Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Существуют следующие способы, или пути, назначения и применения (введения) прогестерона:

• Оральный, в том числе под язык (сублингвальный)

• Чрескожный — в виде кремов, гелей, пластырей

• Инъекционный — внутримышечный

• Ректальный — в прямую кишку

• Влагалищный — в виде суппозиториев

• Трансназальный — в носовую полость

• Внутриматочный (гормональные системы)

Все эти способы имеют свои преимущества и недостатки, однако существует также индивидуальный фактор переносимости препарата и его усвоения женским организмом. Один и тот же вид препарата, назначенный в одинаковой форме, может оказать разный эффект и вызвать разные побочные явления у разных женщин.

Первичные пути попадания прогестерона в организм человека — это прием внутрь (оральный), инъекции (парентеральный), в виде имплантатов, кожный контакт и ингаляции.

В каждой стране мира в продаже имеются разные виды и формы прогестерона, и на одни виды препаратов могут быть ограничения, другие же могут продаваться без всякого контроля. Большинство прогестинов зарегистрировано как лекарственные вещества, поэтому их продажа и назначение строго контролируется. Например, в США разрешено применение 26 продуктов, содержащих прогестерон как активное вещество.

7.2.1. Оральный прием прогестерона

Таблетированные препараты синтетического прогестерона известны с момента синтеза первых прогестинов, то есть более 80 лет, однако применение они нашли лишь после второй мировой войны с появлением гормональных контрацептивов.

Так как прогестинов много, их растворимость и усвояемость в желудочно-кишечном тракте будет зависеть от многих факторов — как от химической формулы препарата, так и от индивидуальных особенностей ЖКТ женщины. В отличие от прогестинов прогестерон в ЖКТ практически не усваивается, что ограничило прием прогестерона оральным путем, в том числе в виде жировых растворов.

У прогестерона время полураспада короткое, он выводится из организма женщины очень быстро, не успевая произвести необходимый эффект. Всасывание прогестерона зависит от наполненности желудка и кишечника, от вида пищи, которую женщина принимает до или после приема прогестерона. Все эти нюансы должны учитываться при назначении таблетированных форм прогестерона и его синтетических заменителей.

Всасывание экзогенного прогестерона очень быстрое через любые слизистые. Но низкие дозы прогестерона, принятые через рот, моментально разрушаются в ЖКТ и печени практически без воздействия на ткани-мишени.

Попав в общее кровяное русло, экзогенный прогестерон теоретически проходит те же пути распада и обмена, что и эндогенный прогестерон. Однако важно понимать, что пропорции метаболитов, их концентрация, а поэтому и воздействие на разные ткани и весь организм могут быть не такими, как при обмене эндогенного прогестерона, который вырабатывается в теле человека.

Физиологические процессы в ротовой полости тесно связаны с функцией стероидных гормонов, в том числе половых. Слизистые этой полости и ткани десен могут реагировать на стероидные гормоны через кровяное русло, а также при непосредственном контакте с гормонами, попадающими в рот, где содержатся рецепторы стероидных гормонов (в основном андрогенные рецепторы).

Исследования показали, что в слизистом эпителии ротовой полости, особенно слюнных желез, может происходить метаболизм прогестерона, так как слюна содержит ферменты, которые расщепляют стероидные гормоны. В прошлом слюна использовалась для определения уровня прогестерона в лютеиновой фазе, однако такой метод определения гормонального фона женщины оказался неэффективным. Соотношение уровня прогестерона в слюне и свободного прогестерона в сыворотке крови меняется в течение менструального цикла, однако практического применения определение пропорций этих уровней не нашло.

