Кислород. Молекула, изменившая мир

Глава пятнадцатая. Жизнь, смерть и кислород. Уроки эволюции и старение

Что было сначала — курица или яйцо? Этот вопрос символизирует извечный поиск причинно-следственных связей. Вопрос можно сформулировать иначе: является ли яйцо «причиной» появления курицы или курица — «причина» появления яйца? Учитывая бесконечную смену двух состояний, кажется, на этот вопрос ответить нельзя: перед нами пример бесконечной регрессии, столь любимой философами. Некоторые видят в регрессиях доказательство существования некой первопричины, создавшей одновременно и яйцо, и курицу. Но есть педанты, настойчиво пытающиеся ответить на этот вопрос. Скучная правда заключается в том, что они правы и ответить на этот вопрос можно. Мы попытаемся кратко разобраться в нем, поскольку это поможет пролить свет на более важные проблемы, связывающие между собой жизнь, смерть и кислород.

Ответ на вопрос вытекает не из логики, а из истории: не нужно путать бесконечную регрессию с невероятной длительностью и непрерывностью истории. Куры и яйца существовали не всегда, они эволюционировали. Более того, они эволюционировали определенным образом под влиянием полового размножения и естественного отбора. В организмах, размножающихся половым путем, едва заметные изменения генов, накапливающиеся со сменой поколений, передаются только через половые клетки. На протяжении жизни организма гены в половых клетках практически не изменяются: мы можем подвергать их мутациям под действием курения или облучения, мы также можем заниматься спортом и развивать мускулы, но мы не передадим эти признаки нашим детям (хотя мы можем передать физические признаки и способность выдерживать физическую нагрузку). В этом заключается различие между теорией Дарвина и теорией французского натуралиста Жана Батиста Пьера Антуана де Моне, больше известного как Ламарк. Он верил в наследование приобретенных признаков. Его теория была весьма популярна в Советском Союзе в эпоху Сталина. Марксистская псевдонаучная теория Лысенко позволяла надеяться, что насаждение коммунистической идеологии на протяжении нескольких поколений внедрит в русских людей «гены коммунизма».

Если Ламарк был прав, птица по мере роста могла все больше походить на курицу, а советский человек мог становиться все более совершенным коммунистом. Выросшая птица передала бы свои новые «куриные гены» следующему поколению. Это означает, что курица появилась раньше яйца. В этом сценарии нет нарушения логики; в частности, именно так развиваются бактерии. У бактерий нет половых клеток. Когда они делятся, они передают все вновь приобретенные признаки обеим дочерним клеткам. Но организмы, размножающиеся половым путем, передают гены иначе. Тело отмирает, не передавая гены следующему поколению, а весь наследуемый генетический материал содержится только в половых клетках. Таким образом, генетические изменения, приведшие к появлению курицы, произошли в одной из двух половых клеток (или в обеих) и при оплодотворении соединились в яйце. Это означает, что первая курица вылупилась из яйца, отложенного птицей, которая не была курицей. Так что сначала было яйцо.

Конечно же, «первая курица» появилась не внезапно; происходил плавный переход от не-кур (на самом деле, красных джунглевых кур Callus gallus) к домашним курам. Таким образом, яйца эволюционировали раньше кур. Яйца с твердой скорлупой были изобретены рептилиями примерно 250 млн лет назад. После каменноугольного периода на Земле стало суше и холоднее, высохли гигантские лесные болота. Рептилии обзавелись чешуйками и покрытыми скорлупой яйцами, чтобы избежать такой зависимости от воды, как у земноводных. Яйца в скорлупе можно было откладывать на суше и не бояться, что они высохнут. Это стало началом «эры рептилий», которая длилась до исчезновения динозавров около 65 млн лет назад. Однако наличие у яйца твердой скорлупы вызвало необходимость совокупления. Скорлупа образуется до откладывания яйца, так что оплодотворение происходит внутри организма самки. Таким образом, все рептилии спаривались и передали этот признак своим потомкам — птицам и млекопитающим. Так небольшой экскурс в историю жизни позволяет понять, что акт спаривания и яйцо появились раньше кур, и делает бессмысленным привлечение бесконечной регрессии.

Аналогичная ситуация наблюдается в вопросе о роли кислорода и свободных радикалов в старении и развитии заболеваний. Что происходит раньше: выделяются радикалы или начинается болезнь? В 1950-х гг. Ребека Гершман, Даниел Гилберт и Денам Харман заявили, что активные промежуточные продукты кислородного дыхания вызывают старение и болезни. Это серьезное заявление до сих пор не нашло экспериментального подтверждения. Но при этом многие люди, включая знаменитых ученых, считают, что антиоксиданты могут творить чудеса. Однако большинство исследователей согласится с высказыванием Барри Холлиуэлла и Джона Гаттриджа:

Немногие научные направления обещают так много (излечить от старости!) и столько раз меняли свой курс, как изучение свободнорадикальных процессов. Всеобщее возбуждение в значительной степени было связано с открытием супероксиддисмутазы (СОД) в конце 1970-х гг. (см. главу 10) и ее несостоятельностью в качестве «чудодейственного лекарства». Применение высоких доз пищевых антиоксидантов тоже не привело к желаемому результату. Эта область исследований быстро превратилась в «ненаучную науку», в рамках которой делались не подкрепленные доказательствами заявления. Мы уже касались этой темы в главе 9, обсуждая обратную корреляцию между концентрацией витамина С в плазме крови и риском смерти. Да, такая корреляция есть, но на этом основании некоторые склонны делать вывод (и здесь кроется причина опубликования данной статьи в медицинском журнале The Lancet), что потребление большего количества витамина С снижает риск смерти. Возможно, это правда, но никаких аргументов в статье представлено не было, и сами авторы о том писали. Напротив, они доказали обратный тезис: люди, употреблявшие больше витамина С, не получали никаких преимуществ. С тем же успехом можно заявить, что количество времени, проведенного на ногах, обратно пропорционально риску смерти, так что, если мы будем чаще вставать, мы дольше проживем.

Не приходится удивляться, что специалисты в других областях медицины стали с большим подозрением относиться к тем, кто слишком часто кричал о приближении волков. Это очень хорошо чувствуется в одной из рецензий на мою книгу:

Кроме многочисленной рекламы, в этой сфере есть и обычные научные проблемы. Я вообще не уверен, что с помощью прямых экспериментальных методов можно доказать, что свободные радикалы вызывают болезнь. Трудность заключается в том, что большинство свободных радикалов существуют в очень малом количестве и очень недолго; образовавшись, они практически сразу превращаются во что-то еще. Единственный метод прямого слежения за свободными радикалами называется электронным парамагнитным резонансом (ЭПР). Он позволяет детектировать слабые магнитные сигналы, испускаемые спинами неспаренных электронов свободных радикалов (см. главу 6). К сожалению, эти кратковременные сигналы легко теряются на общем шумовом фоне, и метод недостаточно чувствителен, чтобы детектировать такие активные радикалы, как гидроксильный радикал, исчезающий за миллиардные доли секунды. Описанные трудности можно обойти, но при этом возникают проблемы интерпретации результатов.

Так что простейший способ разобраться в ситуации заключается в применении косвенных методов анализа, основанных на измерении количества накапливающихся или выводимых из организма конечных продуктов действия свободных радикалов, таких как окисленные молекулы ДНК, белков и липидов. Но здесь возникает проблема интерпретации данных: действительно ли окисленные соединения являются продуктами реакций с участием свободных радикалов? Например, 8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG) представляет собой окисленный продукт распада ДНК. Мы уже говорили о том, что 8-OHdG образуется при атаке гидроксильных радикалов на ДНК, но какое-то количество этого вещества формируется как артефакт, а какое-то — под действием ферментов. Так что анализ окисления ДНК под действием гидроксильных радикалов позволяет получить только оценочные данные. Было бы неразумно не учитывать большой объем информации, подтверждающей, что свободные радикалы действительно вызывают болезни, но окончательные заявления на эту тему преждевременны. То же самое касается других методов измерения активности свободных радикалов, включая стандартные методы анализа продуктов окисления белков и липидов. Мы не можем окончательно подтвердить роль свободных радикалов на основании этих тестов, как не можем установить факт поджога на основании дымящихся остатков здания. Даже если мы допускаем, что окисленные белки, ДНК и липиды являются доказательствами активности свободных радикалов, мы по-прежнему не можем утверждать, что свободные радикалы вызывают болезни. Нам немногое известно о длительности процессов и их причинно-следственной связи. Признаки окисления часто сочетаются с признаками болезни, но это не повод утверждать, что одно является причиной другого. Самый простой способ показать, что свободные радикалы вызывают болезнь, заключается в том, чтобы блокировать их действие с помощью антиоксидантов. Однако, как мы видели, антиоксиданты редко излечивают от болезней и не могут остановить старение. Среди всех возможных объяснений (недостаточная сила действия, невозможность оказаться в нужное время в нужном месте) самым правдоподобным представляется то, что свободные радикалы — лишь часть проблемы. Даже в тех случаях, когда антиоксиданты помогают, сложно доказать, что они делают это именно в роли антиоксидантов. Например, множество функций витамина С не имеет отношения к его антиоксидантной активности: его действие вполне может быть связано с синтезом карнитина, пептидных гормонов или нейромедиаторов. Нам пока не хватает технических возможностей, чтобы продвинуться дальше[94].

