживая ядра клеток кишечного эпителия (слизистой) в яйцеклетки, из которых было удалено собственное ядро. Прошло зри десятка лет, и то же самое воспроизведено на крысах и овцах, то есть млекопитающих.

Таким образом, развитие и размножение животных вполне может обходиться и одним полом. Зачем же нужен мужской? Что дает его «изобретение» из женского? Каким биологическим преимуществом обладает двуполая система? Вопросов много, а вот ответов на них гораздо меньше, все больше догадки и предположения.

Чарлз Дарвин делал различие между натуральной и сексуальной селекцией — естественным и половым отбором. Сие деление сегодня имеет исторический интерес, поскольку он, конечно же, ничего не знал о генах и их мутациях. Естественный отбор действует на оба пола одинаково, половой же проявляется в конкуренции самцов и выборе самками партнеров для размножения. Последнее удалось доказать лишь совсем недавно, но об этом особый разговор.

Чему же отдают самки предпочтение? Зачем павлину такой большой хвост? Сегодня считается, что внешний вид самца отражает его генетическое здоровье и как следствие — хорошую сопротивляемость паразитам.

А при чем тут паразиты? — воскликнет читатель. Гипотеза эта была сформулирована в 1982 году и названа в честь Черной Королевы из «Алисы в Зазеркалье», которая постоянно куда-то бежала, чтобы... остаться на месте. Поскольку это очень похоже на бег вверх по эскалатору, идущему вниз. Ведь паразиты эволюционируют параллельно с организмами, на которых они живут. Вот тем и приходится постоянно «тасовать» свои гены, чтобы хоть на полшага опережать своих невидимых или видимых врагов. Существование двух полов, или двух генетических наборов облегчает эту необычайно сложную и статистически объемную задачу создания комбинаций, к которым паразиты еще не подыскали молекулярные ключи.

Сегодня хорошо известно, что целый блок генов, отвечающих за иммунитет, расположен в коротком штече шестой хромосомы. Этот комплекс генов ответствен за синтез антител — специальных защитных белков, синтезируемых одним из классов лимфоцитов, а также за отторжение чужеродных органов и тканей (на самом деле за «отторжение» раковых клеток, а также клеток глистов и клеток, в которых поселились внутриклеточные паразиты,— туберкулезная бацилла, малярийный плазмодий и целый сонм вирусов).

Но есть, оказывается, и другая группа генов, ответственных за иммунитет. И локализуются они в Х-хромосоме. Естественно, что при мутациях в этих генах возникает типичный врожденный иммунодефицит, эдакий младенческий СПИД, вылечить который сегодня не удается ничем.

Известно, что мальчиков рождается чуть больше, чем девочек,— примерно 105— 106 на 100 девочек. Но к концу первого года жизни их число сравнивается за счет того, что мальцы «уходят» из-за иммунодефицита. А он, подобно другим болезням, гены которых расположены в женской хромосоме X, например гемофилии и дальтонизму, передается сыновьям их матерями. У мужчин всего лишь один ген полового иммунодефицита, а у женщин их два, потому что у них две Х-хромосомы. Может, именно поэтому у женщин и инкубационный период при СПИДе в два раза дольше, и живут они дольше, чем мужчины?

Ген тирозин-киназы, ответственный за врожденный иммунодефицит, изучался на ДНК мышей, однако ключевой кодон в этом гене оказался стабилен не только у грызунов, но также и у человека, и у дрозофилы, то есть как минимум вот уже на протяжении четырехсот — пятисот миллионов лет эволюции.

гена МИС? Известно, что белки состоят из аминокислот, а те в свою очередь имеют боковые цепи, ши радикалы. Эти-то цепи и участвуют в разного рода реакциях, в частности, при взаимодействии белка SRY и регуляторного участка гена МИС.

