Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Гормональная контрацепция — такая же актуальная тема, как и тема заместительной гормональной терапии, и ее обсуждение в обществе продолжается в течение последних шестидесяти лет. На смену одним гормональным контрацептивам приходят другие, потому что одни синтетические гормоны сменяются другими. Основная цель в поиске новых видов женской контрацепции — это уменьшение побочных эффектов и создание более комфортных схем использования препаратов, не требующих ежедневного внимания женщины к вопросу предохранения от беременности.

Во всем мире, как предполагается, удается предотвратить 187 миллионов незапланированных беременностей благодаря использованию гормональной контрацепции. Это означает предотвращение смерти около 2.7 миллионов новорожденных и 215 000 женщин из-за осложнений беременности и родов. Это также предотвращает до 80 % абортов и большое количество осложнений, связанных с прерыванием беременности.

До сих пор многие женщины и врачи в ряде стран смотрят на гормональную контрацепцию как на «исчадие зла», акцентируя внимание на серьезных побочных эффектах применения такого вида контрацепции, возникающих у некоторых женщин. Но история и медицинская практика показывают: в тех странах, где уровень гормональной контрацепции на низок, наблюдаются чрезвычайно высокие уровни абортов, в том числе нелегальных. Количество осложнений из-за прерывания беременности значительно превышает количество осложнений из-за применения гормональной контрацепции. Поэтому «из двух зол» необходимо выбирать меньшее — и гормоны в этом отношении наиболее эффективный вариант предохранения от беременности.

О том, что прогестерон и прогестины успешно используются для предупреждения беременности, уже не раз упоминалось в этой книге. Фактически весь поиск синтетических форм прогестерона был организован с целью создания гормональных контрацептивов.

Прогестерон предохраняет от беременности, подавляя овуляцию, если его применять в начале цикла или за несколько дней до овуляции. И так чаще всего и происходит, когда женщина лечится от «прогестероновой недостаточности», при ложном диагнозе, принимая прогестерон с 5-го или 11-го дня цикла, а желанная беременность не наступает.

Все же предпочтение в гормональной контрацепции отдано синтетическим формам прогестерона — прогестинам, которые помимо прогестеронового действия имеют дополнительно и другие свойства, о чем говорится в главе «Синтетические формы прогестерона». Такое предпочтение основано в первую очередь на том, что синтез биоидентичного прогестерона на момент открытия нескольких прогестинов отсутствовал, а когда его начали получать из растительного сырья, на рынке уже имелись гормональные контрацептивы. Комбинация разных видов гестагенов с синтетическими эстрогенами не только увеличила выбор КОК, но и позволила проводить подбор гормональных контрацептивов индивидуально. Кроме того, прогестины по своему действию намного сильнее прогестерона, поэтому требуется меньшая доза для подавления овуляции.

В некоторых источниках (чаще всего в рекламных аннотациях) можно найти утверждение, что тот или иной прогестин не подавляет овуляцию. Это ошибочное утверждение. Все без исключения прогестины, как и прогестерон, подавляют овуляцию (и в нормальных физиологических циклах прогестерон не участвует в созревании фолликула, а его очень кратковременный скачок наблюдается за несколько часов до овуляции не без цели, о чем упоминалось в разделах, посвященных овуляции). Суть в том, что подавление овуляции требует определенной дозы прогестина или прогестерона. Обычно в состав гормональных контрацептивов входит то количество гормона, которого вполне достаточно для подавления овуляции.

13.1. Классификация гормональных контрацептивов

Точно так же как есть классы поколений прогестинов, существуют классы гормональных контрацептивов, и фактически такая классификация контрацептивов основана на классификации прогестинов.

Помимо классов поколений существуют комбинированные оральные контрацептивы (КОК): монофазные, трехфазные и продолжительного воздействия, а также контрацептивы, содержащие только прогестины или, как их называют, «чисто прогестагенные контрацептивы».

Монофазные КОК имеют неизменную одинаковую дозу гормонов для 21-й таблетки и часто 7 таблеток-пустышек. У трехфазных количество гормонов меняется для каждой недели приема в течение трех недель, а дальше делается перерыв в 7 дней или принимаются таблетки-пустышки.

Гормональные контрацептивы, созданные для продолжительного воздействия, содержат определенное количество гормонов. Если это КОК в таблетированной форме, то каждая таблетка содержит одинаковую дозу эстрогена и прогестина, и такие КОК принимаются в течение трех месяцев с перерывом в одну неделю или приемом пустышек в течение 7 дней.