На фоне этой тупиковой ситуации в области экспериментальных исследований выделяется интуитивный подход к объяснению роли свободных радикалов как причины старения и болезней. Свободные радикалы обнаруживаются практически при всех заболеваниях человека и теоретически могут объяснить процесс старения и повышение риска возрастных заболеваний. Возрастающее количество данных подтверждает, что свободные радикалы являются причиной многих заболеваний, и многие другие факты встраиваются в эту концепцию. Вот лишь один пример: если митохондрии выделяют свободные радикалы, следует ожидать, что ДНК митохондрий повреждается в большей степени, чем ДНК в ядре. В главе 13 мы обсуждали, что на практике измерить это различие достаточно сложно, имеющиеся данные иногда различаются в 60 тыс. раз! Однако высокая скорость повреждений должна приводить к большой вероятности мутаций, а частота мутаций митохондриальных генов действительно примерно на порядок выше частоты мутаций ядерных генов. Таким образом, идея о роли свободных радикалов подкрепляется данными из других областей исследований.

Мне кажется, мы лучше поймем роль свободных радикалов кислорода, если взглянем на проблему шире. Пока мы не можем экспериментально подтвердить, что свободные радикалы вызывают болезни, как из логических соображений мы не можем подтвердить, что яйцо было раньше курицы, но мы можем проанализировать, насколько свободные радикалы вписываются в эволюционный процесс, связанный с историей кислорода. Изложенная в книге история отчасти позволяет ответить на вопросы, на которые мы пока не можем ответить экспериментальным путем. А эти ответы очень важны для будущего развития медицины. Но, прежде чем говорить о будущем, давайте еще раз вернемся к истории и перечислим те элементы, которые имеют непосредственное отношение к нашей жизни и смерти.

Сначала на Земле отсутствовал кислород, но была вода и ультрафиолетовое излучение. Поскольку озонового слоя не существовало, интенсивность ультрафиолетового излучения в воздухе и на поверхности океанов примерно в 30 раз превышала теперешнюю. Под действием излучения вода расщепляется с образованием нескольких реакционноспособных промежуточных соединений — тех же самых, что образуются при дыхании: гидроксильных и супероксидных радикалов, а также пероксида водорода. Эти неустойчивые соединения взаимодействовали друг с другом и с водой, образуя водород и кислород. Легкий водород улетучивался в космическое пространство, а кислород взаимодействовал с железом в составе горных пород и с газообразными соединениями серы вулканического происхождения и включался в земную кору. В тонкой прослойке сухого марсианского воздуха промежуточные кислородсодержащие соединения в буквальном смысле окаменевали, превращаясь в красные оксиды железа, окрасившие планету.

На Земле все было иначе. Первые организмы адаптировались к жизни на поверхности океана. У последнего общего предка всех живых существ (LUCA) уже имелись антиоксидантные ферменты, защищавшие клетку от реакционноспособных промежуточных соединений, возникавших из воды под действием излучения. Генетические исследования позволяют предположить, что LUCA имел такие ферменты, как СОД, каталаза и пероксиредоксины. Более того, LUCA обладал достаточно сложным метаболизмом. Клетка могла захватывать кислород с помощью некой формы гемоглобина и извлекать из него энергию с помощью цитохромоксидазы — предка фермента, который сегодня выполняет для нас ту же самую работу. LUCA умел делать все это уже 3,8 млрд лет назад, вскоре после прекращения метеоритных дождей, покрывших кратерами поверхность Земли и Луны. Таким образом, самые первые клетки могли производить энергию за счет кислородного дыхания и сопротивляться окислительному стрессу еще до того, как кислород начал накапливаться в воздухе.

Возникавшие под действием излучения активные формы кислорода реагировали с растворенными в океанах соединениями железа и с сероводородом, постепенно исчерпывая запасы этих веществ в мелких морях и озерах. Соли железа и сероводород были первым сырьевым материалом для фотосинтеза, но, когда они закончились, пришлось искать замену. В замкнутых водных средах содержалось достаточно много пероксида водорода, который и стал альтернативным сырьем, поскольку расщеплялся под действием каталазы. Вокруг реакционных центров фотосинтеза концентрировалось множество молекул каталазы, и в какой-то момент две молекулы фермента соединились между собой, образовав кислород-выделяющий комплекс (КВК). Этот комплекс мог использовать энергию солнечных лучей для расщепления воды и выделения кислорода. Такой механизм фотосинтеза эволюционировал на Земле всего один раз. Задумайтесь: все формы жизни на Земле, которые используют воду в качестве сырьевого материала для фотосинтеза, унаследовали кислород-выделяющий комплекс, состоящий из молекул каталазы. Это стало возможным только потому, что жизнь уже научилась спасаться от излучения. Возможно, ничего такого бы не случилось, если бы жизнь не изобрела каталазу, и практически наверняка не произошло на Марсе. Одного этого рассуждения достаточно для объяснения наблюдаемой стерильности Марса.

Кислород в атмосфере Земли появился в результате активности фотосинтезирующих цианобактерий, и происходило это быстро — быстрее, чем вулканы могли выпускать сероводород, а эрозия — обнажать неокисленные поверхности гор. Земная кора окислялась, но в воздухе оставалось сколько-то кислорода. Водород, возникавший при расщеплении воды под действием солнечных лучей, уже не мог ускользать в космическое пространство, а взаимодействовал с кислородом, что вновь приводило к образованию воды. Накапливался кислород, формировался озоновый слой, преграждавшие ультрафиолетовым лучам путь в нижние слои атмосферы. Благодаря этому на Земле сохранились океаны, но на Марсе и на Венере, где не было кислородного буфера, они исчезли.

Сохранение воды стало первыми важным результатом фотосинтеза. Вторым оказался сам кислород. Несколько раз на протяжении долгого докембрийского периода на Земле происходили катастрофические перемены глобального масштаба — оледенения и формирование новых горных массивов, — которые прерывали длительные периоды эволюционного застоя и способствовали захоронению огромного количества органического материала, что тоже благоприятствовало накоплению кислорода в атмосфере. И с каждым повышением уровня кислорода жизнь делала шаг вперед. В первый раз это случилось примерно 2,7 млрд лет назад; к этому периоду относятся первые молекулярные маркеры (стеролы — аналоги холестерина), свидетельствующие о появлении наших с вами общих предков эукариот. В следующий раз после очередного оледенения и формирования новых горных массивов около 2,3 или 2,2 млрд лет назад присутствие эукариот стало более заметным, так что до нас дошли первые палеонтологические доказательства их существования. Вскоре после этого появились многоклеточные водоросли, но потом на протяжении миллиарда лет не происходило почти никаких изменений. А вот затем случились самые серьезные геологические катаклизмы за всю историю планеты: Земля пережила несколько периодов оледенения, и более 160 млн лет поверхность планеты была покрыта льдом, но в результате уровень кислорода в атмосфере достиг современных показателей.

Наконец, когда льды отступили, а пыль осела, появились первые крупные животные — напоминающие медуз мешки протоплазмы, вегетарианцы-вендобионты. Эти крупные существа имели пищеварительный тракт и испражнялись. Их тяжелые экскременты осаждались на дно и оказывались погребенными в океанских глубинах, лишая океаны органического вещества. Захоронение экскрементов предотвращало расщепление содержащегося в них органического вещества за счет дыхания и, следовательно, снижало потребление кислорода, способствуя насыщению им воды. Зловонный мир серных бактерий был вынужден уступить место новой, насыщенной кислородом экосистеме, ожидавшей новых изобретений природы. С появлением кислорода многократно возросла эффективность извлечения энергии из пищи, и вслед за этим появились хищники. Впервые появился смысл поедать друг друга, и стали складываться протяженные пищевые цепи. Во время кембрийского взрыва, 543 млн лет назад, жизнь начала активно заполнять все вакантные пространства. В океанах поселились подвижные бронированные монстры — охотники и добыча. С появлением хищников началась гонка вооружений, в процессе которой хищники и их потенциальные жертвы соревновались в размере (что стало возможным только с появлением кислорода, необходимого для получения энергии и создания структурных компонентов тела). С увеличением размера возникли сложные адаптации, позволившие начать колонизацию суши.