В шестьдесят четвертом от начала белковой цепи положения белка SRY в норме находится аминокислота изолейцин, имеющая боковую цепь в виде вилки, один из концов которой длиннее другого:

Длинный «зубец» вставляется между двумя аденинами — «буквами» генетического кода — одной из цепей ДИК’ что приводит к изгибу двуцепочной спирали вещества наших генов. Изгиб этот создает благоприятные условия для посадки на ДНК белков, активирующих транскрипцию, без которых невозможно присоединение к нити жизни белкового комплекса РНК-палимеразы, считывающей ген. Одна из мутаций в гене SRY приводит к тому, что изолейцин заменяется на треонин, боковой радикал которого короче как минимум на 1,5 ангстрема (0,15 нанометра), да к тому же содержит весьма активную гидроксильную группу — ОН. Результатом этого является реверсия пола, или рождение гермафродита, выраженного или скрытого. Известны и другие замены в этом положении, которые приводят к нарушению функции гена и отсутствию МИС.

Был исследован и другой ген, расположенный неподалеку от гена тирозин-киназы. Мутации в нем приводят не только к нарушению иммунитета, но также к поражению мозга и надпочечников. Интересно, что ген этот локализуется радом с генами пигментов цветового зрения. Такие люди обычно страдают еще и дальтонизмом.

Могут спросить: при чем туг мозг, если мы говорим об иммунитете? Отвечу; необходимо учитывать, что в эмбриональном развитии предшественники клеток будущей крови «выселяются» из нервной трубки, то есть по своему происхождению и нейрон, и лимфоцит одинаковы. Более того, у нейрона и спермия имеется одинаковый белок. Оно и-понятно, поскольку обе клетки должны различать сигналы окружающей среды — нейрон для возбуждения, а спермий — сигналы от яйцеклетки. При мутации одного из генов в формирующемся мозгу возникают анссмия и недоразвитие тестикулов, то есть мужчины не ощущают запахов и бесплодны-

Уже говорилось о мышах-самцах с перенесенным геном мужского пола. Этот ген приводил не только к образованию пениса у мышей с женским набором хромосом, но также вызывал изменение поведения: эти самцы активно спаривались с нормальными самками. Что же туг удивляться после всего того, что и у человека половые различия прежде всего проявляются в мозгу! В частности, у мужчин центр речи представлен только в левом полушарии, а у женщин в обоих. По всей видимости, именно поэтому мужчины и не могут переговорить женщин...

Мы уже говорили о гене SRY в Y- хромосоме. Оказалось, что этот ген представляет собой частный пример большой группы генов — регуляторов активности ДНК SOX, близких родственников весьма известных сейчас генов гомеобокса (о них см. в «Знание — сила», 1996,-№ 6). Один из генов группы SOX располагается у человека в семнадцатой хромосоме. Мутации в гене приводят к реверсии пола, то есть рождению девочек с XY хромосомами. Но этого мало.

SOX начинает работать — экспрессироваться — очень рано при эмбриогенезе, то есть формировании зародыша, участвуя в образовании хряща и костей, а также сердца, спинного мозга и нотохорда, на месте которого затем формируется позвоночный столб. При мутации SOX мышата рождаются с укороченными хвостиками. У людей данное нарушение приводит к довольно редкому генетическому заболеванию — «кампомельная дисплазия», в результате которого они гибнут из-за нарушений в скелете. Две трети XY индивидуумов с этим видом скелетной дисплазии внешне — фенотипически — неотличимы от девушек.

Есть и другие «половые» гены, завязанные на костеобразование. При выключении генов женского полового гормона эстрогена и его рецептора у мышей нарушается костеобразование. И у людей тоже, что сопровождается также стерильностью в результате нарушения работы яичников и тестикул. Таким образом, роль генов, определяющих биологию пола, оказалась значительно шире и глубже, нежели полагали ранее.

В 1994 году А. С. Кондратов на страницах журнала «Нейчур» задавал вопрос, почему природа «во вред себе» поддерживает разделение на два пола, когда размножение неполовое гораздо вроде бы выгоднее? Отвечая на поставленный вопрос, ученый подчеркивал, что разделение на два пола позволяет уменьшить неблагоприятное воздействие мутаций.

И здесь в действие вступает правило Дж. Холдейна, одного из крупнейших английских генетиков. Правило это, сформулированное в 1922 году, гласит: при межвидовом скрещивании потомки оказываются либо нежизнеспособными, либо стерильными, то есть неплодовитыми. При этом пораженным оказывается гетерогаметный пол, то есть в нашем случае мужской, поскольку его спермии несут разные хромосомы - X и Y.