Прогестиновые контрацептивы, выпускаемые в виде таблеток, принимаются в течение 28 дней. Прогестины в виде инъекций обеспечивают контрацептивный эффект на 12–18 недель (Депо-Провера), а в виде имплантатов предохраняют от беременности в течение трех лет. Внутриматочная гормональная система «Мирена» обеспечивает контрацептивный эффект в течение 5 лет.

Применение прогестинов оказалось безопаснее для ряда категорий женщин, которые не могли воспользоваться КОК, например, для женщин старше 35 лет, курящих, имеющих историю заболевания венозных сосудов и образования тромбов, повышенного кровяного давления. Прогестины — единственные гормональные контрацептивы, которыми могут воспользоваться женщины, кормящие грудью. Они также удобны и безопасны для подростков и молодых нерожавших женщин.

Нередко женщины, планирующие гормональную контрацепцию, жалуются, что врачи предлагают выбрать им препарат по их желанию. Если во многих странах гормональные контрацептивы можно приобрести только по рецепту (за исключением экстренной контрацепции), потому что гормоны приравниваются к серьезным лекарственным препаратам, в постсоветских странах их можно купить в любой аптеке. Опросы женщин показывают, что чаще всего они покупают гормональные контрацептивы, выбирая их по цене (обычно самые дешевые — это контрацептивы старого поколения, поэтому с серьезными побочными эффектами) или по совету подруг, знакомых, а еще чаще «виртуальных контактов» на разных форумах.

В каждой стране мира в продаже имеется ограниченное количество гормональных контрацептивов, как отечественных, так и импортных. Нередко это могут быть одинаковые по составу препараты, но под разными названиями. Всегда необходимо уточнить у врача, к какой группе и к какому поколению относится гормональный контрацептив, который назначается женщине, а также не забыть расспросить о побочных эффектах препарата.

13.2. Воздействие прогестинов как контрацептивов

Существует четыре механизма воздействия прогестинов в качестве контрацептивного агента:

1. Нарушение процесса овуляции через подавление роста ЛГ и ФСГ в середине цикла. Следует знать, что во всех противозачаточных гормональных таблетках и других формах препаратов основной контрацептивный эффект обеспечивается прогестагенным компонентом. Эстрогены добавляют с целью получения лучшего регулярного кровотечения отмены (для лучшего роста эндометрия) и предупреждения кровотечения в середине цикла. Они также могут подавлять овуляцию, воздействуя на выработку ЛГ и ФСГ гипофизом, но в высоких дозах.

2. Выработка густой шеечной пробки, что предотвращает попадание сперматозоидов в полость матки (такой же эффект оказывает прогестерон при беременности, когда формируется шеечная пробка).

3. Нарушение качества эндометрия, который становится непригодным для имплантации. Такой эффект достигается путем подавления возникновения и активации прогестероновых рецепторов, повышением роста стромальных клеток и уменьшением количества секреторных желез эндометрия. Также наблюдается отечность тканей эндометрия.

4. Уменьшение подвижности маточных труб и движений ресничек. Именно этим объясняется также повышение риска возникновения внематочной беременности при применении прогестиновых препаратов с лечебной целью.

Несмотря на то, что существует множество прогестинов, все они без исключения имеют вышеперечисленные механизмы контрацептивного действия, но каждый гестаген может иметь и специфическое действие как следствие определенной пропорции по силе проявления этих механизмов. Другими словами, одни гестагены больше подавляют овуляцию, другие — меньше, одни больше нарушают качество эндометрия, другие — меньше и т. д. Одни прогестины имеют более выраженный антиандрогенный эффект, другие, наоборот, проявляют андрогенный эффект и т. д.

13.3. Безопасность применения прогестиновых контрацептивов

Для большинства женщин прогестиновые контрацептивы мини-пили (в английском варианте Progestin-only рills, или POP) являются безопасным методом предохранения от беременности. Побочные эффекты препаратов обычно такие же, как и при использовании прогестерона.

В 2000 году ВОЗ разработала Медицинские критерии приемлемости контрацептивов пациентами с учетом их заболеваний и клинических проблем (Medical Eligibility Criteria — MEC), которые используются на практике во многих странах мира. Несколько раз эта классификация дополнялась, и последнее, 4-е издание было опубликовано в 2009 году. В некоторых странах, как, например, в США, Великобритании, эти критерии были дополнены в 2012–2013 годах. Россия приняла адаптационный вариант 4-го издания критериев ВОЗ в 2012 году.