И всеми этими переменами управлял кислород. Первые одноклеточные эукариоты были примитивными организмами среди бактерий с широким спектром возможностей. Они потеряли метаболические способности LUCA и жили за счет того, что переваривали органические останки или заглатывали бактерии. Для построения мембран им нужен был кислород, но при очень высокой концентрации кислорода они жить не могли. Но в один прекрасный день эукариотическая клетка съела поглощающую кислород пурпурную бактерию и смогла безнаказанно перемещаться на мелководье, защищаемая внутренним «пылесосом»[95]. Это было соглашение вполне в духе Мефистофеля: постепенно пурпурные бактерии превратились в митохондрии и стали обменивать избыток энергии на жизнь, полную опасностей. Кислород вызывал мутации ДНК, заставляя гены изменяться и эволюционировать. Вероятно, это было одним из движущих факторов эволюции самого эффективного механизма очистки генома — половой рекомбинации. Однако оставалась одна чрезвычайно важная проблема: митохондрии сохранили несколько генов, необходимых для функционирования эукариотической клетки в целом. Митохондрии, находившиеся под сильнейшим воздействием кислорода и лишенные возможности делиться так же быстро, как свободноживущие бактерии, не могли омолаживать свои гены ни за счет полового размножения, ни за счет отбора, как бактерии. Эти гены могли только отмирать. Решением было не просто изобретение полового размножения, а появление двух полов. Если две половые клетки сливаются для создания дочерней клетки, одна родительская клетка должна использовать свои митохондрии только как источник энергии, но не может передавать их следующему поколению. Другая родительская клетка должна сохранять свои митохондрии в спящем состоянии до тех пор, пока они не окажутся в новом организме, как астронавты, погруженные в состояние гибернации до высадки на далекой планете. На самых ранних этапах эмбрионального развития митохондрии отделяются и сохраняются «на льду» до появления следующего поколения.

С возникновением полового размножения и системы двух полов образовалась избыточность. Если следующему поколению передаются лишь некоторые гены, все остальные признаки становятся вторичными по отношению к передаче этих генов. Избыточность позволяет развивать специализацию дополнительных клеток и в конечном итоге формировать сложные организмы. Тела становятся избыточными машинами, позволяющими передавать гены от родителей детям[96]. Тело защищает половые клетки от повреждения, голода, мутаций, поедания и инфекций, демонстрируя качество генов за счет представления публике белковых продуктов. Вклад генов в поддержание сохранности тела зависит от вероятности их передачи, а это, в свою очередь, зависит от двух основных факторов — плодовитости (количества потомков, производимых в единицу времени) и длительности репродуктивного периода.

Компромисс между половым размножением и выживанием, а также между необходимостью передачи генов следующему поколению и достаточной для этого продолжительностью жизни определил эволюцию оптимальной продолжительности жизни. Детородный период должен укладываться во временное окно до статистически вероятного наступления смерти. Если нам отпущено 70 лет жизни, мы можем размножаться неторопливо и выращивать потомство, но если с высокой вероятностью мы окажемся в зубах саблезубого тигра, не дожив до 10 лет, придется вместить детородный период в 10 лет, иначе вид не сохранится. Опоссумы очень часто становятся добычей хищников, не дожив и до трех лет, и именно такова их продолжительность жизни. Если угроза быть съеденными ослабевает, опоссумы постепенно начинают жить дольше. В таком случае они направляют больше ресурсов на поддержание организма за счет ресурсов на воспроизведение, так что снижается их плодовитость (количество детенышей в помете и частота приплода). Но при этом детородный период следующих поколений опоссумов удлиняется — единовременно они приносят меньше детенышей, но их общая плодовитость на протяжении жизни сохраняется.

У всех исследованных видов животных перераспределение жизненных ресурсов, при котором предотвращение и репарация повреждений на молекулярном уровне происходят в ущерб размножению, приводит к отдалению старости. Этот переход может растягиваться на несколько поколений (в таком случае изменения наследуются в виде фиксированного увеличения продолжительности жизни) или происходить на протяжении жизни одного поколения (в таком случае изменяется экспрессия существующих генов). В любом случае за увеличение продолжительности жизни отвечают одни и те же гены, и их действие всегда сводится к ограничению повреждений на молекулярном уровне. Степень влияния генов зависит от их мобилизации и эффективности, а не только от их природы, так же как эффективность действующей армии и ополчения определяется не методами ведения войны, а опытом и дисциплиной.

Распределение ресурсов на протяжении жизни контролируется на гормональном уровне (с помощью инсулина и инсулиноподобных факторов роста), который зависит от наличия пищи и возможности полового размножения. Выбор прост: либо мы размножаемся сегодня, либо позже — с соответствующим удлинением продолжительности жизни. Ограничение калорийности питания стимулирует физиологический ответ на голод — сейчас выжить, а воспроизводиться потом — и увеличивает максимальную продолжительность жизни самых разных видов, от нематод до крыс. Ограничение калорий работает на уровне экспрессии генов, ответственных за поддержание сохранности организма. Общий эффект этих генетических изменений сводится к снижению метаболического стресса (уменьшению угрозы здоровью клетки со стороны свободных радикалов, выделяемых митохондриями) на период голода.

Долгоживущие организмы могут ограничивать метаболический стресс на протяжении всей жизни, а не только в неблагоприятные периоды. Связь метаболического стресса и продолжительности жизни проявляется при сравнении разных видов. Во многих случаях эта связь простая — чем ниже скорость метаболизма, тем дольше жизнь. Данную корреляцию часто критикуют ввиду множества исключений, но, как мы знаем, исключения лишь подтверждают правило. Скорость метаболизма отражает скорость высвобождения свободных радикалов митохондриями. Чем больше свободных радикалов выделяется и взаимодействует с различными компонентами клетки, тем скорее наступает смерть. Таким образом, продолжительность жизни зависит от скорости высвобождения свободных радикалов и эффективности защиты от их действия[97]. У птиц высокая скорость метаболизма, но живут они долго, поскольку их митохондрии выделяют сравнительно мало свободных радикалов («первая линия защиты»), а также существует эффективная система репарации. Мы тоже живем долго, хотя выделяем значительно больше свободных радикалов, чем птицы, но обладаем хорошей системой антиоксидантной защиты («вторая линия защиты») и эффективной системой репарации. Крысы живут мало, поскольку имеют высокую скорость метаболизма, слабую антиоксидантную защиту и рудиментарную систему репарации.

«Вторая линия защиты» менее эффективна, чем «первая линия», поскольку игроки «второй линии» сами могут пострадать от действия свободных радикалов. Как в обществе: лучше предупредить вспышку насилия до того, как она произошла, чем подавлять ее, когда она достигла апогея. Но все же нашей защитной системы должно хватать, чтобы обеспечить нам максимальную продолжительность жизни около 120 лет. Тот факт, что большинство не доживает до этого возраста и умирает от возрастных заболеваний, а не от старости, говорит о наличии важного компромисса между воспроизведением и метаболизмом. Если мы хотим избавиться от старости и болезней, мы должны учесть этот древнейший компромисс.

Представьте себе, что вы LUCA — клетка, плавающая на поверхности моря под палящими лучами солнца. Вы должны получать энергию и воспроизводиться. Если вы не будете воспроизводиться, в один прекрасный день от вас ничего не останется — никакая физическая материя не может существовать вечно, если не воспроизводит саму себя. Но если вы воспроизводите (клонируете) себя, значит, в определенном смысле вы продолжаете существовать. Чтобы клонировать самого себя, нужна энергия и матрица. Лучший источник энергии на Земле — Солнце. Последний общий предок уже умел захватывать кислород, выделявшийся из воды под действием солнечных лучей. Всего через несколько сотен миллионов лет его потомки научатся использовать для этой цели фотосинтез и высвобождать в воздух газообразный кислород. Более поздние потомки станут живыми машинами, способными экстрагировать этот кислород и использовать его, чтобы увеличиться в размере, приобрести способность двигаться, поедать других и мыслить.

Это очень важный момент: с самого начала LUСА применял солнечный свет в качестве источника энергии. Но у этого процесса была «темная сторона»: солнечное излучение производит поток свободных радикалов, и чем больше энергии, тем больше радикалов, способных разрушать матрицу ДНК. Каким-то образом LUCA нашел компромисс, при котором он получал достаточное количество энергии, не подвергая опасности свою ДНК. Здоровье первых клеток напрямую зависело от этого компромисса. Значит, первые клетки умели детектировать свободные радикалы и корректировать свое поведение в зависимости от того, было ли их слишком много или слишком мало. Как это делалось? Обнаружение свободных радикалов и реакция на них координируются с помощью белков, изменяющих функцию при окислении свободными радикалами. Представители всех трех доменов жизни имеют белки, реагирующие на окисление. В главе 10 мы упоминали гемоглобин, SoxRS, OxyR, NFκB, Nrf-2, АР-1 и Р53. Объем информации о белках такого рода продолжает расти. Окисление этих белков в современных клетках заставляет клетки корректировать свое состояние: они либо удаляются от источника свободных радикалов, либо включают антиоксидантную защиту и систему репарации.

