Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность - читать бесплатно онлайн полную версию книги автора Елена Петровна Березовская (4. ВЫРАБОТКА И ТРАНСПОРТ ПРОГЕСТЕРОНА) #7

4. ВЫРАБОТКА И ТРАНСПОРТ ПРОГЕСТЕРОНА

В организме человека «центры» синтеза прогестерона находятся в тесной связи с теми органами и тканями, которые используют прогестерон для выполнения их функции. Это специфика большинства гормональных органов и тканей: гормоны вырабатываются в одном месте и транспортируются к органам-мишеням, которые используют эти гормоны. Все процессы выработки гормонов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой — комплексом особых нервных центров и клеток мозга, вырабатывающих специальные вещества с гормональной активностью.

4.1. Регуляция выработки прогестерона

В природе все процессы имеют стадийность, или градацию. С одной стороны, такая стадийность кажется сложным многоступенчатым процессом. С другой стороны, это комбинация многочисленных простых процессов, когда поломка на одном уровне может компенсироваться быстро и эффективно переходом на другой уровень разными путями с вовлечением разных веществ. Чем важнее какое-то вещество для жизни организма, тем его получение и выработка проще, и прогестерон не исключение. Поскольку он является матрицей для большого количества других субстанций, его синтез и регуляция этого синтеза обеспечивается несколькими механизмами, когда из холестерина вырабатывается промежуточное стероидное вещество — прегненолон, участвующий в синтезе и других гормонов.

В зависимости от того, на что будет «израсходован» прогестерон, то есть в каком органе он будет использован для дальнейшего синтеза веществ, регуляция выработки этого гормона контролируется рядом гормонов гипофиза, эндокринной железы мозга, вырабатывающей важные гормоны для регуляции многих процессов в организме человека.

Во всех органах, вырабатывающих стероидные гормоны из прогестерона, имеются специальные рецепторы. Гормональными рецепторами называются молекулы (чаще всего жировой или белковой природы), которые могут связываться с молекулами гормонов. Для каждого вида гормона есть свои специфические гормональные рецепторы. Без формирования «замочка» между рецептором и гормоном, воздействие гормона на клетки-мишени и в целом на орган невозможно.

В синтезе любых гормонов человека существует определенный узаконенный природой порядок: сначала в мозг поступают сигналы о том, что обнаружена нехватка какого-то гормона, обычно со стороны тканей, использующих этот гормон. Мозг как управляющий орган подает сигнал в гипофиз (этот сигнал может идти поэтапно через другие структурные единицы разных частей центральной нервной системы и мозга), который вырабатывает гормоны — гонадотропины, необходимые для стимуляции работы других эндокринных желез, находящихся на периферии, то есть далеко от мозга. Получив сигнал «сверху» эти железы начинают употреблять «строительные материалы», поступающие с кровью, и производить необходимый гормон. Гормон переносится кровью и другими жидкостями к тем тканям, которые сделали «запрос».

Другими словами, механизм регуляции выработки всех без исключения гормонов чем-то напоминает взаимоотношения между потребителем и производителем через централизованное управление с использованием определенных средств передачи информации и транспорта «товара», хотя может иметь некую автономность (независимость) от гипоталамо-гипофизарной системы.

Так как прогестерон участвует в выработке очень многих веществ, в его синтез тоже вовлечены многочисленные «стимуляторы», «активаторы», позволяющие проводить не только выработку этого важного гормона, но и дальнейший его распад и обмен с образованием других стероидных гормонов и веществ.

4.1.1. Гормоны гипофиза и синтез прогестерона

В регуляцию биосинтеза прогестерона вовлечены фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеотропный гормон (ЛГ), поскольку яичники вырабатывают эстрогены — женские половые гормоны (но в первую очередь андрогены, из которых потом вырабатываются эстрогены), а также адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий биосинтез гормонов надпочечников. Рецепторы для этих гормонов имеются в яичниках, яичках и надпочечниках.

