Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Молочная железа — еще один орган-мишень, помимо матки, реагирующий на прогестерон. Благодаря чувствительности клеток молочной железы с каждым менструальным циклом в ней тоже наблюдаются изменения, особенно во вторую фазу менструального цикла.

Из молочных желез, окутанных жировой и соединительной тканью, сформирована грудь. Железы имеют две основные группы клеток: вырабатывающих молоко (железистые) и выстилающие протоки, по которым это молоко выделяется наружу (покровные). Другими словами, подготовка женского организма к зачатию ребенка и беременности начинается с изменений не только в эндометрии, но и в молочных железах.

Для нормального развития молочной железы нужны и эстрогены, и прогестерон. Эстроген через эстрогенные рецепторы стимулирует рост молочных протоков, которые прорастают жировую прокладку груди, начиная с области соска вглубь молочной железы, словно ветви дерева, отходящие от ствола. Прогестерон через прогестероновые рецепторы вызывает рост молочных долей и долек, а также мелких пузырьков — альвеол, вырабатывающих молоко. Эта часть молочной железы по строению напоминает гроздья винограда.

Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток — лактоцитов, верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены отростчатые миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол, выбрасывая через проток, скапливающийся в них секрет. Промежуточным вариантом клеток являются люминальные эпителиальные клетки, которые могут образовывать лактоциты и миоэпителиальные клетки.

Прогестерон имеет уникальное воздействие на пролиферацию (деление) клеток. С одной стороны, он может ее стимулировать, с другой стороны, — подавлять. Вид воздействия зависит от уровня прогестерона и продолжительности его воздействия (кратковременное оно или постоянное). Ткани молочной железы легко метаболизируют прогестерон и прогестины, причем последние усваиваются хуже, чем прогестерон.

В нормальной молочной железе эпителиальные клетки вне состояния деления не содержат рецепторов, как эстрогенных, так и прогестероновых. Эти рецепторы имеются в небольшом количестве в люминальных клетках. Только 7–10 % нормальных эпителиальных клеток молочной железы имеют эстрогенные и прогестероновые рецепторы.

В норме у женщин эпителий молочной железы вне процесса лактации находится под влиянием циклических изменений гормонов, поэтому тоже меняется в течение менструального цикла. Если цикл ановуляторный, в организме женщины доминирует эстроген, а в овуляторные циклы имеется комбинация эстрогена и прогестерона, уровень которого увеличивается во вторую фазу. Поэтому пролиферация тканей молочной железы происходит больше в овуляторные циклы.

При нормальном овуляторном цикле пролиферация (митоз) клеток эпителия молочной железы наблюдается в середине лютеиновой фазы и после понижения уровня прогестерона (во второй половине этой фазы). 98 % эпителиальных клеток молочной железы в период роста (пролиферации) имеют эстрогенные и прогестероновые рецепторы. Одни из клеток являются прогестерон-чувствительными, другие прогестерон-нечувствительными, но до сих пор неизвестно, как распределены эти клетки и как регулируется в них паттерн (порядок) размещения прогестероновых рецепторов.

Другие гормональные вещества также участвуют в росте молочной железы и ее функции, в честности фактор эпидермального роста (EGF), который принадлежит к группе факторов роста. Прогестероновые рецепторы не могут активироваться в ответ на повышающийся уровень эстрогенов при отсутствии этого фактора в тканях молочной железы.

Рост и пролиферация молочных долек и протоков наблюдается также под влиянием других гормонов: пролактина, гормонов щитовидной железы, инсулина. Клетки молочных желез также могут вырабатывать определенные вещества, стимулируя рост соседних клеток молочных долек и протоков. Помимо пролиферации железистых и покровных клеток усиленно растут ткани (структурные), поддерживающие форму и структуру молочных желез. Ткани молочной железы могут накапливать жидкость, особенно перед менструацией, становясь тяжелыми, болезненными, чувствительными.

После падения уровней гормонов, что наблюдается непосредственно перед менструацией, эпителий, который вырос до этого периода, проходит процесс самоуничтожения — апоптоз. Благодаря апоптозу уничтожаются многие поврежденные, в том числе генетически, клетки.

Однако процесс разрушения клеток молочных желез сопровождается небольшими очагами воспаления, что приводит к формированию микрорубцов, состоящих из фиброзной ткани. При наличии выраженной пролиферации железистой ткани организм не справляется с процессом уничтожения этой ткани, усугубляя формирование фиброзных очагов, что нередко женщины и врачи называют мастопатией.

14.1.1. Боль в молочных железах

Боль молочных желез — это самая распространенная жалоба молодых менструирующих женщин, и крайне редко она встречается у женщин в менопаузе.

Многие врачи считают боль в обеих молочных железах, особенно во второй половине менструального цикла, перед месячными и в первые дни месячных, признаком предменструального синдрома. 70 % женщин испытывают дискомфорт в молочных железах в определенные периоды своей жизни, у 10 % женщин боль, выраженная или сильная. Часто боль сопровождается уплотнением и напряжением молочных желез.

Если уровни гормонов повышены или имеется продолжительное гормональное влияние в результате их приема, пролиферация наблюдается постоянно, что позволяет аккумулироваться дефектным генетически клеткам, которые могут трансформироваться в злокачественные. Факторы, которые приводят к повышенному усвоению гормонов эпителиальными клетками или нарушают процесс их самоуничтожения, значительно повышают риск развития рака молочной железы (см. «Прогестерон и рак молочной железы»).

Заболевания печени, желчевыводящих протоков и желчного пузыря тоже могут привести к нарушению циклических изменений в груди. Печень играет очень важную роль в разрушении избытка вырабатываемых эстрогенов и прогестерона. Хронический стресс, депрессия, неврозы, гипертония, ожирение, воспаления придатков тоже могут привести к изменениям в молочных железах (оксидативный стресс).

Перед назначением прогестерона рекомендуется проведение осмотра молочных желез, гинекологического ручного осмотра и цитологического исследования шейки матки.

Влияние эстрогенов на мозг и нервную систему женщины изучено лучше, чем влияние прогестерона. Известно, что эстрогены оказывают защитный эффект на ткани мозга. Во время менопаузы при нехватке эстрогенов наблюдаются нарушения его работы с развитием слабоумия, расстройств памяти и кровоизлияния в мозг.

Существует прямое и непрямое влияние эстрогенов. Прямое влияние подразумевает воздействие на нервные клетки, блокировку активации аминокислот, повышение гуморального иммунного ответа, повышение антиокислительных свойств и поддержание обмена ионов кальция в гемостазе. Непрямой эффект состоит в улучшении функции клеток сосудов и повышении циркуляции крови в мозговой ткани.

В первой, фолликулярной, фазе доминируют эстрогены, уровень которых повышается, а во второй, лютеиновой, фазе доминирует прогестерон. Однако почти нигде не упоминается о том, что повышение уровня прогестерона превосходит почти в 100 раз его показатели в начале первой фазы, чего не скажешь о росте эстрогенов (это колоссальная разница). Вместе с повышением уровня прогестерона наблюдается повышение уровней его метаболитов, которые влияют на разные органы, в том числе на мозговую ткань.