Содержимое ротовой полости уникальное и сложное, что создает определенную экосистему, в которой может обитать более 300 видов бактерий. Один миллилитр слюны может содержать около 110 микроорганизмов. Некоторые из этих микроорганизмов, в основном из кишечной группы бактерий, вырабатывают ферменты, участвующие в обмене стероидных гормонов. Как упоминалось выше о роли кишечной палочки в метаболизме прогестерона, в ротовой полости тоже обитают бактерии, способные метаболизировать этот гормон. Исследования показали, что два вида бактерий ротовой полости — Streptococcus mutans (штамм Ingbritt) и Bacillus cereus (штамм Socransky 67) содержат стероидные гидроксилазы — ферменты, расщепляющие стероидные гормоны, в том числе прогестерон.

Прогестерон не усваивается в желудке, а процесс всасывания его начинается в тонком кишечнике, где по сосудам портальной венозной сети он попадает в печень. Здесь происходят обменные процессы — метаболизм, и прогестерон очень быстро превращается в другие производные-метаболиты. Фактически печень выполняет барьерную функцию, нейтрализуя действие прогестерона и превращая его в другие вещества.

После орального приема 100 мг прогестерона его уровень в плазме крови, как и продуктов распада, повышается в течение первого часа после приема, но затем идет быстрый распад прогестерона и через 4 часа в плазме доминируют продукты метаболизма этого гормона, уровень которых тоже начинает понижаться. Концентрация одних метаболитов держится на высоком уровне в течение 7–11 дней, в то время как других — значительно понижается в считанные часы.

Среди всех метаболитов прогестерона уровни диоксикортикостерона, прегнанолона, эстрона и эстрадиола повышаются в крови очень быстро, что может быть причиной появления побочных эффектов. 20-α-Дигидропрогестерон, в отличие от других продуктов распада прогестерона, может быть биологически активным в течение длительного периода времени, так как он образуется чаще всего в органах-мишенях (эндометрии). Но обычно концентрация этого метаболита в тканях повышается не сразу. И это важно принимать во внимание, потому что высокие дозы прогестерона могут иметь негативные последствия после приема через определенный период времени, а не в первые дни приема.

Проблема наличия высоких концентраций метаболитов прогестерона состоит в том, что они могут связываться с рецепторами прогестерона и блокировать их, что может не только нарушить процесс воздействия прогестерона на ткани-мишени (в том числе собственного), но и сделать эти ткани нечувствительными к прогестерону на определенный период времени. В целом, это может нарушить менструальный цикл и протекание беременности.

Метаболиты также могут связываться с GAMA-рецепторами, контролирующими сокращение мышц, в том числе матки, что может привести к нарушению беременности и ее потере, если доза прогестерона строго не контролируется. Мнение, что чем больше прогестерона принимает женщина для «сохранения беременности», тем лучше, является ошибочным и даже опасным, потому что можно получить противоположный эффект.

К счастью, далеко не все метаболиты прогестерона являются гормонально активными, поэтому не все могут оказывать негативное действие на организм женщины.

У женщин в климактерическом периоде уровень прогестерона после его приема орально повышается больше и достигает уровня пика лютеиновой фазы обычно через 6 часов после приема. Этот уровень у таких женщин может продержаться до 4 суток. Похожая реакция наблюдается при приеме влагалищных и ректальных форм прогестерона, а также у мужчин, принимавших прогестерон орально.

Концентрация 17-ОПК после приема прогестерона повышается незначительно и обычно возвращается в норму в течение суток. Кратковременный прием прогестерона не влияет на концентрацию эстрадиола в крови.

100 мг прогестерона — распространенная минимальная доза, которая часто назначается врачами, приблизительно в 4 раза больше количества прогестерона, вырабатываемого яичниками в середине лютеиновой фазы (в пик выработки прогестерона). Но так как прогестерон очень плохо всасывается из кишечника, изменения уровня этого гормона в плазме у большинства женщин не наблюдается, если доза принятого прогестерона не превышает 250 мг.

Лечение при оральном применении гормона требует приема высоких доз и в частом режиме, что приводит к появлению побочных эффектов — головокружению, тошноте, усталости, сонливости.