После взаимодействия ФСГ, ЛГ и/или АКТГ с рецепторами клеточных мембран соответствующих эндокринных органов (яичники и яички тоже являются эндокринными органами) начинается целая цепочка биохимических реакций.

Сам по себе гипофиз тоже имеет рецепторы, чувствительные к эстрогенам и прогестерону. В фолликулярную фазу (о фазах цикла читайте в разделе «Прогестерон и менструальный цикл») наблюдается рост уровня эстрогенов, поэтому в передней доле гипофиза появляется больше связанных эстрогенных рецепторов, что в свою очередь начинает понижать выработку ФСГ. Но прогестерон тоже понижает количество связанных эстрогенных рецепторов, что поддерживает уровень ФСГ, стимулирует выработку ЛГ и подавляет выработку ферментов, расщепляющих ЛГ.

4.1.2. Синтез прогестерона

После присоединения гормонов гипофиза к гормональным рецепторам эндокринных желез начинается цепочка других реакций, которые часто называют G-протеин-регулируемой реактивной последовательностью. Она связана с вовлечением G-протеин-рецепторов. Это молекулы белков, которые находятся на поверхности оболочек клеток, их также называют трансмембранными рецепторами, потому что они могут проходить через мембрану. А так как они проходят «туда-сюда», активируя ответную (сигнальную) реакцию целой клетки, и могут делать это до семи раз, эту группу рецепторов называют семь-трансмембранными рецепторами, или 7TM. Эти рецепторы вовлечены во множество процессов, в том числе в возникновение заболеваний, а также в перенос лекарственных препаратов вовнутрь клетки.

В синтезе прогестерона 7TM играют роль инициаторов транспорта холестерина из цитоплазматических капелек во внутрь митохондрий — энергетических структурных единиц клетки. Этот процесс проходит с помощью вовлечения белков — стерол-несущих протеинов.

Первая фаза синтеза прогестерона завершается образованием прегненолона, хотя при этом могут образовываться и другие стероидные вещества — это зависит от вида фермента, вовлеченного в химическую реакцию (о чем мы поговорим ниже). Опять же, присутствие необходимых белков-катализаторов или модераторов контролируется специфичными генами. Итак, первая фаза синтеза прогестерона является митохондриальной.

Во вторую фазу прегненолон под влиянием 3-гидрокси дегидрогеназы, особого энзима, превращается в прогестерон, и этот процесс происходит уже за пределами митохондрий. Часть прегненолона может превратиться в 17α-гидроксипрогестерон, метаболит стероидных гормонов, а также в 17α-гидроксипрегненолон, который может быть использован для выработки мужских половых гормонов.

4.1.3. Регуляция синтеза прогестерона у беременных женщин

У беременных женщин регуляция выработки прогестерона практически не зависит от гормонов гипофиза. В первые недели беременности желтое тело яичника поддерживается гормонами беременности — хорионическим гонадотропным гормоном, вырабатываемым хорионом, но только первые 2–3 недели после зачатия, когда происходит имплантация. После того как первый этап имплантации завершен, что обычно длится две недели, на пятой неделе беременности функция желтого тела начинает угасать, а хорион, и затем плацента берут на себя выработку прогестерона, но уже плацентарного происхождения. Эта выработка становится независимой от материнских регуляторных механизмов и к 7–8 неделям желтое тело перестает функционировать.

Если у беременных женщин регуляция выработки прогестерона не контролируется организмом женщины, как же в таком случае уровни этого гормона достигают таких высоких величин, которые не наблюдаются у небеременных женщин? Тело матери играет роль поставщика «строительного материала» — в частности жирных кислот. Гормоны, вырабатываемые плацентой, независимо от женщины стимулируют процессы усвоения жиров и холестерина, и материнская кровь становится насыщенной жирами — возникает состояние гиперлипидемия. Другими словами, кровь женщины становится «жирнее». Этот феномен позволяет плаценте получать большое количество жиров, необходимых для выработки прогестерона.