Прогестерон оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие. Например, он предотвращает смерть нейронов, подавляет процесс окисления жиров клеточных мембран, поддерживает рост нервных клеток и формирование новых нейронов. Прогестерон имеет еще одно положительное воздействие — он защищает клетки мозга от повреждения, уменьшает частоту эпилептических припадков, улучшает память.

Как упоминалось раньше, клетки нервной системы и мозга имеют GABAA рецепторы (рецепторы гамма-аминобутировой кислоты), с помощью которых происходит усвоение прогестерона и его воздействие. В разделе 8.4.5 «Регуляция менструального цикла» рассмотрено два противоположных эффекта, которые оказывает прогестерон на гипофиз и мозговую ткань — стимулирующий и подавляющий. Эффект зависит не только от вида метаболитов прогестерона, но и от ферментов, которые участвуют в усвоении прогестерона мозговыми клетками.

Также в этой книге не раз упоминалось о сексуальном различии между женщинами и мужчинами. Гормональный фон, в котором доминируют мужские половые гормоны или женские половые гормоны, также влияет на частоту психических заболеваний и расстройств психики у мужчин и женщин. Например, уровень депрессии в два раза выше у женщин, чем у мужчин, в то время как посттравматические стрессовые расстройства встречаются у 20 % мужчин и только у 8 % женщин. Расстройства настроения наблюдаются в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Шизофренией страдает в 1.4 раза больше мужчины, чем женщины, и развитие шизофрении у женщин возникает намного позже (25–30 лет), чем у мужчин (16–25 лет).

Но даже на лечение и использование различных лекарственных препаратов от расстройств психики и нервных заболеваний женщины реагируют часто иначе, чем мужчины, что не всегда учитывается при назначении препаратов.

14.2.1. Прогестерон и стресс

В организме человека основные программы выживания заложены в древней части мозга — стволовой и лимбической системе, которую часто называют мозгом рептилий, потому что эта часть мозга почти одинакова у них и всех других животных, находящихся в эволюционной классификации животного мира выше рептилий, в том числе человека. Лимбическая система имеет центр реакции человека на окружающий мир. Эта реакция может выражаться агрессией или доверием. Эта же часть мозга отвечает за процесс адаптации.

Во многих экспериментах было обнаружено, что прогестерон является основным гормоном приспособления и выживания в условиях стресса. Очень многие люди знают, что существует гормон стресса — адреналин (эпинефрин), который вырабатывается мозговым веществом надпочечников. Это не просто гормональное вещество, его также называют нейротрансмиттером — адреналин является основным химическим веществом нервной системы, через которое передаются сигналы по нервным волокнам.

Другой известный гормон стресса — норадреналин, или норэпинефрин, тоже вырабатывается надпочечниками.

В действительности при возникновении стресса выделяется в первую очередь не адреналин, а норадреналин и кортизол. 90 % норадреналина используется нервной системой, а так как он распадается очень быстро (полураспад составляет 1.5–2 минуты), его воздействие на весь организм кратковременное — обычно первой реагирует сердечно-сосудистая система учащением сердцебиения (тахикардия) и повышением кровяного давления (гипертония).

Кортизол вырабатывается корой надпочечников, и его называют глюкокортикоидом. Старое название кортизола — гидрокортизон (до сих пор используется в медицине для лечения многих заболеваний). Этот стероидный гормон не только усиливает действие норадреналина и адреналина, а значит, возникновение тахикардии и гипертонии, но и воздействует на многие органы. Так как полураспад гормона составляет 60–90 минут, это воздействие становится длительным. Чем большему стрессу подвергается организм человека, тем больше вырабатывается кортизола, и при его высоких концентрациях полураспад затягивается до двух часов. Поэтому кортизол считают наиболее вредным и агрессивным среди всех гормонов стресса.

Основным источником кортизола является 17α-гидроксипрогестерон (17-ОПГ), который является метаболитом прогестерона и прегненолона. Одновременно 17-ОПГ является метаболитом кортизола, то есть реакция синтеза и распада кортизола идет через образование 17-ОПГ. Следует отметить, что 17-ОПГ является метаболитом и других стероидных метаболитов прогестерона и мужских половых гормонов. По одному повышенному уровню этого гормонального вещества нельзя делать выводы о том, что это повышение происходит из-за высокого уровня кортизола или андрогенов (и так многие врачи ошибочно ставят диагноз гиперплазии коры надпочечников).

Исследования показали, что прогестерон выполняет защитную функцию при возникновении стресса путем уравновешивания выработки кортизола. При достаточном уровне прогестерона кортизола вырабатывается меньше, чем при нехватке прогестерона. Поэтому стрессовая ситуация при высоком уровне кортизола приводит к повреждению организма на разных уровнях, а также ускоряет процессы старения. Ведь не секрет, что люди, находящиеся в постоянной стрессовой ситуации, выглядят старше своего возраста. Также кортизол включает механизмы накопления и сохранения энергии, поэтому происходит аккумуляция жира, особенно в области живота, спины и бедер.

Во время беременности уровень кортизола в сыворотке крови увеличивается не только за счет его предшественника — прогестерона. Беременность является стрессом для женского организма из-за большой скорости роста нагрузок и изменений в теле. Уровень кортизола повышается между 30 и 32 неделями беременности, что является начальным звеном созревания легочной ткани плода через стимуляцию выработки специального вещества — легочного сурфактанта. Повышение уровней глюкокортикоидов, особенно кортизола, ближе к концу беременности наблюдается у всех самок млекопитающих, при этом источником кортизола у разных животных может быть, как материнский организм, так и организм плода.

Так как прогестерон играет роль в возникновении «замка» на уровне шейки матки, повышение уровня кортизола к концу беременности у женщин и у самок животных характеризует процесс снятия прогестероновой блокировки для укорочения, размягчения и открытия шейки матки и повышения сократительной функции мышц матки.

14.2.2. Прогестерон и когниция

Слово «когниция» (cognition) редко используется в популярной литературе, но им часто пользуются психологи и психиатры для характеристики познавательного процесса у людей. Это слово происходит из двух слов: латинского cognition — познание, познавание и греческого gnόsis — знание, мышление, размышление. В медицине и психологии под когницией понимают познавательный процесс, или совокупность психических (ментальных, мыслительных) процессов получения, переработки и усвоения информации — восприятие, категоризация, мышление, речь, поведение. Когниция также включает осознание и оценку самого себя в окружающем мире, и оценку самого мира, что определяет поведение человека (поступки, отношение к людям и внешнему миру, а также к своему телу).

То, что стероидные гормоны могут влиять на когницию и поведение человека, известно в течение нескольких десятков лет и было изучено в ряде клинических исследований и экспериментов. Наблюдение колебаний настроения, эмоционального фона женщин в течение менструального цикла показывает связь между изменениями уровней гормонов и когнитивной функцией женщин.

Изменения уровней эстрогена и прогестерона влияют на память, как длительную, так и кратковременную. В первой половине фолликулярной фазы на фоне низких уровней гормонов улучшается память по восприятию информации из окружающей среды в отношении ориентации человека. На фоне повышенного уровня гормонов в первой половине лютеиновой фазы улучшается словесная (вербальная) и визуальная память, а также память по выполнению рутинных, привычных действий.