Таблетированные препараты выпускаются чаще всего в дозе 100–200 мг микронизиронованного прогестерона, который создан с целью повышения усвояемости гормона. Комбинация с маслами позволяет лекарственному препарату пройти кислотный барьер желудка быстрее, поэтому доза прогестерона, которая пройдет через кишечную стенку и попадет в кровяное русло, выше. Однако даже в таком виде прогестерон усваивается через кишечник очень плохо. Для повышения всасывания микронизированный прогестерон лучше всего принимать с пищей. С учетом всех факторов, которые могут повысить усвояемость прогестерона, только около 10 % прогестерона усваивается через кишечник.

Оральный прогестерон часто применяют после ЭКО для поддержки лютеиновой фазы, особенно у женщин, страдающих ановуляцией. Но как показали исследования, уровень имплантации эмбрионов у женщин, принимавших оральный прогестерон, ниже по сравнению с теми, кому гормон вводился внутримышечно. Интересно, что уровень прогестерона в плазме крови был одинаковым у обеих групп женщин.

Оральный прогестерон эффективнее у женщин с синдромом поликистозных яичников для создания кровотечения отмены и подготовки женщины к обследованию (читайте главу «Прогестерон и СПКЯ»)

Назначение прогестерона под язык (сублингвально) наблюдалось около 20 лет тому назад, в период популярности книг Др. Джона Ли, когда препараты прогестерона рекомендовались всем женщинам с разными диагнозами и когда начала развиваться репродуктивная медицина. Считалось, что всасывание прогестерона через ротовую полость поможет миновать его разрушение в ЖКТ. Но оказалось, что для поддержки соответствующего уровня прогестерона в плазме препараты необходимо принимать несколько раз в день и в высоких дозах. Большинство врачей-репродуктологов отдавало предпочтение внутримышечным инъекциям гормона. Вскоре о сублингвальном применении прогестерона забыли, хотя единичные врачи рекомендуют такой метод применения до сих пор.

7.2.2. Чрескожный прием прогестерона

Рекламирование и продвижение прогестерона в виде кремов и гелей началось около 20 лет тому назад и достигло апогея после публикации данных о серьезных побочных эффектах заместительной гормональной терапии в 2002 году, когда миллионы женщин и врачей бросились на поиски альтернативных методов лечения климактерических симптомов, под которыми подразумевались кремы «натурального» прогестерона. То, что многие кремы не содержали прогестерон, это другой вопрос.

Казалось бы, нанесение крема или геля является одним из самых удобных методов лечения прогестероном по сравнению с другими. Однако прогестерон очень плохо всасывается через кожу (в отличие от некоторых видов прогестинов, что успешно используется для контрацепции). Уровень всасывания прогестерона разный на разных участках кожи. Самый высокий уровень всасывания наблюдается, если прогестероновый крем накладывать на молочные железы — через 30–120 минут после наложения отмечается рост гормона в крови. В области живота и бедер уровень всасывания невысокий.

Даже учитывая то, что прогестерон является жирорастворимым веществом, использование жировых растворов для нанесения на кожу не позволяет достичь повышения уровня прогестерона в крови и поддержании этого уровня. Исследования показали, что для усвоения 25 мг прогестерона (столько прогестерона в среднем вырабатывается яичниками в течение суток), кремом необходимо смазывать половину всех кожных покровов тела женщины. Особенность всасывания прогестерона через кожу в том, что он может накапливаться в коже и оказывать неблагоприятный эффект позже — со временем.

Казалось бы, плохое усвоение прогестерона через кожу является если не эффективным для лечения и профилактики ряда состояний и заболеваний, то, по крайней мере, безопасным, а значит, вреда не принесет. Но так ли это?