Плод, хотя и использует прогестерон плаценты для синтеза собственных гормонов и других стероидных веществ, однако не регулирует выработку прогестерона — между ним и плацентой нет ни прямой, ни обратной связи. До сих пор механизм регуляции выработки прогестерона плацентой остается загадкой.

У беременных женщин повышается уровень 5α-прегнана, который имеет непосредственное влияние на молочные железы (стимулирует деление клеток) и мышечную ткань матки (расслабляет ее). После родов активность этого прогестеронового метаболита значительно уменьшается.

4.2. Ткани и органы, вырабатывающие прогестерон

В женском организме прогестерон вырабатывается яичниками и надпочечниками, в мужском — яичками и надпочечниками. Однако наибольшее количество прогестерона производится яичниками только в определенный период и при определенных условиях — наличии созревания половых клеток, что называется овуляцией, и возникновении желтого тела. Эта тема рассматривается в отдельной главе. Вне наличия желтого тела уровень прогестерона у женщин очень низкий.

У беременных женщин основной производитель прогестерона — плацента, частично сам плод. При беременности вырабатывается огромнейшее количество прогестерона — в 15 и более раз выше по сравнению с выработкой его яичниками. Основная масса вырабатываемого прогестерона используется плодом, независимо от его половой принадлежности. Плод растет почти на «космических скоростях», а поэтому требует огромного количества гормональных веществ. А так как его многие ткани и органы не зрелые, плацента становится крупным заводом по производству необходимых органических веществ для плода и одновременно складом, чтобы будущий ребенок мог воспользоваться запасами необходимых веществ независимо от женского организма. Поэтому даже при плохом питании женщины или наличии у нее разных заболеваний чаще всего рождаются здоровые дети, то есть процент внутриутробной задержки роста плода и других отклонений все же невысок.

4.3. Взаимодействие прогестерона и других стероидных гормонов

Все стероидные гормоны, вырабатываемые яичниками, яичками и надпочечниками, взаимосвязаны и их функция будет зависеть от трех важных факторов на клеточном уровне:

1) качества и количества рецепторов, способных связываться с гормонами

2) наличия достаточного количества ферментов (энзимов), участвующих в обмене стероидных гормонов,

3) места связывания гормонов (поверхность клетки, внутриклеточная цитоплазма, ядро клетки, митохондрии).

Гормоны действуют не на все клетки организма, а только на клетки-мишени, которые имеют соответствующие рецепторы для связывания с молекулами гормонов или другой механизм усвоения молекул гормонов. Для каждого вида гормонов существует свой вид рецептора — это как ключик, который подходит только к одному виду замка. Под влиянием определенных факторов возможно соединение разных гормонов и химических веществ с некоторыми рецепторами (блокировка чувствительности рецепторов лекарствами применяется в медицине для лечения многих заболеваний).

Чтобы понять взаимоотношения между эндокринными железами, рецепторами и гормонами, можно воспользоваться примером радиовещания. Радиопередача какой-то станции (эндокринная железа) передает сигналы (гормоны) постоянно во все точки местности на большие расстояния (организм), но, чтобы послушать передачу, необходимо не только включить радиоприемник (орган), но и настроить его на определенную волну-частоту (рецепторы гормона).

Стероидные гормоны воздействуют на определенные ткани-мишени. Органы-мишени или ткани-мишени — это те органы или ткани, на которые прогестерон воздействует непосредственно, помогая выполнять им их функцию. В женском организме — это матка, но не все ее слои, а только внутренний слой — эндометрий. Это также молочные железы — для выработки молока.

4.4. Транспорт прогестерона

Прогестерон вырабатывается яичниками, яичками и надпочечниками, и может быть использован частично «местно», например, яичниками для выработки половых гормонов, надпочечниками — для выработки стероидных гормонов, а также переноситься к тканям-мишеням, где происходит его наибольшее потребление — к матке и молочным железам.