Эмоциональная память связана с влиянием стероидных гормонов, особенно на лимбическую систему мозга, о которой упоминалось в предыдущем разделе. Формирование эмоций и чувств, связанное с функцией этой части мозга, связано с программами размножения, поиска пищи и выживания, реакции на окружающую среду и другие живые существа. Это эмоции, связанные со страхом, агрессивностью, раздражительностью, злостью, а также те, которые определяют сексуальное поведение — поиск сексуального партнера и получение сексуального удовлетворения.

Миндальное тело лимбической системы является складом памяти — здесь сохраняются и «проходят чистку» все события, и обычно в памяти остаются те события, на которые у человека был определенный эмоциональный ответ: сильный испуг, чрезмерное переживание, большое удовольствие.

О взаимосвязи гормонов стресса с эмоциями и эмоциональной памятью тоже давно известно. Ведь при испуге и переживаниях повышаются уровни кортизола, адреналина и норадреналина. Но небольшое повышение уровня, например, кортизола память улучшает, а выраженное повышение и длительное, наоборот, ухудшает. Норадреналин, который повышен во вторую фазу менструального цикла, тоже влияет на эмоциональную память женщины. Однако связь этих гормонов с когницией у женщин все же не настолько выражена, как у мужчин.

Считается, что половые гормоны и прогестерон, особенно их колебания и пропорция, являются ключевым звеном в воздействии на поведение женщины, ее когницию, память, эмоции и чувства. В частности, расстройствами настроения, депрессией, стрессовым расстройством страдают чаще женщины, а не мужчины.

В медицинской литературе существует очень мало данных о том, как женщина реагирует на внешние и внутренние раздражители в зависимости от менструального цикла. В то время как сам процесс менструального цикла изучен и описан досконально, вплоть до молекулярного уровня, в том числе какие изменения происходят в яичниках и матке, поведение и реакция женщины на колебания гормональных уровней, овуляцию и менструацию, практически не изучены. В ветеринарии и зоологии, наоборот, существует много данных о поведении животных как ответной реакции на изменения в их репродуктивной системе.

Хотя в народе не за одно тысячелетие накопились наблюдения за состоянием и поведением женщин в зависимости от менструального цикла (нередко в виде шуток, песен, веселых историй), в медицине эта тема практически упущена, и только сейчас ей начали уделять больше внимания. Основная причина таких упущений связана с тем, что большинство специалистов рассматривают женщину и ее проблемы без учета особенностей пола. Даже если и имеются данные, что частота определенных заболеваний у женщин выше или ниже по сравнению с мужчинами, такая информация воспринимается как эпидемиологический факт, и лишь единицы пытаются связать такие отличия с особенностями функционирования женского тела и наличием определенных периодов, которых никогда не бывает у мужчин (менструации, беременность, послеродовый период, климакс).

Состояние тревоги всегда основано на страхе, на боязни женщины чего-то или кого-то и питается за счет негативного мышления и негативных эмоций. Другими словами, это проекция внутреннего содержимого сознания на физическое тело и часто всего лишь самовнушение. В некоторой степени процесс аналитического мышления может контролировать доминирование тревоги и подавлять страх. Но у большинства людей такой вид мышления не развит до того уровня, когда человек не «слепо» воспринимает информацию, а рационально анализирует услышанное, увиденное, прочитанное, в том числе и свое поведение как результат реакции на информацию. Женщины — не исключение, и у многих лимбическая система мозга доминирует в своем влиянии на поведение женщины — она многого боится, у нее «хроническое» состояние тревоги, она раздражительна, она слепо доверяет толпе и часто закрыта для альтернативного взгляда на событие, явление и т. д.

В медицине существует понятие патофизиологического и психобиологического процессов. Первый отражает процесс развития патологической реакции организма на что-то (на причину заболевания под влиянием факторов риска), процесс возникновения заболевания. Второй отражает реакцию и поведение индивидуума на психоэмоциональном уровне, что может усугублять или устранять патофизиологический процесс. У женщин реакция на предстоящую менструацию может вызвать паническое, тревожное состояние, что приведет к возникновению неадекватной реакции на уровне физического тела. И наоборот, появление определенных физических признаков перед менструацией может повлечь неадекватную психоэмоциональную реакцию. Таким образом, возникает порочный круг, в который попадает женщина часто из-за непонимания своей женской физиологии.

Примеров, когда возникает дисбаланс психического и физического состояний среди женщин, множество, особенно среди тех, кто хочет беременности, и тех, кто ее панически боится, а также среди тех, кто не думает о нормальной беременности, но живет в постоянных страхах перед внематочной беременностью и самопроизвольным абортом (и фактически провоцирует такое состояние). Поведение некоторых женщин доходит до абсурда: за несколько дней до начала очередных месячных они начинают придираться к любому ощущению в их теле и реагировать на такие ощущения еще большим нагнетанием ситуации. Многие делают тесты на беременность по несколько раз в день, бегают на УЗИ, не выходят из кабинетов врачей. И вместо того чтобы успокоить женщину, объяснить особенности функционирования женского тела, врачи в большинстве случаев «находят» диагнозы, и нередко целые букеты диагнозов, и начинается новый порочный круг бесконечного обследования и лечения.

Влияние менструального цикла на когницию, память, поведение женщины репродуктивного возраста изучалось поверхностно, и во всем мире проведено всего несколько исследований на эту тему. Большое внимание уделялось воздействию заместительной гормональной терапии на когницию и память женщин в постменопаузе.

В одном из исследований использовался тест Bem Sex Roles Inventory (BSRI), который состоит из 60 характеристик (черт, качеств): 20 качеств, доминирующих у мужчин (амбициозность, независимость, агрессивность и др.), 20 качеств женственности (эмоциональность, чувствительность, аффективность и др.) и 20 нейтральных качеств и чувств (счастье, удовлетворение, уверенность и т. д.). Оказалось, что состояние «женственности» меняется с менструальным циклом незначительно — женщины остаются женщинами постоянно. Однако проявление «мужского» у женщин зависит от фазы менструального цикла — в предовуляторную фазу мужские качества понижаются, в период менструации, на фоне низких уровней гормонов, — повышаются.

Менструация характеризуется большими переживаниями, раздражительностью, агрессивностью. Женщины более разговорчивы во второй половине цикла, а во время менструации «болтливость» достигает максимума. И такие показатели не исключают тот факт, что женщины пользуются словесно-аналитической стратегией для решения проблем в отличие от мужчин, которые предпочитают холистический путь решения. Словесно-аналитический, или вербально-аналитический подход подразумевает детализацию, заострение внимания на мелочах, в то время как холистический подход акцентирует внимание на целостности проблемы в первую очередь, а не на ее составных частях.

Исследования также показали, что ближе к овуляции женщины становятся привлекательнее, вызывают больше внимания у мужчин, их тело выделяет специфические запахи, привлекающие мужчин. В период овуляции женщины одеваются ярче и красивее, чаще пользуются макияжем, носят одежду, которая меньше покрывает тело (больше открытых участков). Такое поведение определяется не только колебаниями гормонов в течение менструального цикла, а все еще сохранившимися инстинктами размножения, которые включают и инстинкты привлечения противоположного пола.