Существует четыре класса Медицинских критериев приемлемости контрацептивов пациентами, которыми пользуются врачи и при назначении прогестинов:

МЕС 1 — состояние, при котором ограничений к применению контрацепции нет,

МЕС 2 — состояние, при котором преимущества метода контрацепции в целом превосходят теоретически обоснованный или доказанный риск,

МЕС 3 — состояние, при котором теоретически обоснованный или доказанный риск в целом превосходит преимущества контрацептивов (относительные противопоказания),

МЕС 4 — состояние, которое представляет неприемлемо высокий риск для здоровья и использования контрацепции (абсолютные противопоказания).

При назначении прогестинов, как и других методов контрацепции, правилом номер один является следующее: определение достоверности того, что женщина не беременна. Поэтому в некоторых странах от врача требуют проведение определения уровня ХГЧ в крови женщины, особенно в случаях нерегулярных менструальных циклов, во второй половине цикла или при ненормальных последних месячных (короткие, мажущие) до назначения гормональных контрацептивов.

Анализ крови на ХГЧ не проводят, если у женщины не было половых отношений со дня нормальных последних месячных или если она пользуется другими надежными методами контрацепции. Прогестины могут назначаться без исключения беременности в первые 7 дней от начала менструального цикла, в первые 4 недели после родов у женщин, не кормящих грудью, и в первые 7 дней после аборта.

У кормящих матерей при отсутствии менструаций все же рекомендуется провести тест на ХГЧ, если после родов прошло 4–6 или больше месяцев.

Тест на беременность может быть положительным не раньше 3 недель после полового акта, поэтому этот факт необходимо учитывать при оценке состояния женщины.

После исключения беременности общее состояние каждой женщины, пожелавшей воспользоваться гормональной контрацепцией, должно быть оценено согласно Медицинским критериям приемлемости. При наличии абсолютных противопоказаний контрацепция прогестинами не может быть использована.

К сожалению, такой подход к оценке состояния женщины и приемлемости контрацепции в каждом индивидуальном случае часто игнорируется врачами, особенно в тех странах, где гормональные контрацептивы можно приобрести без рецепта врача.

Самым частым побочным эффектом приема прогестиновых контрацептивов являются нерегулярные кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Около половины женщин, использующих мини-пили, имеют продолжительные кровотечения, а около 70 % — кровянистую мазню в одном или более циклов. У 20 % женщин менструации исчезнут, у 40 % кровянистые выделения будут появляться периодически, а у 40 % кровотечения будут регулярными. Именно из-за этого побочного эффекта до 25 % женщин, пользующихся прогестиновой контрацепцией, прекращают ее прием в течение первого года.

13.4. Режимы приема контрацептивов

Идея использования прогестинов с контрацептивной целью принадлежит Др. Грегори Пинкусу, который в 1950-х годах предложил принимать 21 день гормональные таблетки и 7 дней пустышки для возникновения кровотечения отмены, что симулирует натуральный цикл. Интересно, что этот 21/7-дневный режим был выбран с целью следования лунному циклу, чтобы контрацептивы были морально приняты не только женщинами и врачами, но и католической церковью.

До конца 1970-х годов в медицинской литературе не существовало публикаций, которые бы опровергали «классический» режим приема контрацептивов, но в 1977 году появились первые данные о более длительном приеме активных гормональных контрацептивных таблеток без перерыва — в течение 84 дней, чтобы уменьшить количество менструальных кровотечений до трех месяцев.

Современные врачи активно спорят о том, нужны ли на самом деле женщине месячные и если нужны, то как часто. Сторонники «редких менструаций» аргументируют свою точку зрения тем, что до сих пор женщины развивающихся стран (бедных экономически стран) имеют в целом на 160 менструальных циклов меньше (более 10 лет без менструаций), чем жительницы развитых стран. Это объясняется определенными демографическими факторами: эти женщины начинают менструировать позже, беременеть и рожать раньше и чаще, и держат детей на грудном вскармливании дольше. Конечно, средняя продолжительность жизни этих женщин меньше таковой в развитых странах, но они реже страдают разного рода «женскими болезнями», имеющими гормональную зависимость, как и раком молочной железы и эндометрия.