Существуют несколько путей транспорта гормональных веществ в организме человека. Основная масса гормонов переносится в связанном с белками виде. Гормоны и другие вещества, связанные с белками, называются конъюгированными. Если молекулы гормонов и других веществ не связаны с белками, говорят о неконъюгированном состоянии. Только до 2 % прогестерона (и это можно сказать и о других гормонах) в крови человека находится в свободном состоянии. В связанном с белками состоянии прогестерон является неактивным веществом, поэтому не оказывает влияния на клетки и ткани.

4.4.1. Белки крови, переносящие гормоны и другие вещества

В крови человека содержится много органических веществ и клеточных структур. Белки составляют от 6 до 8 % объема крови. Наиболее распространенные виды белков — это альбумины, глобулины и фибриноген. Альбумины и глобулины называют сывороточными глобинами или глобулярными белками, потому что их молекулы имеют компактную шаровидную форму.

4.4.1.1. Кровь, сыворотка и плазма — в чем разница?

В чем разница между кровью, сывороткой и плазмой? Эту разницу необходимо понимать, потому что часто определение тех или иных веществ проводится по-разному в разных лабораториях: их можно определять в цельной крови, в сыворотке и в плазме. Результаты в таких случаях тоже будут разными, и если не учитывать эти нюансы, то интерпретация полученных результатов будет ложной.

Когда берут кровь из вены (забор крови желательно проводить из вены, а не пальца), получают цельную кровь, которая содержит все ингредиенты. Если в такую кровь добавить антикоагулянты, то есть предотвратить процесс свертывания крови (коагуляции), а потом отцентрифугировать ее, то на дне пробирки появится осадок, состоящий из клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). Оставшаяся жидкость без клеток крови называется плазмой.

Если из плазмы удалить факторы свертывания крови (в первую очередь, фибриноген), то останется жидкость, которая называется сывороткой. Оставшиеся белки можно выделить с помощью электрофореза. Протеины под влиянием электрического тока передвигаются к электродам с разной скоростью, поэтому таким способом можно получить разные фракции белков крови.

4.4.1.2. Альбумины

Около 50 % всех белков крови являются альбуминами. Они вырабатываются печенью и отвечают за перенос по всему телу очень многих веществ, молекулы которых имеют маленькие размеры. Также альбумины принимают участие в поддержании специального давления крови, которое называется осмотическим.

Альбумины могут связываться с молекулами воды, с различными ионами (натрия, калия, кальция), с рядом гормонов, билирубином, витаминами, жирами, с многочисленными лекарственными препаратами. Во время беременности плодом вырабатывается альфа-фетопротеин (АФП), который играет важную роль в переносе многих веществ в крови ребенка и плаценте.

В природе альбумины накапливаются в семенах многих растений и яйцах животных (например, белок в курином яйце).

Роль альбумина в транспорте прогестерона изучена на животных моделях и на человеке еще в 70-х годах прошлого столетия. Исследования проводились у разных возрастных категорий женщин, при разных заболеваниях, а также у беременных женщин.

При нормальных показателях уровня прогестерона и вне состояния беременности, до 80 % гормона связано с альбумином. При повышении концентрации прогестерона (при беременности, после введения экзогенного прогестерона) фракция связанного с альбумином прогестерона понижается, хотя в целом количество альбумина тоже повышается. Однако уровень роста белка часто не совпадает с уровнем роста гормона (как это наблюдается при беременности). Часть молекул гормона в таких случаях может связываться с другими белками — глобулинами, эритроцитами или же оставаться в свободном состоянии.

4.4.1.3. Глобулины

Сывороточные глобулины также играют важную роль в транспорте многих веществ. Все глобулины можно разделить на три вида или класса: альфа, бета и гамма-глобулины.

Альфа-глобулины участвуют в переносе многих гормонов и витаминов, в том числе прогестерона. С глобулинами крови связано только 20 % прогестерона.

Бета-глобулины участвуют в транспорте ряда веществ (например, железа в виде трансферрина).