Изучение влияния менструального цикла и колебаний гормонов на когнитивное состояние женщин и их поведение все еще требуют дополнительных исследований, но уже имеющиеся результаты показывают, что такое влияние существует и оно не опровергает ряд характеристик женского поведения и качеств женщин, подмеченных народом.

14.2.3. Прогестерон и эмоции

Ранее упоминалось об эмоциональной памяти, а также о возникновении негативных эмоций, страха, тревоги у женщин в некоторых ситуациях, в том числе в зависимости от менструального цикла. Ряд исследований показал, что прогестерон и его метаболиты имеют модулирующий эффект на нейротрансмиттеры — серотонин и норадреналин, вовлеченные в регуляцию эмоций. Интересно, что согласно результатам, одного из исследований прогестерон оказался важнее для эмоционального фона мужчин, чем женщин. Если при исследовании женщин основное внимание концентрируется на влиянии прогестерона на репродуктивную функцию, то у мужчин изучается влияние гормона на функцию мозга (с целью улучшения этой функции).

Аллопрегнанолон, или 3-α,5-α-тетрагидропрогестерон (ТГП), связывается с GABAA рецепторами, у которых доминируют α и δ субъединицы. Такие рецепторы наблюдаются чаще в лимбической системе мозга, которая контролирует эмоции. Нехватка этого метаболита или применение веществ, которые могут понижать чувствительность рецепторов к ТГП, приводит к возникновению тревожного поведения.

Аллопрегнанолон имеет одну особенность: он очень быстро вырабатывается из прогестерона и, если он не использован, быстро распадается, поэтому его уровень полностью зависит от уровня прогестерона, циркулирующего в крови. А значит, к концу второй фазы количество ТГП значительно понижается, так как понижается количество прогестерона, что вызывает негативные эмоции, то есть реакцию на стрессовую ситуацию, если таковая возникает в этот период.

Модели животных подтвердили взаимосвязь низкого уровня ТГП и поведения с доминированием страха и агрессии. Если вводить прогестерон в миндальное тело лимбической системы у крыс, у которых были удалены яичники (а поэтому был низкий уровень прогестерона), наблюдается значительное понижение тревоги, страха и агрессии в поведении животных. И наоборот, введение веществ, которые понижают выработку ТГП, повышает уровень тревоги и беспокойства, и такие животные стараются спрятаться от других, проводят меньше времени на открытой местности. Реакция у таких животных на стресс или шок затяжная, часто с отсутствием движений (застыли в страхе).

14.2.4. Прогестерон и депрессия

14.2.5. Прогестерон и мигрень

Мигрень, которая характеризуется приступами сильной головной боли, считается неврологическим заболеванием. Она встречается у 10–15 % женщин и редко у мужчин, поэтому мигрень принято называть «женской болезнью». А так как возникновение мигрени часто наблюдается с появлением менструальных циклов и в течение всей репродуктивной жизни женщины, взаимосвязь с половыми гормонами и другими стероидами очевидна.

То, что мигрень относится к разряду неврологических заболеваний, приводит к тому, что ее лечением занимаются невропатологи, у которых знания о женской репродуктивной системе и ее гормональной регуляции поверхностное — это не их специальность. Поэтому связь между менструальными циклами, а также беременностью, периодами лактации, приемом гормональных контрацептивов и возникновением мигрени часто упускается из виду или игнорируется.

Что современная медицина знает об этой связи и какую роль играет прогестерон в возникновении мигрени?

Мигрень может возникать в любом возрасте женщины, но ее появление часто отмечают в подростковом возрасте с появлением менархе — первой менструации. Уровни эстрогенов и прогестерона у подростков практически не отличаются от уровней взрослых женщин. Уровни тестостерона и его метаболитов могут быть повышены, особенно в начале полового созревания. Появление головных болей и мигрени может наблюдаться у детей до начала полового созревания и уровни эпизодов мигрени одинаковы у мальчиков и девочек. Но как только появляется первая менструация, частота возникновения мигрени у девочек повышается в 2–3 раза по сравнению с мальчиками.

Пик мигрени у подростков наблюдается в 12–13 лет и чаще всего она сопровождается аурой — рядом специфических симптомов-признаков, предшествующих возникновению головной боли. С 14 до 17 лет уровень мигрени падает, и она бывает чаще всего без ауры. Считается, что этот тип мигрени имеет большую зависимость от регулярных менструальных циклов.

Несколько лет тому назад в классификации головных болей и мигрени появилась менструальная мигрень, которая характеризует зависимость мигрени от менструального цикла. Она включает два вида мигрени без ауры: мигрень, связанную с менструацией, и мигрень, возникающую вне менструации (месячных), или «истинную менструальную мигрень». Первый тип мигрени возникает за два дня до менструации или в первые три дня кровотечения. Второй вид мигрени возникает вне менструального кровотечения, но только во вторую половину цикла. До 50 % женщин, страдающих головными болями, имеют первый тип мигрени. Истинная мигрень встречается примерно у 20 % женщин с этим неврологическим заболеванием. У остальной части женщин с мигренью менструальная зависимость не наблюдается.

Между менструальной и неменструальной мигренью существует большая разница. Менструальная мигрень возникает чаще и регулярнее, она проявляется более сильными головными болями, приводящими к значительному нарушению общего состояния и плохому самочувствию. Такие женщины нередко не в состоянии выполнять работу и даже простые функции, им требуется прием более сильных обезболивающих и других препаратов, многие из которых могут иметь абортивный эффект.

Было проведено несколько исследований по измерению уровня половых гормонов и прогестерона у женщин, страдающих мигренью, для сравнения с уровнями гормонов здоровых женщин. Разницы в уровнях эстрогена и прогестерона найдено не было, за исключением незначительного повышения прогестерона в фолликулярную фазу. Но такое повышение пока что не находит объяснения, потому что менструальная мигрень возникает во вторую фазу — перед менструацией или во время менструации. Создание искусственной менопаузы (медикаментозной или путем удаления яичников) значительно улучшает состояние женщин и понижает уровень возникновения мигрени почти на 75 %.

Почему возникновение мигрени зависит от менструального цикла? Точного ответа нет до сих пор. Поэтому в этой отрасли медицины существует много гипотез и теорий, а на их основании созданы многие схемы лечения, которые эффективны для одних женщин и совершенно неэффективны для других. Предполагается, что мигрень возникает из-за поломки на уровне ответной реакции мозга на колебания уровней половых гормонов.

Теория эстрогеновой отмены связывает возникновение мигрени с понижением уровня эстрадиола перед месячными. Введение прогестерона перед месячными не понижает уровень мигрени. Наоборот, введение быстродействующих форм эстрогенов в середине лютеиновой фазы блокирует возникновение атак головных болей. Свойство эстрогенов подавлять приступы в предменструальный период используется с лечебной целью.

Простагландиновая теория объясняет появление менструальной мигрени повышенным уровнем простагландинов во многих тканях женщины, в том числе мозговой, перед месячными и в первые дни менструации. Этот механизм объясняет возникновение болезненных менструаций. Применение противопростагландиновых препаратов может купировать приступы мигрени, а также снимать боли внизу живота во время месячных.