Таким образом, свободные радикалы являются динамичными индикаторами энергетического и «общего» состояния клетки. Вероятно, они были одними из самых первых и важных индикаторов клеточного здоровья, поскольку являются единственным химическим мостиком между важнейшими признаками жизни — метаболизмом и воспроизведением. «Правильное» количество свободных радикалов указывает на «правильное» равновесие между энергией и репликацией (рис. 13). Это очень важно. Эволюция работает с уже имеющимся материалом, как испанские конкистадоры, которые возводили барочные храмы на прочных стенах города инков Куско. В биологических системах старые основания редко исчезают полностью.

Если первые сенсорные системы, определявшие «состояние здоровья» клеток, действовали путем обнаружения свободных радикалов, по-видимому, на тех же механизмах основана работа более современных систем защиты, таких как иммунная система. Думаю, что это так. Я часто задавал себе вопрос, почему окислительный стресс является общим знаменателем таких стрессовых состояний, как облучение, отравление тяжелыми металлами, инфекция и старение. Теперь я начинаю понимать. Хотя наши реакции на различные виды стресса в ходе эволюции стали более сложными и автономными, все зависит от окислительного стресса, как работа службы «Скорой помощи» зависит от службы «03», которая определяет необходимость экстренной медицинской помощи и перенаправляет соответствующий сигнал. Давайте подумаем о том, как устроена иммунная система — невероятно сложный механизм, способный распознавать и уничтожать миллиард различных антигенов, причем большинство из них характерно для гипотетических микробов, с которыми иммунной системе никогда не придется встретиться. Однако простые лекарства могут подавить работу всего механизма, что позволяет, например, осуществлять операции по пересадке тканей и органов. Лекарства вмешиваются в работу «сенсоров здоровья клетки» (операторов службы «03»). Блокируя работу одного такого сенсора, фактора NFκВ, с помощью глюкокортикоидов или циклоспорина, можно на месяцы или годы остановить отторжение пересаженного органа, хотя пересадка является для организма чрезвычайно сильным стрессом[98].

Именно эти идеи лежат в основе теории «двойного агента», о которой в рассказывал в предыдущей главе. Окислительный стресс — не только патологическое явление. Это важнейший сигнальный механизм, который опосредует клеточный ответ на самые разные типы повреждения, в частности помогает справиться с инфекцией. Он вызывает мощное воспаление (устраняющее инфекцию) и стрессовый ответ (помогающий нашим собственным клеткам противостоять нападению). Этот механизм чрезвычайно важен для реализации наших сексуальных возможностей (усиливает вероятность выздоровления в молодости), что пересиливает все недостатки, возникающие в старости, когда мы больше не можем иметь детей. С годами окислительный стресс усиливается, поскольку наши митохондрии выделяют все больше и больше свободных радикалов. Организм воспринимает это как угрозу и реагирует на нее. Однако в отличие от инфекции эту угрозу устранить нельзя: нет лекарства, позволяющего исправить поврежденные митохондрии. Начинается хроническое воспаление, которое вносит вклад в процесс разрушения нашего тела и разума.

Таким образом, если рассуждать в свете эволюционных изменений, можно заключить, что свободные радикалы кислорода действительно являются причиной и старения, и старческих заболеваний. Теория «двойного агента» помогает объяснить, почему пищевые добавки антиоксидантов не влияют на продолжительность жизни: они не могут остановить повреждение митохондрий, а клетки остаются нечувствительными к высоким дозам антиоксидантов, которые сглаживают мощный ответ генов на повреждение. Таким образом, окислительный стресс усиливается, вызывая возрастные заболевания, и антиоксиданты не могут обратить этот процесс, а лишь замедляют его до какой-то степени.

Можем ли мы предотвратить развитие старческих заболеваний? Выбор «виновных» генов в качестве терапевтических мишеней не дает результата, поскольку это совершенно нормальные гены и их негативное действие связано исключительно с окислительным стрессом. Так что лучший способ восстановить их положительное действие заключается в устранении окислительного стресса. Несмотря на неудачи с антиоксидантами, теоретически это кажется возможным. Продолжительность жизни не является постоянной величиной. Во время каменноугольного периода жизнь каким-то образом справлялась с высоким содержанием кислорода в атмосфере. Иногда люди доживают до 100 лет в полном здравии, что показывает, что болезнь — не обязательный атрибут старости. Как таким глубоким старикам удается избежать болезней? Если теория «двойного агента» верна, нужно обратить внимание на два фактора: инфекционные заболевания и митохондрии.

На примере малярии хорошо видна связь между инфекционными заболеваниями и решением проблемы старения. К нашему стыду, для искоренения малярии предпринимается недостаточно усилий, и болезнь до сих пор ежегодно поражает до полумиллиарда человек во всем мире. Самое тяжелое осложнение заболевания, церебральная малярия, связано с воспалением капилляров головного мозга, что сопровождается повышением температуры и конвульсиями и может привести к коматозному состоянию и смерти. От этого осложнения ежегодно погибают более миллиона человек. Как мы видели, воспаление и жар являются частью реакции организма на проникновение инфекции. Смерть от церебральной малярии в большей степени связана с мощным иммунным ответом организма хозяина, чем с самой инфекцией.

Создаваемое малярией селективное давление настолько сильное, что поддерживает у азиатских и африканских народов высокую частоту встречаемости генов, ответственных за серповидно-клеточную анемию и талассемию. Это не обособленные состояния, а часть целого спектра адаптаций, позволяющих людям выживать в малярийных регионах. Одна из важнейших адаптаций — устойчивость к малярии. Устойчивость возникает на всю жизнь после перенесенного в раннем возрасте инфекционного заболевания. Дело здесь не в повышении эффективности уничтожения паразитов (как при вакцинации), а в прагматическом расчете: иммунная система до некоторой степени подавляется, так что ее защита от паразита не наносит вреда самому организму. В крови у людей с устойчивостью к малярии часто накапливается такое количество возбудителей заболевания, которое способно убить обычного человека, но признаки болезни практически не проявляются.

Наш опыт из области трансплантологии и борьбы со СПИДом показывает, что подавление иммунитета может иметь чрезвычайно серьезные побочные эффекты: человек становится гораздо более уязвимым для других инфекций и некоторых (не всех) видов рака. Даже сегодня люди, перенесшие пересадку тканей или органов, с вероятностью 5% могут заболеть раком на протяжении нескольких лет после операции, что в 100 раз выше уровня риска в общей популяции. Несмотря на активное создание новых иммунодепрессантов для трансплантологии, ВИЧ поражает саму иммунную систему, вызывая в ней патологические изменения. Напротив, при устойчивости к малярии иммунная система регулируется физиологическим образом, и это позволяет достичь долгосрочной защиты от малярии и, возможно, некоторых других заболеваний.

В 1968 г. Брайан Гринвуд, ныне работающий в Лондонской школе гигиены и тропической медицины, обратил внимание на низкий уровень распространения аутоиммунных заболеваний (таких, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и красная волчанка) среди жителей Тропической Африки, но не среди афроамериканцев. Он предположил, что это различие может быть связано с перенесенными в детстве паразитарными инфекциями, такими как малярия. За последующие десятилетия было собрано множество доказательств, подтверждающих, что низкая частота распространения аутоиммунных заболеваний у африканцев действительно связана с устойчивостью к малярии.

Как далеко идут выводы, основанные на идее Гринвуда? Где проходит грань между аутоиммунными и другими заболеваниями? Аутоиммунное заболевание — это состояние, при котором иммунная система по ошибке атакует клетки собственного организма. Старение, по сути, является хроническим воспалительным ответом на окислительный стресс, при котором иммунные клетки атакуют клетки собственного тела, так не следует ли рассматривать старческие заболевания в качестве аутоиммунных? Болезнь Альцгеймера вполне допустимо отнести к аутоиммунным заболеваниям, хотя и не в традиционном смысле. В таком случае следует ожидать низкого уровня распространения болезни Альцгеймера в Тропической Африке. И это действительно так. Причем дело не только в том, что многие африканцы умирают от инфекционных заболеваний, не дожив до старости, или в отсутствии реальных цифр. В 2001 г. Хью Хендри и его коллеги из Университета Индианы в CШA и Университета Ибадана в Нигерии представили результаты пятилетнего исследования, посвященного анализу распространенности деменции в Нигерии и в США. Ученые проследили судьбу 5000 африканцев из Ибадана в Нигерии (где малярия является эндемическим заболеванием) и афроамериканцев из Индианаполиса. Для исследования были выбраны здоровые люди в возрасте 65 лет и старше. Через пять лет число случаев деменции было значительно выше у жителей Индианаполиса, чем у жителей Ибадана: 3,24 и 1,25% соответственно.