Кожные кремы содержат большое количество разных жирорастворимых веществ, а не чистый прогестерон. Эти вещества, попадая на кожу, тоже всасываются ее разными слоями. Прогестерон, проникая в микрососуды кожи, попадает в общий кровоток и лимфоток. Но большая часть прогестерона может «оседать» в жировых клетках кожи в виде депо.

В исследованиях, когда 40 мг прогестеронового крема использовалось женщинами в климактерическом периоде, в возрасте от 40 до 65 лет, уровень прогестерона определяли через разные промежутки времени. Оказалось, что чрезвычайно незначительное количество прогестерона метаболизировалось и потом выделялось с мочой после нанесения крема. Именно на этом были основаны выводы о неэффективности применения прогестеронового крема. Наибольшее количество гормона накапливалось в жировых клетках кожи. Выведение накопившегося прогестерона занимает продолжительный период времени, и уровень метаболитов прогестерона, как показали исследования, намного выше на 127-й день после использования гормона, чем в день его приема. Накопление метаболитов прогестерона может привести к потере волос, мышечной боли, депрессии, что необходимо учитывать при назначении прогестероновых препаратов.

Др. Джозеф Меркола, ставший чрезвычайно популярным благодаря информативному веб-сайту, также является сторонником натуральной медицины. В своей практике он использовал крем прогестерона, но, наблюдая за пациентами, он пришел к выводам, что у женщин, применявших крем прогестерона в течение продолжительного времени, возникают осложнения в виде гормонального дисбаланса. Он сравнил свои наблюдения с рекомендациями Др. Джона Ли, который пропагандировал применение крема прогестерона.

Др. Ли использовал очень маленькие дозы крема, меньше терапевтических, ¼ чайной ложки 3 %-ного крема. Др. Меркола решил использовать 1/16 чайной ложки 10 %-ного раствора прогестерона и все равно получил побочные эффекты, поэтому в своих публикациях этот врач предупреждает всех о том, что препараты прогестерона, в том числе крем, должны применяться с большой осторожностью.

Др. Меркола утверждает, что основное направление в помощи женщинам — это устранение стресса, из-за которого нарушается функция надпочечников. При нормализации работы надпочечников уровень прогестерона нормализуется через 3–6 месяцев без всякого гормонального вмешательства. И залогом этого является создание баланса биоритмов здоровым образом жизни, сбалансированное питание и достаточное количество сна. Эмоциональный стресс, по мнению врача, является основным компонентом, нарушающим гормональный баланс (и давно известно, что стресс — это враг номер один для овуляции).

Проверка гормональных уровней должна проводиться несколько раз только после устранения факторов, связанных с образом жизни и мышлением, и результаты сначала должны быть проанализированы для принятия решения о назначении гормональной терапии. В большинстве случаев такая терапия не нужна. Трудно не согласиться с таким рациональным подходом в определении гормонального фона женщин.

Здесь необходимо вспомнить о том, что прогестерон, попадая в кровяное русло, связывается с белками. Но многие врачи и ученые считают, что определение уровня прогестерона в крови является не точным методом, отражающим реальную ситуацию усвоения и воздействия гормона на организм женщины.

Американские исследователи, изучая в течение двух лет применение крема «натурального» прогестерона женщинами в климактерическом периоде в 24 больницах и крупных лечебных центрах Нью-Йорка, пришли к выводу, что в большинстве опубликованных результатов исследований изменение уровня прогестерона проводилось в сыворотке крови. Для получения сыворотки удаляют клетки крови. Однако прогестерон в крови прикреплен к мембранам клеток, и если эти клетки отделить, то результаты не будут отражать истинный уровень прогестерона. Поэтому для получения точных результатов уровень прогестерона необходимо измерять в цельной крови.

Результаты исследований показали, что при использовании крема прогестерона уровень этого гормона в цельной крови был в 5 раз больше терапевтической дозы орального микронизированного прогестерона. Многие врачи считают, что употребление такого крема без контроля врача повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, кровоизлияния, тромбоза и рака молочной железы. Такой риск можно объяснить накоплением прогестерона и его метаболитов жировыми клетками, а также переносом экзогенного прогестерона эритроцитами, несмотря на то, что после чрескожного введения прогестерона в сыворотке крови уровень прогестерона повышался незначительно.