Низкий уровень магния в крови женщин во второй половине цикла может быть причиной возникновения менструальной мигрени. Внутривенное введение солей магния понижает частоту возникновения головных болей. Прием таблетированных форм магния во второй половине цикла также предупреждает возникновение менструальной мигрени у многих женщин.

Хотя в противопоказаниях по применению гормональных контрацептивов указана мигрень, исследования на эту тему, равно как и выводы после получения результатов, были проведены в 1970-х годах, на заре применения гормональной контрацепции. Первые противозачаточные препараты содержали по 50–100 мкг синтетического эстрогена — этинилэстрадиола. Современные препараты содержат от 15 до 35 мкг эстрогенов. Результаты прошлого показали ухудшение протекания мигрени у женщин, применявших КОК, но у одних приступы возникали на фоне приема активных таблеток (гормональных), а у других — в период 7-дневного перерыва или приема плацебо-таблеток. Согласно результатам современных исследований, у одних женщин наблюдается незначительное ухудшение протекания мигрени, у большинства это состояние остается неизменным, и у небольшой части женщин наблюдается улучшение.

Во время беременности наблюдаются высокие уровни эстрогенов и прогестерона. Эти гормоны большей частью являются производными плаценты, то есть инородными, поэтому организмом женщины почти не усваиваются и быстро выводятся из него через почки и кишечник. Почти у половины женщин, страдающих мигренью до беременности, состояние улучшается в первом триместре, у более чем 80 % — во втором, а в третьем триместре почти 90 % женщин отмечает улучшение в отношении головной боли из-за мигреней.

Практически 80 % женщин избавляются от мигрени с началом третьего триместра беременности. Другими словами, беременность лечит мигрень.

У беременных женщин мигрень чаще бывает с аурой. Предсказать, у кого из женщин, страдающих мигренью, будет улучшение во время беременности, а у кого — нет, а возможно будет и ухудшение, нельзя, потому что до сих пор не найдены прогностические критерии, по которым можно определить потенциальных кандидатов мигрени.

Считается, что высокий уровень прогестерона во время беременности оказывает обезболивающий эффект на ткань мозга. Но такой эффект может достигаться только в комбинации с высокими уровнями эстрогенов, что было доказано в экспериментах на животных.

Несмотря на то, что после родов уровни эстрогенов и прогестерона резко понижаются, и отмечается их физиологическая недостаточность из-за высокого уровня пролактина, мигрень не наблюдается у большинства женщин в течение первых послеродовых месяцев. Исследования показали, что те женщины, которые кормят грудью, почти в 100 % случаев не имеют приступов мигрени в первый месяц после родов, и количество приступов не выше уровня второго триместра. Наоборот, женщины, которые перешли на искусственное кормление, в 40 % случаев испытывали приступы головных болей в первый послеродовый месяц. Регулярное грудное кормление создает у 70 % женщин состояние лактационной аменореи в течение первых шести месяцев после родов. Это состояние сопровождается ановуляцией и отсутствием менструаций.

Считается, что повышение уровня прогестерона во вторую фазу менструального цикла может оказывать защитный эффект для предотвращения приступов мигрени. Исследования показали, что назначение синтетического прогестерона женщинам предклимактерического возраста (за 2–8 лет до возникновения климакса) понижает частоту возникновения мигрени, что можно объяснить также возникновением ановуляции при приеме прогестинов. Негативными эффектами длительного приема прогестинов являются появление болезненности в молочных железах и прорывные кровотечения. Применение имплантатов и инъекций прогестинов с длительным действием, напротив, приводит к учащению приступов мигрени. В комбинации с эстрогеном прогестерон повышает частоту мигрени, особенно у женщин в постменопаузе, что является частным побочным эффектом заместительной гормональной терапии. Поэтому по мнению ученых и врачей, участие прогестерона в возникновении или подавлении приступов мигрени зависит от многих факторов и пока что непредсказуемо в большинстве клинических случаев.

14.2.6. Прогестерон и эпилепсия

Эпилепсия — это одно из заболеваний, где прогестерон нашел применение в первую очередь для лечения женщин. Судороги не возникают спонтанно и хаотично, а обычно более чем в 50 % случаев имеют определенный кластер (паттерн). У 35 % женщин наблюдается ритмичность в возникновении эпилептических припадков, что является результатом влияния менструального цикла, в частности стероидных гормонов и циклических изменений их уровней.

При наличии овуляторных циклов наблюдается строгая зависимость между возникновением судорог и соотношением уровней эстрогенов и прогестерона. Они чаще возникают перед овуляцией и реже всего наблюдаются в середине второй фазы, то есть на пике уровня прогестерона. Перед менструацией частота судорог тоже увеличивается, что является результатом понижения уровня прогестерона. У женщин с ановуляторными циклами, когда уровни прогестерона низкие на протяжении всего цикла, эпилептические припадки возникают в любой день цикла.

Прогестерон и прогестины используют в лечении эпилепсии уже не одно десятилетие. Существует две схемы лечения: первая схема направлена на поддержку лютеиновой фазы и медленное понижение дозы прогестерона перед менструацией, вторая схема заключается в создании искусственной менопаузы, когда нет колебаний гормонов. Такое лечение уменьшает частоту возникновения судорог на 40–50 %.

14.2.7. Прогестерон и сон

Так как известно, что некоторые метаболиты прогестерона могут оказывать седативное действие, у многих исследователей и врачей не раз возникал вопрос о влиянии прогестерона на сон, поскольку одним из побочных эффектов экзогенного прогестерона является сонливость. Можно ли использовать прогестерон для лечения бессонницы?

Исследования показали, что эндогенный прогестерон, вырабатываемый у женщин в лютеиновую фазу в большом количестве, не влияет на циклы сна и бодрствования мозга, а также на выработку гонадотропинов, ТСГ и пролактина во время сна и активности. Таким образом, натуральный прогестерон, вырабатываемый женским организмом, влияния на сон не оказывает.

Экспериментальное исследование с контрольной (плацебо) группой, в котором изучались изменения гормональных уровней во время сна и бодрствования при использовании экзогенного прогестерона, показало интересные результаты. Недостатком этого исследования было небольшое количество участников — 8 женщин в климактерическом периоде. Эти женщины не страдали расстройствами сна, однако сон в лабораторных условиях нарушался периодическими заборами венозной крови для определения уровней гормонов и полиграфическим измерением активности мозга у некоторых участников.

В течение первых суток исследований сон не был нарушен ни у женщин, которым вводили прогестерон, ни у тех, кто был в контрольной группе. Сон на вторые сутки сопровождался дискомфортом из-за внутривенных катетеров, однако в «прогестероновой группе» после введения гормона нарушений сна было меньше. Ученые предположили, что прогестерон не влияет на качество сна у женщин, не страдающих бессонницей, то есть когда сон в норме, но оказывает эффект при нарушениях сна.

Качество сна зависит также от дозы прогестерона, и влияние гормона на сон может оказаться противоположным при употреблении малых и высоких доз. У мужчин после введения единичной дозы прогестерона увеличилась продолжительность 1–3-й стадий медленного сна.