Это исследование привлекло к себе большое внимание, и Линдсей Фаррер из Университета Бостона в том же выпуске журнала Journal of the Аmeriсап Medical Association опубликовал обширную статью, в которой оправдывал «глобальный подход к охоте на плохие гены». В обеих статьях обсуждалось любопытное наблюдение: не было обнаружено связи между наличием аллели АроЕ4 и развитием болезни Альцгеймера у жителей Ибадана. Предлагалось несколько объяснений, включая высокое кровяное давление и другие сосудистые факторы риска деменции, но, как ни странно, ни слова не было сказано об устойчивости африканцев к малярии. Мне же это объяснение кажется самым логичным. Мы обсуждали, что белковые продукты гена АроЕ4 легко повреждаются в условиях окислительного стресса, что может объяснять их связь с болезнью Альцгеймера. Мы также видели, что люди с двумя копиями АроЕ4 получают больше пользы от приема антиоксидантов и противовоспалительных препаратов, чем люди с другими версиями гена. Возможно, подавление иммунитета у людей с устойчивостью к малярии ослабляет церебральное воспаление и тем самым снижает вероятность развития болезни Альцгеймера.

В том же исследовании была продемонстрирована еще одна закономерность, на которую тоже не обратили серьезного внимания: смертность среди африканцев была почти вдвое выше, чем среди афроамериканцев, несмотря на лучшее состояние их сердечно-сосудистой системы. В отчете не уточняется, от чего именно умирали люди. Я предполагаю, что в основном от инфекционных заболеваний и от рака. Исследования, проведенные в Танзании, где малярия тоже является эндемическим заболеванием, продемонстрировали значительное снижение уровня смертности в тех местах, где распространение малярии контролируется с помощью ирригационных мероприятий. Масштаб этого эффекта не объяснялся исключительно снижением числа случаев малярии и способствовал исследованиям, направленным на выявление «скрытой болезнетворности малярии». Результаты подтвердили предположение: подавление иммунитета у жителей эндемичных по малярии областей поддерживает распространение оппортунистических инфекций, способствующих возникновению таких заболеваний, как туберкулез. Кроме того, в этих регионах часто встречаются такие виды рака, как лимфома Беркитта (злокачественное заболевание В-лимфоцитов), которая связана с устойчивостью к малярии, возможно, через перенесенную в детстве инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна — Барр.

Как мы видим, подавление иммунитета положительно влияет на состояние здоровья в старости, но цена весьма высока. Однако это все же вселяет надежду, особенно если нам удастся победить инфекционные заболевания: мы знаем, что можно снизить вероятность возрастных заболеваний путем настройки иммунной системы. Удастся ли это воплотить на практике, зависит от того, как подойти к решению данной проблемы.

Мы пока плохо понимаем суть механизма подавления иммунитета при малярии; на этот счет существует несколько различных теорий. Ученые — тоже люди и привносят в решение научных проблем личные знания, опыт и ожидания. Совсем не так «должна» развиваться наука, по мнению философов, но и представление о научном методе как о последовательном выявлении фактов на основе накопленной информации тоже далеко от истины. В реальности планирование и интерпретация эксперимента осуществляются на основе конкретных гипотез, и собранная информация относится к отдельным аспектам проблемы, а не к проблеме в целом. Поэтому я выскажу идеи, которые лично мне кажутся наиболее интересными и наиболее близкими к истине.

В связи с подавлением иммунитета при малярии я хочу привести данные из статьи, опубликованной в 2000 г. в журнале Laboratory Investigation. Авторы статьи, Донателла Тарамелли и ее коллеги из Университета Милана, исследовали поведение изолированных иммунных клеток. Добавление к клеткам малярийного пигмента[99] усиливало окислительный стресс и приводило к пятикратному повышению активности индуцируемого стрессом белка гемоксигеназы. Когда те же иммунные клетки подвергали воздействию вторично, они реагировали не обычным образом, усиливая выброс медиаторов воспаления, а напротив, оказывали на соседние клетки «подавляющее» действие. Экстраполируя эти результаты на ситуацию в живом организме, Тарамелли предположила, что частая подверженность малярии в детском возрасте может изменить поведение иммунной системы от стимуляции до подавления за счет постоянной активации гемоксигеназы.

Я хотел бы использовать эти данные для обсуждения более широкого круга медицинских проблем. Если человек вырастает в регионе, где малярия является эндемическим заболеванием, он с высокой вероятностью многократно подвергается влиянию этой инфекции. В первые разы человек заболевает и может умереть от церебральной формы заболевания. Но если он выживает, он (или по крайней мере его иммунная система) адаптируется. Иммунная система реагирует уже не так активно. Детали молекулярного механизма нам пока неясны, но, похоже, устанавливается новое равновесие, при котором NFκB ингибирован, а гены индуцируемых стрессом белков или антиоксидантных ферментов, таких как гемоксигеназа, активированы (возможно, при участии транскрипционного фактора Nrf-2). Постоянная активация гемоксигеназы не позволяет иммунной системе наносить большой вред организму. Если этот сценарий справедлив, это может иметь отношение не только к малярии, поскольку гемоксигеназа и другие индуцируемые стрессом белки, по-видимому, связаны с устойчивостью к различным бактериальным инфекциям и способны обеспечить серьезную защиту от септического шока[100]. Таким образом, вполне вероятно, что частые инфекционные заболевания в детском возрасте могут быть причиной снижения иммунитета на всю оставшуюся жизнь. А это, как в случае с малярией, с одной стороны, делает нас более чувствительными к инфекционным заболеваниям, но, с другой стороны, менее чувствительными к аутоиммунным и старческим заболеваниям.

Справедливость этой концепции, как мне кажется, подтверждается наблюдениями трех типов. Во-первых, гемоксигеназа, по-видимому, нужна для поддержания здоровья организма, хотя индуцируется стрессом и, вероятно, «отключена» в нормальных условиях. Вспомните историю несчастного шестилетнего мальчика с недостаточностью гемоксигеназы, страдавшего от сосудистого воспаления, задержки роста, аномалий свертывания крови, гемолитической анемии и почечной недостаточности. Он умер в возрасте семи лет. Очевидно, что гемоксигеназа нужна организму для подавления воспаления. Эта идея подтверждается экспериментами с «нокаутными» мышами, у которых ген гемоксигеназы мутирован и фермент не синтезируется. У таких мышей проявляются те же симптомы, что у людей с хроническими воспалительными заболеваниями типа гемохроматозов, включая фиброз печени, воспаление суставов, ограничение подвижности, снижение массы тела, расстройство функции половых желез и раннюю смерть. Таким образом, недостаточность гемоксигеназы вызывает хроническое воспаление и укорачивает жизнь и мыши, и человека, тогда как избыток фермента подавляет иммунную систему и теоретически может увеличивать продолжительность жизни.

Во-вторых, во всем мире, и особенно в западных странах, отмечается рост числа случаев аутоиммунных заболеваний, таких как инсулинозависимый диабет, болезнь Крона и ревматоидный артрит. За последние 20 лет в Европе и США заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом увеличивалась на 3 — 5% в год. Также расширяется распространение реакций гиперчувствительности, при которых организм нормальным образом распознает чужеродные антигены, но слишком активно на них реагирует. За последние 10 лет удвоилось число случаев астмы и аллергических заболеваний. В связи с этим приобрела популярность «гигиеническая гипотеза». Суть ее в том, что слишком чистая среда обитания в детстве ведет к пагубным последствиям: для нормального развития иммунная система нуждается в постоянном контакте с инфекциями, как мы нуждаемся в глазах для зрительного восприятия мира.

В целом ряде исследований было показано, что частые инфекционные заболевания в детстве связаны со сниженной вероятностью развития аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний в более поздние годы, и наоборот. По-видимому, иммунной системе нужны «тренировки». А если ее лишить необходимых стимулов, при самой слабой провокации она ведет себя как слон в посудной лавке. Однако также возможно, что регулярные инфекции в детстве вызывают подавление иммунитета, как малярия. Я не располагаю клиническими данными, подтверждающими это предположение, но знаю об одном эксперименте на животных. Мыши с недостаточностью транскрипционного фактора Nrf-2, у которых, следовательно, не было гемоксигеназы и других индуцируемых стрессом белков, страдали от аутоиммунного заболевания, напоминавшего волчанку и приводившего к почечной недостаточности. Другими словами, сдвиг равновесия от подавления иммунитета в сторону воспаления повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.