Гамма-глобулины по своей функции являются антителами (их часто называют иммуноглобулинами), вырабатываемыми защитной (иммунной) системой человека против инородных агентов и веществ, попадающих в организм человека, или против собственных клеток и части клеток (поврежденные, раковые и т. д.). Количество антител увеличивается обычно при появлении инфекционных агентов.

Существует пять классов антител (Ig), которые вырабатываются поочередно и одновременно в зависимости от вида инородного агента. Гамма-глобулины используются для лечения ряда состояний и с профилактической целью (входят в состав многих вакцин).

4.4.1.4. Специфические глобулины, связывающие прогестерон

Существуют несколько видов белков, с которыми может связываться прогестерон, однако его связь с такими белками, в отличие от других гормонов, слабая. Одним из таких белков является белок, связывающий половые гормоны (SHBG), относящийся к глобулинам.

Другой вид глобулина — это белок, связывающий кортикостероиды (CBG или транскортин), в частности кортизол. Молекулы этого белка крупные по строению и содержат 135 аминокислот. Белок, связывающий кортикостероиды, является «родственником» белков, которые переносят гормоны щитовидной железы. Хотя этот вид белка связывает 80–90 % кортизола в плазме крови человека, он также может связываться с прогестероном.

Существует еще один вид глобулина — α1-кислотный гликопротеин (AAG), или орозомукоид. CBG и AAG содержат большое количество сахара. Такие виды белка имеются у всех млекопитающих.

У беременных самок ряда животных уровень роста связанного прогестерона повышается во много раз и быстрее, чем выработка белка, связывающего кортикостероиды. Считается, что у беременных женщин — значительно увеличивается количество α1-глобулина, который связывается в основном с прогестероном, в меньшей степени с другими стероидами, в том числе тестостероном.

Почему большее количество прогестерона связано все же с альбуминами, а не глобулинами? Степень формирования связей с прогестероном зависит от вида белка и температуры тела человека. Связывающая способность глобулина в 500 раз больше таковой у альбумина, но в сыворотке крови на одну молекулу CBG имеется 800 молекул альбумина. Таким образом, большое количество прогестерона связано в крови с альбумином (при беременности более 50 %).

Связывание гормона с протеинами играет важную роль в обмене прогестерона. Прогестерон практически нерастворим в жидкостях человека независимо от того, вырабатывается он в организме или вводится разными путями. Поэтому его связь с белками помогает не только в транспорте прогестерона, но также выполняет защитную функцию — защищает его от атаки ферментами и, следовательно, преждевременного распада.

4.4.2. Роль эритроцитов в переносе прогестерона

Особую роль в транспорте прогестерона играют красные кровяные тельца (эритроциты). Связь прогестерона с эритроцитами возникает очень быстро, так как этот гормон жирорастворимый, то есть имеет липофильные качества (фактически прогестерон может связываться с любыми жирами и жирорастворимыми веществами), а оболочка эритроцитов тоже липофильная. Поэтому перенос прогестерона эритроцитами в разные части тела женского организма может проходить за считанные минуты. Эритроциты не только могут связываться с прогестероном (как и с эстрадиолом также), но и быстро освобождать гормон в местах (тканях и клетках) его потребления.

Ученые проводили подсчет «прогестерон-свободных» и «прогестерон-связанных» эритроцитов у животных. Оказалось, что во время беременности количество эритроцитов, связывающих и переносящих прогестерон, существенно повышается.

Интересными также оказались данные исследований, подтвердивших факт биосинтеза прогестерона эритроцитами пуповины, что привело к появлению теории дополнительного источника прогестерона у беременных женщин.

Многие врачи считают, что определение уровней прогестерона только в плазме или сыворотке крови не отражает реальную картину насыщенности крови прогестероном, так как определенная часть этого гормона может переноситься эритроцитами и рядом других веществ. Большинство анализов направлено на определение уровня прогестерона, связанного с белками, и не учитывает количество свободного прогестерона.