У женщин в постменопаузе администрация прогестерона сопровождалась уменьшением расстройств сна вследствие увеличения выработки гонадотропинов и уменьшением уровня ТСГ (ТТГ), что связывают с влиянием гормона на GABA-систему, о которой упоминалось раньше. Но воздействие прогестерона оказалось положительным только в тех случаях, когда расстройство сна возникало из-за раздражителей внешней среды.

Влияние прогестинов на сон и его расстройства не изучалось. Также неизвестно воздействие комбинаций прогестерона, прогестинов и эстрогенов на сон человека.

14.2.8. Прогестерон и болезнь Альцгеймера

Процесс старения сопровождается многими изменениями в организме человека. Возраст является изолированным фактором высокого риска развития многих заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Когда-то это заболевание называлось сенильной, или старческой деменцией, но позже оно было выделено в особый вид деменции — альцгеймеровской, названной так в честь немецкого психиатра, описавшего это заболевание в 1906 году. Чаще всего болезнь Альцгеймера встречается после 65–70 лет, но существуют редкие формы более раннего развития заболевания.

Так как в процессе старения меняются уровни гормонов, вопрос о том, как влияют половые гормоны и прогестерон на прогресс или регресс этого вида деменции, интересует многих ученых и врачей, тем более что влияние эстрадиола и прогестерона на работу мозга изучается уже длительный период времени.

С менопаузой у женщин понижаются уровни эстрадиола, прогестерона, тестостерона. Замечено, что у женщин с резким падением уровней этих гормонов после наступления менопаузы риск возникновения болезни Альцгеймера выше, чем у тех, чьи уровни гормонов понижаются постепенно. Половые гормоны проявляют защитное действие на клетки мозга, а с понижением уровней гормонов повреждение нейронов увеличивается.

Прогестерон является регулятором риска возникновения болезни Альцгеймера, потому что без него защитное воздействие эстрадиола на клетки мозга будет слабым. Хотя роль прогестерона в развитии или предупреждении этого заболевания еще глубоко не изучена, но известно, что добавление прогестерона или прогестинов к схемам лечения эстрогенами (фактически создание схемы заместительной гормональной терапии) значительно повышает лечебный эффект эстрогенов. Но вместе с тем комбинации с разными видами прогестинов оказывают разные эффекты на когницию, память, процесс мышления женщин в постменопаузе. Данные о том, что ЗГТ может улучшить когницию женщин, противоречивы, достоверных данных не хватает из-за того, что при наличии большого количества исследований на эту тему использовались разные виды прогестинов, в разных комбинациях с эстрогенами, а также разные формы гормонов и разные пути администрации. Сравнительный анализ полученных данных провести невозможно. И отсутствие надежных данных не позволяет использовать ЗГТ для лечения болезни Альцгеймера у женщин.

Чаще всего для лечения этого вида деменции используют комбинации эстрогенов и андрогенов, реже — только эстрогенов. У мужчин нередко применяют андрогены для лечения болезни Альцгеймера, и эффект такого лечения лучше, чем у женщин эстрогенами. Поэтому многие врачи рекомендуют применять женщинам тестостерон, а не эстроген. Прогестерон до сих пор остается в стороне при лечении этого заболевания.

Использование половых гормонов и прогестерона в лечении болезни Альцгеймера требует проведения объемных, хорошо организованных клинических исследований.

В течение длительного периода времени предпочтение отдавалось изучению влияния эстрогенов, в том числе синтетических форм, на защитные или иммунные силы женщины. В последнее десятилетие повышается интерес к прогестерону и прогестинам.

Как уже упоминалось, между организмом женщины и мужчины имеется половое различие, или половой диморфизм. Но оказывается, что такие различия наблюдаются и в работе иммунной системы. Известно, что женщины чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, чем мужчины. Поэтому все большее внимание исследователей заостряется на изучении воздействия стероидных гормонов, в частности тестостерона, эстрогенов и прогестерона, на работу всех уровней защитной системы человека. Эти гормоны могут действовать на иммунные клетки напрямую или же на ткани, у которых возникает реакция с вовлечением иммуностимуляторов.

Прогестерон не только влияет на иммунные клетки, иммунные ткани и органы через прогестероновые рецепторы, находящиеся в них, но и принимает участие в аутоиммунных процессах. Механизм его участия в воспалительных и аутоиммунных процессах значительно отличается от механизмов воздействия эстрогенов и тестостерона. Он действует независимо от других гормонов, особенно на уровне репродуктивной системы, но вместе с тем соотношение прогестерона и половых гормонов играет важную роль в этом воздействии. При разных обстоятельствах с учетом пропорции гормонов прогестерон может быть другом или, наоборот, врагом для разных клеток и тканей женского организма.

Прогестерон оказывает противовоспалительное действие, особенно на ткани репродуктивной системы. Поэтому перед менструацией, когда его уровень падает, в матке начинаются процессы неинфекционного воспаления, что необходимо для отторжения старого эндометрия и начала роста нового. В тканях матки появляется и большое количество разных видов лейкоцитов. Однако использование инъекций прогестерона с целью контрацепции, а также применение синтетических производных прогестерона длительного действия (Депо-Провера), значительно повышает риск заражения ВИЧ-1 инфекцией. Повышение риска связано с нарушением защиты слизистой оболочки, подавлением выработки противовирусных интерферонов и угнетением функции Т-лимфоцитов.

При беременности, наоборот, очень высокие уровни прогестерона могут подавлять защитные силы организма, но не на уровне тканей репродуктивной системы, а на клеточном уровне иммунологической системы, и важную роль в этом играет также и хорионический гонадотропин. Синергизм ХГЧ и прогестерона позволяют материнскому телу принять плодное яйцо и выносить плод в течение 9 месяцев, несмотря на его инородность. Лейкоцитоз, который наблюдается при беременности, является компенсаторной защитной реакцией на действие прогестерона.

Сэр Питер Медавар, известный иммунолог прошлого столетия, который занимался вопросами пересадки органов и тканей, рассматривал беременность как уникальное состояние иммунной системы, когда плод (с плацентой и оболочками) и мать являются двумя совершенно разными организмами — инородными телами по отношению друг к другу. С одной стороны, плод стремится избежать защитной атаки со стороны матери, поэтому плацента становится определенным барьером в «общении» с женским телом. Вместе с детским местом вырабатывается большое количество веществ, особенно прогестерона, что должно в совокупности оказать иммуноподавляющиее действие на защитные силы матери и дать плоду возможность не только выжить в чужеродной окружающей среде, но и успешно развиваться до того состояния, когда он сможет самостоятельно выжить за пределами женского организма.

С другой стороны, материнский организм далеко не подавлен иммунологически. Напротив, в нем повышаются многие защитные процессы в крови и тканях, в том числе в матке, появляется большое количество иммунных клеток (антитела, лейкоциты). Женская иммунная система в период беременности способна подавить многие воспалительные и аутоиммунные процессы.

Другими словами, плод не является иммунологически инертным, а мать — иммунологически подавленной. Наоборот, беременность необходимо рассматривать как состояние повышенного иммунитета.

14.3.1. Прогестерон и системные аутоиммунные заболевания

14.3.2. Астма

Зависимость приступов астмы от менструального цикла замечена давно, но долгое время этот феномен не изучался. Современная классификация заболеваний включает такую разновидность астмы, как предменструальная астма (ПМА), которая наблюдается у 30–50 % женщин, страдающих этим недугом.