Хотя приведенные данные могут вызвать противоречивые выводы, применение препаратов прогестерона в виде крема и гелей должно быть строго ограничено.

7.2.3. Внутримышечное назначение прогестерона

Несмотря на то, что многие женщины отдали бы предпочтение таблетированным формам прогестерона, внутримышечные инъекции используются в гинекологии чаще всего, так как сокращается время доставки препарата к необходимым органам и свободный (активный) гормон доставляется в большем количестве. Но даже в использовании инъекций есть свои ограничения.

Исследования показали, что место инъекции играет важную роль и в скорости полураспада прогестерона, и в количестве, которое попадает в кровь и будет усвоено организмом. Для усвоения прогестерона необходим жир — адипозные клетки. Наибольшее их количество находится в мышцах ягодиц, поэтому внутриягодичные инъекции, или, как их теперь называют, интраглютеальные, являются самыми оптимальными.

Некоторые постсоветские врачи назначают инъекции прогестерона в переднюю стенку живота, объясняя такое назначение как раз лучшей усвояемостью прогестерона из-за большого количества жировой ткани на передней стенке живота, особенно над лобком. Живот — это очень опасная зона для введения лекарственных препаратов, потому что ее легко повредить проколом иглы, что может привести к серьезным последствиям (например, перитониту). Кроме того, инъекции в стенку живота очень болезненные. Поэтому такой вид администрации прогестерона (как и большинства других лекарств) не должен практиковаться в медицине.

После введения масляного раствора прогестерона внутримышечно (10 мг) максимальная концентрация гормона в крови наблюдается через 8 часов, и медленное его понижение наблюдается в течение 24 часов. При введении больших доз прогестерона концентрация гормона в крови тоже понижается пропорционально.

Внутримышечное введение лекарства позволяет прогестерону поступать в кровь постоянно благодаря накопительному эффекту жировой ткани. Хотя оно сопровождается болью, иногда образованием синяков и стерильных абсцессов (без присутствия инфекции), такому методу лечения прогестероном отдают предпочтение, если уровень гормона в крови необходимо поднять быстро и, если курс лечения кратковременный (часто после ЭКО).

7.2.4. Ректальное назначение прогестерона

Первоначально обоснование введения прогестерона через прямую кишку объяснялось тем, что она богата кровеносными и лимфатическими сосудами, поэтому всасывание прогестерона лучше, чем в других отделах кишечника.

Если лекарственное вещество введено в нижний отдел прямой кишки, оно быстрее попадает к другим органам малого таза, минуя нейтрализацию и метаболизм в печени. И, наоборот, те вещества, которые для усвоения требуют определенных изменений в печени, могут быть доставлены туда быстрее, если введены в верхние отделы прямой кишки.

Доказано, что через слизистую оболочку ректальной части кишечника лучше усваиваются неионные и жировые формы лекарственных препаратов. А так как эта область богата венозной сосудистой сеткой (геморроидальные вены), они быстрее попадают к органам репродуктивной системы.

Однако всасываемость и усвояемость прогестерона через прямую кишку не была изучена, поэтому назначение прогестерона ректально основывается на гипотезах, а не на подтвержденных фактах. Чаще всего такой способ назначали врачи Европы женщинам в менопаузе как часть заместительной гормональной терапии в комбинации с препаратами эстрогенов.

Исследования также показали, что уровень всасывания и усвоения прогестерона при таком пути введения значительно колеблется у разных женщин. Кроме того, повышение концентрации прогестерона в крови происходит медленно, что осложняет подбор терапевтической дозы для лечения симптомов менопаузы или других гинекологических состояний.