Сторонники «классических менструаций» считают, что регулярные 28-дневные искусственные менструальные циклы более приемлемы женщинами, так как не вызывают у них страха и переживаний, что они могут быть беременными, если «таблетки не сработают», а также оказывают меньший вред организму женщины. Как раз вред от приема контрацептивов в беспрерывном режиме в течение трех месяцев не обнаружен. Такой режим не всегда приемлем для здоровых женщин, но существует ряд заболеваний, когда отсутствие менструации может кардинально улучшить состояние женщины.

К расстройствам менструальной функции относят болезненные менструации (альгодисменорея, или дисменорея), чрезвычайно обильные или частые менструации (меноррагии), нерегулярные маточные кровотечения (метроррагии) и обильные нерегулярные маточные кровотечения (менометроррагии). Предменструальный синдром хотя и не считается заболеванием, но у ряда женщин он может сопровождаться выраженными симптомами. Эндометриоз также полностью зависит от колебания уровней гормонов и наличия менструального цикла. Существует также циклическая мигрень, приступы которой возникают перед месячными. В ряде случаев необходимо «передвинуть» менструальное кровотечение из-за каких-то событий в жизни женщины.

Поэтому применение гормональных контрацептивов в другом режиме позволяет менять продолжительность цикла, что называется менструальной манипуляцией, или подавлением менструации.

Современные контрацептивы позволяют создавать искусственную менопаузу или значительно уменьшать количество и частоту кровянистых выделений (имплантаты, внутриматочная система, инъекции), что приемлемо для многих женщин, особенно забывающих принимать таблетированные формы гормональных контрацептивов в постоянном режиме.

В 2006 году на рынке некоторых стран появился препарат под названием «Аня» (Anya, Lybrel), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 90 мкг левоноргестрела в каждой таблетке. Хотя этот препарат называют революционным новшеством в современной контрацепции, состав препарата не имеет новых ингредиентов. В отличие от всех остальных КОК этот гормональный контрацептив продается в упаковке, содержащей 365 активных таблеток, без таблеток-пустышек. Прием таблеток в постоянном режиме предотвращает возникновение кровотечения отмены (искусственной менопаузы), хотя прорывные кровотечения все же наблюдаются. Скорее всего, новшество в производстве такого контрацептива имело коммерческую цель — продажа количества гормонов на целый год всегда приносит большую прибыль, чем продажа по месяцам. Сколько женщин не выдержит прием гормонов в течение года, это уже другой вопрос, который обычно в рекламных аннотациях не обсуждается.

13.5. Как долго можно принимать гормональные контрацептивы

Так как репродуктивный возраст современных женщин расширился, и менопауза возникает в более старшем возрасте, многих женщин волнует вопрос гормональной контрацепции после 40 лет и как долго можно принимать такой вид контрацепции. Когда необходимо прекратить прием гормонов? Ведь на фоне гормональной контрацепции очень трудно определить, произошло ли угасание функции яичников и наступила ли физиологическая менопауза.

Современные рекомендации гласят, что женщинам после 40 лет чаще всего в качестве гормональной контрацепции подойдут прогестины, то есть контрацептивы без эстрогенного компонента. Предполагается, что прием таких контрацептивов может быть до 55 лет, когда у большинства женщин наступает физиологическая менопауза.

Чтобы вовремя определить приход климактерического периода на фоне приема гормональной контрацепции, рекомендовано после 45 лет периодически (раз в полгода) определять уровень ФСГ. Наследственная история (возраст матери женщины, в котором у нее наступила менопауза) может помочь в прогнозировании возраста менопаузы у женщины, хотя такой прогноз будет неточным.

Ближе к 55 годам уровень ФСГ необходимо определять чаще. Если два показателя уровня ФСГ с разницей не меньше одного месяца составляют больше 30 МЕ/л, это серьезный признак физиологической недостаточности яичников, то есть наступления климакса. В таких случаях женщина может принимать прогестины еще в течение одного года (или двух лет в возрасте до 50 лет). Нередко прогестиновая контрацепция дополняется заместительной гормональной терапией, или же женщина полностью переходит на ЗГТ, прекратив прием прогестинов.

13.6. Экстренная контрацепция

До появления гормонов методы экстренной контрацепции (ЭК) были ограничены. Многие акушеры-гинекологи знали, что при непродолжительной задержке менструации введение высоких доз раствора прогестерона внутримышечно, вызывает у большинства женщин кровотечение отмены. Были ли женщины беременны или же у них был сбой менструального цикла — до появления тестов на беременность провести диагностику ранней беременности было невозможно. В лабораториях использовали лягушек, кроликов, мышей для подтверждения беременности у женщин, и такой метод диагностики нередко требовал неделю или больше для получения результата.