Если в возникновении классической астмы замешан аллергический фактор (реакция организма на аллерген), то причина появления приступов удушья перед менструацией неизвестна. Исследования показали, что различий в уровнях эстрогенов и прогестерона у здоровых женщин и страдающих астмой не существует. Гормональная терапия с целью подавления частоты приступов астмы производит противоречивый эффект — одним женщинам помогает, другим — нет, у третьих может усугублять проблему. Поэтому предполагается, что предменструальная астма является результатом нарушения ответной реакции женского организма на изменение пропорции половых гормонов и прогестерона и падение их уровней перед месячными, а не на количество гормонов в крови.

Несмотря на изучение предменструальной астмы, роль стероидных гормонов в ее возникновении непонятна и вызывает споры между врачами-исследователями.

Изменения уровней гормонов могут вызывать определенную воспалительную реакцию в дыхательных путях. Известно, что эстроген имеет положительное влияние на бронхолегочную систему, хотя такие данные опровергаются некоторыми учеными. Процесс заживления и восстановления тканей и уменьшение воспалительной реакции чаще наблюдается в фолликулярную фазу цикла — на фоне роста эстрогенов.

Хотя прогестерон тоже имеет противовоспалительное действие, его понижение перед месячными активирует воспалительные процессы в органах репродуктивной системы, что необходимо для нормального протекания менструации. Не исключено, что именно падение уровней гормонов является триггером в возникновении приступов предменструальной астмы

Профилактики и лечения предменструальной астмы с учетом колебаний стероидных гормонов и их использования индивидуальным подбором гормона и дозы не существует. В этом направлении врачам еще предстоит поработать.

14.3.3. Тиреоидиты

Прогестерон воздействует на щитовидную железу и может привести к нарушению ее функции. Именно поэтому беременность часто сопровождается гипотиреоидным состоянием, что является результатом высоких уровней как прогестерона, так и эстрогенов. У небеременных женщин дополнительные дозы прогестерона могут привести к возникновению гипертиреоза, и наоборот, нехватка прогестерона на фоне повышенных уровней эстрогенов (повышение может быть относительным только по отношению к низкому уровню прогестерона) приводит к развитию зоба и гипотиреоза. Поэтому до назначения прогестерона необходимо провести обследование щитовидной железы и корректировку ее функции, если есть нарушения.

Аутоиммунный тиреоидит — распространенное заболевание щитовидной железы, которое изучается уже не один десяток лет. Существует две формы аутоиммунного тиреоидита — болезнь Грейвса и болезнь Хашимото.

Болезнь Грейвса называют диффузным токсическим зобом, или базедовой болезнью. Она часто сопровождается увеличением размеров щитовидной железы и повышенной выработкой тироидных гормонов. Ею болеют в основном женщины — в 8 раз чаще, чем мужчины. В постсоветской медицине болезнь Грейвса относят к нарушениям функции щитовидной железы, а фактор аутоиммунности чаще всего не учитывается. Иногда врачи называют такое состояние одним словом — зоб.

Болезнь Хашимото, наоборот, характеризуется пониженной функцией щитовидной железы, хотя могут наблюдаться периоды гипертиреоидизма тоже. Первоначально этот вид тиреоидита называли лимфоцитарным тиреоидитом, аутоиммунным тиреоидитом, лимфатическим аденоидным зобом. Это заболевание тоже чаще встречается у женщин — в 15–20 раз чаще, чем у мужчин. Считается, что это заболевание имеет генетическую связь, а человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) играет одну из главных ролей в возникновении тиреоидита.

Длительный период времени между врачами шли споры о взаимосвязи между болезнью Грейвса и болезнью Хашимото, но согласно современной классификации заболеваний эти два состояния щитовидной железы относят к системным аутоиммунным заболеваниям и называют двумя разновидностями аутоиммунного тиреоидита, потому что они сопровождаются выработкой аутоантител на ткань щитовидной железы. Появление этих антител может наблюдаться за несколько лет до первых признаков нарушения функции щитовидной железы.

Так как аутоиммунным тиреоидитом болеют чаще всего женщины, существует выраженная связь между половыми гормонами и возникновением этого заболевания. До подросткового возраста случаи аутоиммунного тиреоидита у детей чрезвычайно редки, и частота заболевания у девочек и мальчиков одинакова. Но с наступлением полового созревания и появлением менархе уровень заболеваемости среди девушек и женщин значительно повышается.

Беременность влияет на аутоиммунный тиреоидит негативно, и чем чаще женщина беременеет и рожает, тем у нее выше риск развития аутоиммунного тиреоидита. Одновременно тиреоидит негативно отражается на беременности. Антитела к щитовидной железе могут проникать через плаценту и поражать эмбрион, особенно ткани щитовидной железы и мозга. Известно, что у женщин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, особенно с гипофункцией железы, уровень спонтанных потерь беременности и невынашивания выше по сравнению со здоровыми женщинами. Только у небольшого количества женщин болезнь Грейвса может затихать во время беременности, но после родов снова обостряется.

Гормональные контрацептивы оказывают защитное действие на щитовидную железу, и преимущество отдается эстрогенам и их положительному воздействию на этот эндокринный орган. Прогестерон, наоборот, повышает уровень антитиреоидных антител и риск возникновения тиреоидита.

Почему прогестерон повышает риск развития одних аутоиммунных состояний и понижает риск развития других, неизвестно. Но скорее всего, это связано с вовлечением веществ, которые по-разному взаимодействуют с прогестероном, в частности разных классов и подклассов антител.

Известно, что прогестерон действует на гладкие мышцы матки, расслабляя их, но он также воздействует на эндотелиальные клетки сосудов и нервные клетки, на макрофаги и тромбоциты. Кроме того, механизмов воздействия на клеточном и молекулярном уровнях у прогестерона несколько: через стероидные ядерные рецепторы, через рецепторы и взаимодействие с мембраной клеток и изменение ее электрической проводимости, через обмен ионов кальция, через вовлечение многочисленных белков и других органических веществ, в том числе киназ, энзимов, синтаз.

Сразу же после менструации с началом фолликулярной фазы растущий уровень эстрадиола вызывает пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток эндометрия, а также стимулирует рост сосудов посредством выработки васкулярного эндометриального фактора роста (ВЭФР) стромальными клетками. В лютеиновой фазе прогестерон вызывает децидуальную реакцию вокруг сосудов. Специальный белок (ангиопротеин-1) является стабилизатором сосудов и одновременно блокирует их чрезмерное разрастание, что также поддерживается прогестероном.

Другим веществом белковой природы, которое вырабатывается децидуальным эндометрием под воздействием прогестерона, является тканевой фактор (ТК), играющий очень важную роль как рецептор для фактора коагуляции VII и его активной формы VIIа. Соединение ТК с факторами коагуляции провоцирует цепочку тромбообразования. Поэтому вторая фаза цикла и беременность характеризуются повышенным физиологическим уровнем свертываемости крови.