Наконец, третье наблюдение в поддержку связи между перенесенными в детстве инфекциями и продолжительностью жизни основано на работе клеточного биолога Джованны Де Бенедиктис из Университета Калабрии в Италии и ее коллег, в том числе демографа Анатолия Яшина из Института демографических исследований Макса Планка в Ростоке в Германии. На протяжении 1990-х гг. Яшин и Де Бенедиктис занимались поиском «генов долгожительства» у людей в возрасте более 100 лет. Их главная идея проста: какие-то гены повышают вероятность дожить до солидного возраста, тогда как другие оказывают негативное действие или не оказывают никакого. Гены, способствующие увеличению продолжительности жизни, с наибольшей вероятностью можно обнаружить как раз у тех, кто такого солидного возраста достиг. Можно предположить, что гены, удлиняющие жизнь, в каком-то смысле делают нас «более крепкими». Это справедливо в отношении некоторых генов (мы поговорим о них чуть позже), но, как выяснили исследователи, реальная ситуация намного сложнее. Многие из этих «генов долгожительства» оказались связанными с хрупким здоровьем (восприимчивостью к болезням) в молодости. Другими словами, люди, которые много болели в раннем возрасте, с большей вероятностью, чем все остальные, доживают до глубокой старости (если не умерли в детстве). Яшин и Де Бенедиктис объяснили это адаптацией. Как говорил Ницше, что нас не убивает, делает нас сильнее. Таким образом, если нам удается избежать очень серьезных заболеваний, слабая предрасположенность к болезням, вполне возможно, приводит к постоянному подавлению иммунитета, что приносит плоды в старости.

Какой из этого следует вывод? Возможно, со временем мы научимся настраивать нашу иммунную систему более тонким образом, чем мы умеем теперь, и это позволит улучшить наше здоровье в старости. Я подозреваю, что ключевую роль в данном процессе будут играть индуцируемые стрессом белки, такие как гемоксигеназа, и, возможно, мы даже научимся контролировать их содержание в организме с помощью диеты. Растения производят токсины, которые защищают их от поедания животными. Такие вещества, как куркумин, стимулируют активность гемоксигеназы и других стрессовых белков (а также обладают противоопухолевой активностью). Проблема заключается в биодоступности куркумина: лишь очень небольшая доля вещества всасывается из пищи в кровь. Пока мы не знаем, какие еще растительные токсины с лучшими показателями биодоступности могут стимулировать активность индуцируемых стрессом белков. Как я уже замечал, вполне возможно, что польза овощей и фруктов связана не только с их антиоксидантным действием. Съедобные для нас растительные токсины (а мы адаптировались ко многим из них в процессе эволюции), вероятно, оказывают благотворное действие на нашу иммунную систему. Я подозреваю, что именно поэтому растительная пища значительно более полезна для здоровья, чем пищевые добавки антиоксидантов[101].

Но нельзя забывать о существующей дилемме: преимущества всегда являются частью компромисса между чувствительностью к инфекциям, с одной стороны, и возрастными заболеваниями — с другой. Любые преимущества зависят от тонкой настройки, в которой определенную роль играют гены, питание, факторы окружающей среды, поведение и удача. Я не знаю единого способа замедления старения или предотвращения возрастных заболеваний. Единственный «научный» способ заключается в предотвращении главной причины воспаления — в воздействии на митохондрии и сдерживании окислительного стресса.

Как бы нам стать похожими на птиц? Человек всегда завидовал птицам, поскольку они умеют летать, но теперь, кажется, мы будем завидовать им еще и из-за митохондрий. Митохондрии птиц практически не выделяют свободных радикалов. Почему? Точно не известно, но есть несколько гипотез. Но сначала давайте попытаемся узнать, бывают ли у людей митохондрии «птичьего типа», и если да, живут ли такие люди дольше остальных? Давайте вновь проанализируем ситуацию на примере очень пожилых людей.

Ответ на этот вопрос был дан в короткой статье, опубликованной в 1998 г. в журнале The Lancet Масаши Танакой и его коллегами из Международного института биотехнологии в Гифу, Япония. Всего в двух столбцах авторы изложили удивительные результаты анализа митохондриальной ДНК людей в возрасте 100 лет, здоровых добровольцев и госпитализированных больных. Эти результаты вдохнули новую жизнь в исследования «генов долгожительства». Ученые обнаружили, что носители одного конкретного варианта митохондриального гена с большей вероятностью доживают до глубокой старости: 62% столетних людей имели этот вариант гена, называемого Mt5178А, по сравнению с 45% среди здоровых добровольцев разных возрастов. Напротив, в группе стационарных и амбулаторных пациентов Университетского госпиталя Нагои лишь треть людей старше 45 лет имели этот вариант гена, а две трети — обычную версию. Другими словами, в госпиталь попадало больше пожилых людей с «нормальной» версией гена, возможно, по той причине, что они в большей степени подвержены возрастным заболеваниям. Для молодых пациентов такой корреляции обнаружено не было, среди них люди с двумя версиями гена встречались примерно в одинаковом соотношении. Следовательно, «нормальная» версия гена не влияет на здоровье в молодости, поэтому спектр молодых пациентов госпиталя отражал генетическое разнообразие общей популяции. Все эти результаты указывают на то, что люди с вариантом Mt5178A с большей вероятностью доживают до 100 лет и с меньшей вероятностью страдают от возрастных заболеваний, чем люди с «нормальным» вариантом гена.

Я хочу обратить ваше внимание на два ocновныx момента. Во-первых, примерно 50% здоровых доноров крови в Японии являются носителями митохондриального гена Mt5178A. В других странах мира этот вариант гена встречается значительно реже. Например, в одном исследовании в 147 образцах крови этот вариант был обнаружен лишь у пяти азиатов и одного европейца. Таким образом, большинство японских долгожителей с этим вариантом митохондриального гена — избранные представители народа, у которого данный вариант уже является достаточно распространенным. Высокая частота встречаемости такого варианта гена может объяснить хорошие показатели средней продолжительности жизни японцев — 84 года для женщин и 77 лет для мужчин. Представители менее удачливой части населения Японии, не имеющие этого варианта гена, примерно в два раза чаще попадают в больницы с возрастными заболеваниями. Вряд ли можно найти более очевидную связь между состоянием митохондрий и здоровьем в преклонном возрасте.

Во-вторых, я хочу обратить ваше внимание на различие между этими двумя вариантами гена. Оно заключается в одном-единственном нуклеотиде: С меняется на А. На какой тоненькой ниточке висит судьба каждого человека! У каждого из нас примерно 35 тыс. генов, из которых только 13 содержатся не в ядре, а в митохондриях. И представьте себе, что замена единственного основания в одном из этих 13 генов в два раза изменяет вероятность развития старческих заболеваний и почти вдвое повышает вероятность дожить до 100 лет. Что же изменяет одна эта буква? Она отвечает за замену одной аминокислоты в белке, кодируемом данным геном: вместо лейцина в этом месте встраивается метионин. Мы точно не знаем, какое это имеет значение, но я думаю, что все дело в функции этого белка. Он служит компонентом дыхательной цепи — длинной цепи белков, ответственных за передачу электронов на молекулу кислорода для получения энергии. Точнее, он является частью первого функционального комплекса этой цепи, называемого комплексом I, или NADH-дегидрогеназным комплексом. Комплекс I — слабое звено всей цепи и самый главный источник утечки свободных радикалов. Я не удивлюсь, если окажется, что эта замена в значительной степени влияет на утечку свободных радикалов из митохондрий. Более того, именно такие эволюционные изменения мы должны обнаружить в митохондриях птиц. Отбор подобных изменений у птиц должен быть гораздо более строгим, чем у людей, поскольку для полета требуется чрезвычайно эффективный механизм производства энергии в расчете на единицу массы тела (летательные мышцы должны быть легкими и мощными — очень эффективными).

Вариант Mt5178A — не единственный вариант митохондриального гена, влияющий на продолжительность жизни и вероятность развития старческих заболеваний. Известны и другие подобные гены, хотя их влияние проявляется слабее. Об их роли мы можем судить лишь на основании того, что долгожительство передается по материнской линии. Каждое следующее поколение получает митохондрии только из яйцеклетки, то есть все 13 митохондриальных генов достаются нам от матери. Если эти гены действительно влияют на продолжительность жизни и мы наследуем их по материнской линии, следовательно, наша продолжительность жизни связана с продолжительностью жизни матери, а не отца. Кажется, это действительно так, хотя продолжительность жизни зависит от множества других факторов. Недаром американский врач, поэт и юморист XX в. Оливер Уэнделл Холмс (старший) в одном из знаменитых эссе в форме «застольной беседы» писал, что, чтобы жить долго, нужно не только разумно подойти к выбору родителей, но и проследить, чтобы «в роду у матери многие доживали до восьмидесяти или девяноста лет».