Впервые экстренная гормональная контрацепция была применена у женщин в 1966 году. В качестве гормонов назначали высокие дозы эстрогенов. В Нидерландах начали использовать синтетический эстроген — этинилэстрадиол, который до сих пор входит в состав многих КОК, а в США — диэтилстильбэстрол (DES). В 1971 году была обнаружена связь между возникновением злокачественных опухолей влагалища у девочек, чьи матери применяли диэтилстильбэстрол во время беременности, и с конца 1980-х годов этот гормон перестали использовать в гинекологии и акушерстве.

В 1974 году появился режим приема комбинированных контрацептивов по Юзпе (метод Юзпе) в качестве ЭК. А в 1975 году появилась ЭК с применением прогестинов без эстрогенов, чем пользуется большинство женщин до сих пор.

Врачи испытали большое количество гормональных и им подобных препаратов с целью контрацепции, но КОК в режиме Юзпе и прогестины оказались самыми эффективными и относительно дешевыми.

Другим методом ЭК, которым начали пользоваться врачи около 40 лет тому назад, было введение внутриматочного средства (спирали) в полость матки в течение недели после случайного или незащищенного полового акта.

К сведению, немецкий врач Др. Э. Графенберг, известный больше мистической G-точкой, которую до сих пор так старательно ищут мужчины, женщины и врачи в женском влагалище, первым предложил массовую продукцию ВМС в виде кольца с серебряным наполнителем (кольцо Графенберга). До конца 1950-х годов ВМС производились из серебра и золота, и реже из нержавеющей стали, поэтому цена этого вида контрацепции была высокой, и ею могли воспользоваться далеко не все женщины. В США начали выпускать пластмассовые ВМС, что моментально повысило популярность «спиралей» среди женщин и врачей.

Интересно, что гормональные ВМС, содержащие прогестины, появились еще в конце 1960-х годов, но на рынок так и не попали по разным причинам. «Мирена», созданная в 1976 году, длительный период времени не была доступна широкому кругу женщин из-за многочисленных продолжительных судебных разбирательств по поводу ее небезопасности.

Экстренная контрацепция с введением ВМС, содержащей медь, была запатентована в 1975 году (в том же году, когда с этой целью начали применять прогестины).

Использование прогестинов оказалось более приемлемым и дешевым методом ЭК с наименьшим количеством побочных действий при очень высокой эффективности. Поэтому такому методу отдают предпочтение до сих пор, несмотря на появление и других методов ЭК. Продвижению и распространению прогестинов (левоноргестрела, или ЛНГ) способствовала ВОЗ, участвующая в проведении крупного исследования по сравнению эффективности прогестинов и метода Юзпе в 1998 году.

На современном рынке имеется большое количество препаратов левоноргестрела под разными названиями, которые содержат 1.5 мг этого гормона в единичной или двойной дозе (по 0.75 мг). Самое главное, в отличие от других видов контрацепции, эти гормональные препараты можно приобрести без рецепта, что удобно для многих женщин. В Индии, например, таблетки ЛНГ с целью ЭК выдаются бесплатно.

Контрацептивная эффективность препарата после приема одной дозы в 1.5 мг или двух доз по 0.75 мг через 12–24 часа в течение 72–120 часов после незащищенного полового акта одинакова.

Помимо таблеток разработан гель, содержащий 0.75 или 1.5 мг ЛНГ, который также защищает от инфекций, передающихся половым путем (ИППП) и ВИЧ.

В ряде стран в качестве ЭК начали применять антагонисты прогестерона — мифепристон (10 мг) и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов — ацетат улипристала (30 мг).

Основной механизм действия всех без исключения гормональных препаратов, использующихся для ЭК — это подавление или задержка овуляции. Дополнительно может быть и другое воздействие, хотя оно оспаривается из-за слишком кратковременного применения гормонов и их быстрого выведения из организма. Если зачатие произошло, ЭК оказывается неэффективной в большинстве случаев.

Фактически и прогестерон, и любой прогестин можно использовать с целью ЭК, однако проблема в дозе, индивидуальной усвояемости и переносимости препарата, поэтому левоноргестрел до сих пор считается одним из самых универсальных прогестинов, применяемых с этой целью.