7.2.5. Влагалищный путь назначения прогестерона

В странах Восточной Европы введение прогестерона в виде влагалищных суппозиториев стало популярным и распространенным среди врачей и женщин. Объяснение целесообразности введения гормона таким путем такое же, как и при ректальном способе: прогестерон в неизмененном виде быстрее попадает в органы-мишени, то есть в матку. Это безболезненный путь приема лекарства, кроме того меньшее количество препарата попадает в печень, где проходит его метаболизм.

Но даже у такого метода есть свои недостатки. Во-первых, действие гормона чаще всего проявляется на уровне эндометрия, а не на других уровнях, что не позволяет применять такой метод для лечения многих гинекологических и акушерских проблем, однако может быть эффективным при назначении заместительной гормональной терапии для контроля роста эндометрия.

Во-вторых, достичь повышения уровня прогестерона в плазме при влагалищном применении прогестерона невозможно, поэтому влагалищный прогестерон совершенно неэффективен для поддержки лютеиновой фазы, когда важна концентрация гормона в крови, а поэтому его воздействие на яичники, а не только эндометрий.

Исследования показали, что уровень успешной имплантации и возникновение беременности значительно ниже у женщин после ЭКО, применявших влагалищный прогестерон, по сравнению с теми, кого поддерживали внутримышечным прогестероном. Мнение о том, что для успешной имплантации необходим только качественный секреторный эндометрий, что можно получить введением прогестерона через влагалище, является ошибочным. Процесс имплантации и прогресса беременности требует синхронного ответа на повышение уровня прогестерона многих других органов и частей матки. Такого синхронного ответа не наблюдается при назначении прогестерона через влагалище.

Доказано, что прогестерон, в зависимости от концентрации, может стимулировать имплантацию плодного яйца и, наоборот, может блокировать прикрепление плодного яйца. Природный гормональный баланс на разных уровнях — это ключ к успешному развитию беременности, а вмешательство врачей якобы под видом «сохранения беременности» может закончиться гибелью эмбриона и регрессом беременности.

В-третьих, всасывание и усвоения прогестерона таким путем непредсказуемо, нерегулярно, что осложняет подбор и корректировку лечебной дозы.

В-четвертых, суппозитории и кремы, которые применяются вагинально, могут вызвать раздражение слизистой влагалища, выделения, дискомфорт.

7.2.6. Трансназальный метод назначения прогестерона

Известно, что слизистая носовой полости снабжена большим количеством кровеносных сосудов, поэтому уровень всасываемости ряда лекарственных препаратов в этой части человеческого тела большой. Попытки применения прогестерона в виде назальных спреев были предприняты в конце 90-х годов прошлого столетия. Результаты оказались противоречивыми. Достичь терапевтического уровня прогестерона в крови таким путем применения гормона невозможно. Этот метод введения препарата использовался женщинами в климактерическом периоде.

Ингаляции прогестерона происходят часто при его производстве на фармацевтических заводах и фабриках. Исследования показали, что у работников таких заводов наблюдается состояние гиперэстрогении, как у мужчин, так и у женщин.

7.2.7. Внутриматочный путь назначения прогестерона

С логической точки зрения, если вводить прогестерон непосредственно в матку, то его влияние на эндометрий может быть самым эффективным. Однако это влияние будет производить контрацептивный эффект, а не наоборот. И как раз прогестерон использовали как контрацептивный гормональный «наполнитель» внутриматочных систем (спиралей). Биоидентичный прогестерон оказался непригодным для этой цели из-за быстрого полураспада, поэтому был заменен синтетическим аналогом. Внутриматочная гормональная система «Мирена» — это комбинация внутриматочного средства и синтетического прогестерона (левоноргестрела).

Применение прогестерона внутриматочно строго не рекомендуется женщинам, планирующим беременность, и беременным. Также, такой путь применения прогестерона не улучшает уровня концентрации гормона в плазме крови.