Все это замечательно, но что делать с полученной информацией? Некоторые исследователи рассуждают о трансплантации митохондрий зародыша в клетки взрослого человека (на техническом языке она называется «генная терапия путем переноса митохондриальной ДHK»), однако эта идея «лечения от старости» лично мне кажется абсурдной. В каждой клетке тела содержится около 100 митохондрий, так что в каждом из нас насчитывается примерно 1,5 миллиона миллиардов митохондрий. Вряд ли мы сумеем что-то кардинально изменить, просто добавив несколько новых митохондрий. Кроме того, можно ввести митохондрии в яйцеклетку. Такую процедуру (так называемый цитоплазматический перенос) используют при бесплодии: содержимое яйцеклетки женщины, способной иметь ребенка, вместе с донорской спермой вводят в яйцеклетку бесплодной женщины. С помощью этой технологии на свет появилось уже множество детей (самый первый родился в июне 1997 г.). Но даже с учетом моей личной благодарности медикам за развитие методов искусственного оплодотворения я не считаю хорошим решением применение «репрогенетических методов» для формирования будущего ребенка, не говоря уже о формировании старости.

Даже если оставить в стороне этическую сторону проблемы цитоплазматического переноса, остаются сложные технические вопросы. Яйцеклетки являются объектом естественного отбора. Из 7 млн яйцеклеток, развивающихся в женском зародыше, лишь несколько сотен допускаются к овуляции при достижении половой зрелости: одна клетка из 20 тыс. Причины столь строгого отбора непонятны. Возможно, они связаны со сложным взаимодействием между ядром и митохондриями и даже с пространственным распределением митохондрий в яйцеклетке. Важно, что, если митохондрии не в порядке, яйцеклетка не пройдет отбор.

Если же яйцеклетку заставляют развиваться в искусственных условиях, у потомства могут наблюдаться нарушения энергетического метаболизма. Отчасти это объясняет многочисленные неудачи клонирования, в ходе которого чужеродное ядро пытаются встроить в яйцеклетку, из которой удалено собственное ядро, и стимулируют развитие с помощью электрошока. Джон Аллен, о котором я уже писал в главе 13, и его жена Кэрол выдвигают именно этот аргумент. Они связывают преждевременное старение клонированных животных, таких как овечка Долли, с загрязнением яйцеклетки митохондриями. Долли была клонирована путем слияния целой соматической клетки, содержащей митохондрии, с лишенной ядра яйцеклеткой. В соответствии с идеей Аллена Долли постарела раньше времени (в пять лет у нее уже развился артрит) по той причине, что многие из ее митохондрий достались ей от овцы, которой уже было шесть лет. Таким образом, Долли изначально была не овечкой, а взрослой овцой. Ее биологический возраст на шесть лет превышал количество прожитых лет. О возможности проверки этой гипотезы Аллен писал в статье, опубликованной в 1999 г. (см. раздел «Дополнительная литература»).

Удивительно, что цитоплазматический перенос и клонирование вообще работают. Я не сомневаюсь, что со временем многие технические сложности будут преодолены, но мне кажется, общество должно задуматься над тем, стоит ли таким способом решать проблему старения. Но, если не прибегать к генетическим манипуляциям, что еще мы можем сделать? Мы знаем, что митохондрии разных видов организмов различаются между собой, да и наши собственные митохондрии изменяются на протяжении жизни. Эти изменения контролируются не только генами, но также диетой, физической активностью и гормонами.

Одним из параметров, с которым коррелирует продолжительность жизни, является липидный состав митохондриальных мембран. Все биологические мембраны представляют собой двойной липидный слой, во внутреннем пространстве которого сосредоточены гидрофобные «хвосты» молекул из обоих слоев. Внутри двойного слоя располагаются белки, как островки пемзы в океане жира. Особенно много белков содержится во внутренней мембране митохондрий, они образуют сотни дыхательных цепей, обеспечивающих клетку энергией. Около 60% митохондриальной мембраны образовано белками. Как работа любого механизма, работа дыхательной цепи зависит от «смазки», которую обеспечивают липидные компоненты мембраны. Состав липидов имеет чрезвычайно большое значение для функционирования митохондрий, как тип масла для работы двигателя. Если смазка неэффективна, митохондрии выделяют больше свободных радикалов и производят меньше энергии, что приводит к нарушению метаболизма клетки. Важнейшим липидом митохондриальной мембраны является кардиолипин.

В состав молекулы кардиолипина входят остатки четырех жирных кислот, которые могут быть ненасыщенными (содержать двойные связи) или насыщенными (не содержать двойных связей). Мембрана, содержащая ненасыщенные жирные кислоты, остается жидкой (ненасыщенные жиры образуют жидкие масла, а насыщенные — более твердые). Дело в том, что двойная связь делает молекулы жирных кислот более гибкими. Однако за гибкость приходится расплачиваться: двойные связи легко окисляются. Природа нашла компромисс, который определяется необходимой производительностью митохондрий. Например, для обеспечения высокой скорости метаболизма нужны жидкие мембраны, а для долгой жизни — устойчивость к окислению.

Учитывая эти факторы, Рейнальд Памплона, Густаво Барха и их коллеги из Университета Ллейды в Испании сравнивали состав жирных кислот в мембранах митохондрий разных видов организмов от крыс до лошадей и от голубей до попугаев. Они обнаружили удивительную корреляцию. В митохондриальных мембранах животных с большой продолжительностью жизни содержится мало сильно ненасыщенных жирных кислот, таких как докозагексаеновая (шесть двойных связей) или арахидоновая (четыре двойные связи) кислоты, но много слабо ненасыщенных кислот с двумя или тремя двойными связями, таких как линолевая кислота. Другими словами, чем больше продолжительность жизни, тем слабее степень ненасыщенности жирных кислот. Состав мембранных липидов слегка зависит от характера питания, но в целом животные превращают одни кислоты в другие, которые требуются для синтеза мембран. Например, в питании лабораторных мышей нет докозагексаеновой кислоты (она легко окисляется), но в их митохондриях содержится 8% этой кислоты. Напротив, фураж для лошадей богат предшественниками докозагексаеновой кислоты, но в митохондриях ее концентрация не превышает 0,4%. Вот такая ситуация: состав мембран митохондрий влияет на их функцию и нашу продолжительность жизни, но изменить его с помощью диеты не так-то просто.

Дальше — больше. По мере старения организма митохондриальные липиды становятся все более ненасыщенными. У старых мышей доля сильно ненасыщенных жирных кислот вдвое выше, чем у молодых, а доля слабо ненасыщенных кислот пропорционально ниже. В результате митохондрии становятся более чувствительными к окислению и теряют «смазку» — кардиолипин. Содержание кардиолипина в митохондриях старых крыс снижено вдвое. В человеческом организме, по-видимому, тоже происходит нечто подобное. Таким образом, чтобы жить долго, мы должны ограничивать содержание сильно ненасыщенных жирных кислот в наших митохондриях, однако в реальности этот показатель как раз повышается. Диета практически не может нам помочь, но нет ли иного способа повлиять на этот процесс?

Да, такой способ есть. Состав митохондрий только отчасти зависит от питания, но и происходящие с нами изменения только отчасти обусловлены нашими генами. Я имею в виду, что активность генов (характер их экспрессии) может изменяться, даже если их nocледовательность остается без изменений. Чтобы обратить вспять возрастные изменения, требуется обратить изменение экспрессии генов, а это сделать гораздо легче, чем изменить саму последовательность. Например, ограничение калорийности питания крыс позволяет обратить возрастные изменения состава и функции митохондрий и сделать их менее уязвимыми по отношению к окислению. Другими словами, неумолимый процесс угасания функции митохондрий с возрастом отчасти является физиологическим, а не полностью патологическим. Пока мы не знаем, способствует ли ограничение калорийности питания аналогичным изменениям в митохондриях человека, но я не вижу причины, почему этого не может быть.

Любопытно, что аналогичный эффект может оказывать карнитин. Мы говорили о карнитине в главе 9 в связи с функцией витамина С. Карнитин участвует в переносе жиров в митохондрии, где они используются в качестве топлива, и в выведении из митохондрий неизрасходованных органических кислот. Человек может синтезировать карнитин из витамина С, но какое-то количество получает с пищей. Один из симптомов цинги — общая слабость — может объясняться недостаточностью карнитина. Пищевые добавки карнитина уже много лет используются для поднятия тонуса и защиты миокарда и других мышц. Карнитин выполняет не только транспортную функцию: он меняет липидный состав митохондриальных мембран и восстанавливает содержание кардиолипина. И это далеко не косметический эффект: старые крысы, которым дают карнитин, становятся гораздо более энергичными и активными.