Пару лет назад ученые Калифорнийского университета показали при скрещивании разных видов дрозофил, что правило Холдейна действует, по крайней мере, среди самцов плодовой мушки: гибридные самцы погибают во время первой или второй линьки.

Что же, спросит читатель, мух разных видов никто не догадался скрестить за семьдесят лет? Скрещивали, поэтому правило носит имя не только Холдейна, но и Добжанского, уехавшего в свое время в США из России, и Меллера, также работавшего в нашей стране с Вавиловым и близко знакомого с Тимофеевым-Ресовским. Калифорнийцы же проведи анализ на молекулярном уровне.

И показали, что самки, как всегда, оказываются более защищенными с генетической точки зрения, а самцы страдают от того, что неполовые хромосомы — аутосомы — не получают сигналов от Х-хромосомы, а это препятствует развитию нормального насекомого, в результате чего самцы оказываются неплодовитыми. Или гибнут.

Таким образом, можно полагать, что разделение на два пола, как считали великие предшественники, способствует поддержанию межвидовых барьеров, является механизмом видообразования. Не это ли тот дополнительный вклад половой селекции в видообразование, о котором подозревал Дарвин?

А. Кондрашов указывал в «Нейчур», что у млекопитающих все сложнее, поскольку у нас работает еще механизм «импринтинга», то есть материнского и отцовского влияния, без которых невозможно себе вообразить развитие зародыша и всего организма. Импринтинг осуществляется на молекулярном уровне, вот почему для воспроизведения потомства у млекопитающих обязательно нужны половые клетки обоих родителей. Но об импринтинге как-нибудь в другой раз.

Происхождение видов и возникновение межвидовых барьеров, формообразование и рауляция активности генов... В 1887 году А. Вейсман (1834—1914) заявил, что секс более выгоден тем, что является источником индивидуальной вариабельности, давая тем самым больше материала для действия отбора. Гипотеза эта затем была «поверена» Черной Королевой, о которой речь шла выше.

Но нет ли в гипотезе Вейсмана скрытого парадокса? Не будем забывать, что Дарвин во многом — и не скрывал этого — «вырос из Мальтуса»: «Толпа, участвующая в мятежах, доставляется избыточным населением. Предупреждением избытка населения будет уничтожена главная причина завоевательных планов, а внутри государства предупреждены тирания и возмущение».

Знал бы Мальтус, что задолго до него природа нашла способ сократить как минимум вдвое число потомков данного вида, разделив организмы на два пола, один из которых не занят «детопроизводством». Еще в 1988 году Кондрашов, ссылаясь на свои исследования в компьютерном центре в Пущино-на-Оке, писал в «Нейчур», что большинство мутаций неблагоприятны, следовательно, увеличивать материал отбора вовсе бессмысленно. Новейшими примерами из области экспериментальной биологии пола мы пытались показать то же самое.

Природа постоянно заботится отнюдь не о «приплоде». Этим самым она как бы ввела запрет на распространение в мире дарвиновского «супервида». Главное для нее — это разнообразие, базирующееся на множестве ресурсов, которое необходимо «охватить».

Потому природа давно уже положила запрет на размножение своего исходного женского пола, сделав невозможным это без участия пола мужского, который никак не связан с растратой ресурсов организма на поддержание потомства. Поэтому он может испытываться в ситуациях экстремальных с «разведывательными» целями. И то, что самцы гибнут чаще, вовсе никого не смущает. Такова уж их доля в этом мире. Поэтому каждый отдельный организм мужского пола «запрограммирован» на поведенческую (сексуальную) и гаметную избыточность...

Биологию сейчас вполне можно сравнить с археологией. По остаткам обуглившихся остовов и фундаментов археологи способны восстановить картину того, как складывался этот город в пору его расцвета.

Сродни биологии и астрофизика, которая по едва уловимым отголоскам реликтового радиоизлучения восстанавливает картину первых моментов жизни Вселенной.

Лишь в самые последние годы биологи получили в свое распоряжение книги священных ДНКовых текстов бытия. Тексты во многом еще не расшифрованы, потому что мы не до конца понимаем их язык. Но тем не менее есть надежда, что недалек тот день, когда мы окончательно разберемся в них и решим загадку существования двух полов. •

Александр СЕМЕНОВ

Фото НАСА