Однако карнитин — не панацея. В частности, он повышает выделение митохондриями свободных радикалов и усиливает окислительный стресс. Возможно, именно по этой причине его применение не дает положительных результатов при лечении пациентов с такими возрастными заболеваниями, как болезнь Альгеймера. Однако прооксидантное действие карнитина подавляется антиоксидантами, например липоевой кислотой, и это сочетание дает неплохие результаты. В серии статей, опубликованных в 2002 г. в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Брюс Эймс и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли показали, что карнитин в сочетании с липоевой кислотой улучшал целостность и функцию и повышал энергетический потенциал митохондрий старых крыс. Как заметил Брюс Эймс, «Старые крысы поднялись и станцевали макарену». Крысы также лучше справлялись с различными тестами на качество памяти и умственных способностей. Пока мы не знаем, может ли человек выиграть от приема карнитина, но этот вопрос уже привлек к себе значительный научный интерес, и в настоящее время проводятся клинические испытания нескольких препаратов[102]. Кроме того, витамин С в высоких дозах, вероятно, может усилить синтез карнитина, но об этом мало что известно, мы слишком сконцентрировались на антиоксидантных свойствах витамина.

Физические упражнения тоже благотворно сказываются на состоянии митохондрий. Как мы уже обсуждали, здоровье популяции митохондрий определяется скоростями их репликации и распада. В старых тканях поврежденные митохондрии распадаются медленнее, чем здоровые, поскольку скорость репликации митохондрий в таких тканях очень низкая. Постепенно в популяции начинают преобладать поврежденные митохондрии. Разорвать этот порочный круг можно с помощью физических упражнений. Для выполнения физической нагрузки нам требуется больше энергии, а это стимулирует репликацию митохондрий. В таких условиях быстрее всего реплицируются самые здоровые митохондрии, что омолаживает популяцию. Но, как обычно, и здесь нас подстерегают опасности: слишком большая нагрузка вызывает больше окислительных повреждений, чем излечивает, и трудно понять, на каком уровне вред пересиливает пользу. Думаю, умеренная физическая нагрузка на свежем воздухе, такая как ходьба или плавание, является оптимальным вариантом. Я не могу сказать, решает ли такую же задачу умственная деятельность. Считается, что обучение и мыслительный процесс защищают от развития болезни Альцгеймера, но мы не знаем почему. Возможно, умственная деятельность заставляет обновляться митохондрии клеток мозга.

Митохондриальная медицина — динамично развивающаяся область исследований, пережившая негативный опыт антиоксидантной терапии. Мы усвоили урок: недостаточно просто «проглотить» антиоксидант и надеяться на лучшее. Нужно найти способ воздействовать на митохондриальные мембраны с помощью активаторов метаболизма (таких, как карнитин), антиоксидантов (таких, как липоевая кислота или кофермент Q), гормонов (мелатонин или тироксин) или каких-то других пока неизвестных факторов. Это практически наверняка потребует интегрированного физиологического подхода. Нам еще многое предстоит узнать о работе митохондрий. На этом пути неизбежно будут возникать трудности, но я верю, что мы все же разберемся в сути проблемы. Если мы когда-нибудь сможем увеличить продолжительность здоровой жизни до 130 лет, я думаю, значительная заслуга в этом будет принадлежать митохондриальной медицине.

Рассматривая эволюцию через призму кислорода, мы начинаем воспринимать нашу собственную жизнь и смерть в новом ракурсе. Если вода — основа жизни, кислород — ее мотор. Не будь кислорода, жизнь на Земле никогда не создала бы ничего сложнее морского ила, и в конечном итоге Земля, возможно, осталась бы стерильной, как Марс или Венера. Благодаря кислороду жизнь расцвела во всем своем невероятном разнообразии: животные, растения, половое размножение, система двух полов, сознание. Но вместе со всем этим появились старение и смерть.

Мы не сможем понять сложные процессы, происходящие при дегенеративных заболеваниях, если не будем рассматривать эволюционные причины их возникновения. Дo сих пор мы опирались на теорию эволюции, но без экспериментальных доказательств мы не сумеем продвинуться дальше. В XVI в. философ Фрэнсис Бэкон заявлял, что без экспериментальной проверки философия никогда не сможет ответить на главные вопросы о жизни и смерти. Не следует забывать, что наука выросла на основе философии — системы идей об устройстве мироздания. Эксперимент позволяет взвесить ценность конкурирующих гипотез, когда этого нельзя сделать логическим путем. Но, чтобы научное знание обрело смысл, эксперимент должен проводиться в рамках той или иной обобщающей гипотезы. Наука строится не на индуктивном методе (на просеивании массивов данных в надежде найти какие-то закономерности или факты), а на построении и опровержении гипотез. Современные медицинские исследования развиваются в опасном направлении: они становятся сугубо эмпирическими и накапливают бесконечное количество данных, не подвергая их общему осмыслению. Существует гигантский разрыв между сотнями сумасшедших теорий о причинах старения и развития заболеваний, редко подкрепляемых адекватными доказательствами, и безудержным натиском медицинских исследований, в которых не делаются попытки интерпретировать новые данные в рамках более общих идей. На медицинские исследования отводятся огромные деньги, а система здравоохранения разрушается, и мне кажется, следует задуматься, в правильном ли направлении ведут нас эти исследования.

Генетические опыты изменили наше понимание биологии, здоровья и болезней. Многие изложенные в книге идеи были бы немыслимы без невероятных успехов современной молекулярной генетики. Но не следует путать цель и средства ее достижения. Единственная философия, которая подкрепляет сегодня медицинские исследования, заключается в том, что гены работают неправильно и вызывают болезнь. Мы приветствовали завершение проекта «Геном человека», поскольку он позволил нам больше узнать о тех генах, которые могут действовать «неправильно». Время и деньги, затраченные на охоту на гены, ответственные за развитие конкретных заболеваний, привели к сокращению исследований процесса старения: существуют тысячи специализированных научных журналов, но лишь несколько из них публикуют работы, посвященные проблеме старения. Мы недовольны медленным прогрессом медицинских исследований («прорыв» в науке сегодня может принести плоды не раньше чем через 20 лет), но воспринимаем это как должное, поскольку влияние генов сложное и плохо поддается коррекции, так что приходится ждать. Но будут ли плоды? Единственный способ разобраться в ситуации заключается в том, чтобы мыслить в терминах эволюционных изменений, и это позволит нам найти правильный путь.

Идея о том, что кислород может ускорять старение, далеко не нова: об этом думал еще Джозеф Пристли, когда говорил, что при дыхании чистым кислородом мы «сгораем» быстрее. Только на основе экспериментов можно заключить, что свободные радикалы кислорода вносят вклад в старение и развитие некоторых заболеваний и, возможно, являются следствием других заболеваний. Невозможность продлить жизнь или победить болезнь с помощью антиоксидантов говорит об ограниченности роли свободных радикалов — это лишь один из множества факторов. Но, если рассуждать в терминах эволюционных изменений, картина представляется совсем иной. Мы видим, что жизнь научилась справляться с кислородом с помощью множества адаптаций — от поведения до размера и полового размножения. Логика эволюционного подхода подтверждается неожиданным образом, например необходимостью эволюции двух полов и развития яйцеклеток в фолликуле, а также неудачами клонирования или влиянием малярии на развитие старческих заболеваний. Надеюсь, я убедил вас в том, что кислород — не только двигатель жизни и ее эволюции, но и главный виновник старения и развития старческих заболеваний.

Эволюционная перспектива позволяет нам лучше определить наше место в природе. Она помогает понять, что старение не является программированным или неизбежным процессом, хотя остановить его непросто. Его можно корректировать, и это показывает несостоятельность поиска генов, «виновных» в развитии старческих заболеваний. Эволюционная перспектива помогает выбрать направления исследований, которые быстрее всего приведут нас к решению проблемы старения, а именно модуляция иммунитета и митохондриальная медицина. Наконец, этот подход предлагает практические решения для сохранения здоровья в старости: питаться разнообразно, но не переедать, не пытаться жить в стерильных условиях и избегать излишнего стресса, не курить, регулярно заниматься спортом и стимулировать умственную деятельность. Начните прямо сейчас! И если все успехи в биологии и медицине могут лишь подтвердить мудрость наших дедов, возможно, это позволит вернуть утраченное достоинство старости.