В середине лютеиновой фазы, когда повышается пик гормона и начинается имплантация, у женщины наблюдаются максимальное гемостатическое состояние (наименьший шанс кровопотери), максимальная активность веществ, понижающих распад фибрина (а значит, повышающих образование тромбов), и подавление веществ с протеолитическим действием (расщепляющих клетки).

Эти механизмы действия прогестерона важны для защиты матери от агрессивно внедряющегося хориона плодного яйца: с одной стороны, подавленная протеолитическая активность помогает ему легче имплантироваться, но, с другой стороны, кровотечение, которое может наблюдаться из-за разрушения хорионом микрососудов эндометрия, контролируется повышенными кровеостанавливающими механизмами (гемостазом). Также глубокое проникновение трофобласта в ткани эндометрия и матки строго контролируется прогестероном. В местах нарушенного эндометрия (после абортов, рубцов после операций), где усвоение прогестерона нарушено, может наблюдаться врастание трофобласта, что может проявиться патологией плаценты (placenta accreta и др.).

Если беременность не возникла, быстрое понижение прогестерона приводит к изменению среды эндометрия в сторону повышенной кровоточивости сосудов, что необходимо для возникновения менструации. Все эти процессы строго регулируемые и контролируемые и протекают синхронно.

14.5.1. Прогестерон и маточный гемостаз

Все абнормальные кровотечения матки можно условно разделить на две группы по механизму развития: (1) кровотечения, в которых наблюдается нарушение эндометриального гемостаза, (2) кровотечения, в которых нарушены строение и функция эндометриальных сосудов в результате повреждения или нарушения ангиогенеза.

Нарушения гемостаза проявляются обильными (тяжелыми) менструальными кровотечениями, которые в 11 % случаев начинаются с менархе в подростковом возрасте. Болезнь Виллебранда, при которой нарушается выработка фактора фон Виллебранда, важного фактора свертываемости крови, встречается в 20 % случаев меноррагии.

Использование контрацептивов, особенно прогестинов пролонгированного действия (например, Мирена, Депо-Провера), тоже приводит к возникновению абнормальных маточных кровотечений. Кровотечения связаны с формированием больших тонкостенных сосудов, несмотря на повышенный уровень тканевого фактора. При этом также наблюдается большое количество незрелых сосудов и частично зрелых сосудов, а также густота их распределения. Это множественные кровоточивые сосуды, легко повреждающиеся и ломающиеся, что приводит к возникновению прорывных кровотечений на фоне длительного использования прогеcтинов. Процессы свертываемости крови и гемостаза при этом не нарушены. В тканях эндометрия также наблюдается повышенный уровень окислительных процессов и образования веществ, повреждающих эндометрий.

У женщин, имеющих миомы и полипы, тоже отмечаются абнормальные кровотечения, как во время менструации, так и между ними. Около одной трети женщин с полипами и миомами жалуются на кровотечения.

Не все миомы сопровождаются кровотечением, потому что в большинстве случаев они находятся вне эндометрия (субсерозно или интерстициально). Субмукозные миомы находятся в полости матки в тесном соприкосновении с эндометрием. Установлено, что классическая кровоточащая миома является сосудистой опухолью, имеющей расширенные варикозно венозные сосуды — venous ectasia. Это объясняется повышенной активацией эстрогенных рецепторов, опухолевого фактора и ряда других факторов, влияющих на функцию сосудов (фибропластический фактор роста, связанный с гепарином эпидермальный фактор роста, паратиреоидный гормон, пролактин и др.). Расширенные венозные сосуды кровоточат больше во время месячных.

В отличие от миом полипы чаще характеризуются кровотечением вне менструации, то есть метроррагиями. Механизм возникновения кровотечения при полипе неизвестен. Исследование полипов показывает повышенную микроциркуляцию крови в них, а также наличие сосудов с нарушенной структурой. Эти сосуды расширенные, тонкие и легко кровоточивые.

14.5.2. Нарушения свертываемости крови

Беременность сопровождается физиологическими изменениями крови, качества которой кардинально меняются. С одной стороны, во время беременности женщина может чаще кровоточить. С другой стороны, в системе свертываемости (коагуляции) наблюдается тенденция к тромбообразованию, особенно в конце беременности.

Большинство наследственных заболеваний, связанных с кровотечениями, при беременности протекают без обострения.

Нормальная беременность ассоциируется с постепенным увеличением нескольких коагуляционных факторов: фибриногена, VII, VIII, X, XII, фактора Виллебранда (VWF), особенно в третьем триместре. Другие факторы (II, V, IX, XI и XIII) увеличиваются незначительно, или их уровень не меняется. При беременности также повышаются фибринолитические ингибиторы PAI-1 и PAI-2 и тканевой активатор плазминогена — вещество, которое играет важную роль в тромбообразовании. Количество свободного белка S, подавляющего коагуляцию, уменьшается, тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ) и Д-димер тоже увеличиваются. Показатели большинства факторов коагуляции возвращаются в норму не раньше 8 недель после родов.

Кровь беременной женщины становится вязче, несмотря на больший объем плазмы. Концентрация тромбоцитов, наоборот, понижается на 10 % и наблюдается физиологическая тромбоцитопения, чаще в третьем триместре.

Такие изменения в крови важно учитывать в правильной постановке диагноза, потому что большинство лекарственных препаратов при беременности противопоказаны, а неграмотное вмешательство в систему свертываемости крови у беременных может закончиться катастрофическими последствиями как для женщины, так и для плода.

Все заболевания системы свертываемости крови у беременной женщины можно разделить на те, которые сопровождаются кровотечением (тромбоцитопении, наследственные заболевания крови, сопровождающиеся кровотечением, обретенная гемофилия, тромболитические микроангиопатии), и те, которые сопровождаются повышенным тромбообразованием (тромбофилии).

Высокие уровни прогестерона опасны прежде всего тромбообразованием, поэтому заболевания, при которых наблюдается образование тромбов, представляют больший риск для беременной женщины в ходе беременности. Во время родов нарушения свертываемости крови, напротив, опасны больше из-за высокого риска кровотечения.

14.5.3. Прогестерон как вазодилататор

Вопрос о том, расслабляет ли прогестерон сосуды, то есть, является ли вазодилататором, спорный. Исследований, которые были посвящены вопросам влияния стероидных гормонов на сосуды, не так много, но категории женщин и критерии оценки результатов, как и виды гормонов, которые применялись в этих исследованиях, настолько разные, что это затрудняет сделать правильные выводы. Чаще всего изучалось влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, в основном у женщин в постменопаузе.

В сужении и расширении (релаксации) сосудов участвует большое количество веществ, в том числе те, которые содержат азот: нитро-L-аргинин и синтаза оксида азота (СОА, NOS). Активность разных видов NOS зависит от стероидных гормонов, но может регулироваться эстрогеном. Известно, что эстроген может приводить к сужению сосудов. Но исследования на животных, у которых были удалены яичники, показали, что реакция сосудов на прогестерон и прогестины разная.

Введение прогестерона вызывало расширение сосудов, в то время как некоторые прогестины такого эффекта не производили. Поэтому вопрос о том, насколько прогестерон может модулировать функцию синтаз оксида азота, остается открытым для исследования и обсуждений.

При беременности высокие уровни прогестерона и эстрогенов оказывают выраженный негативный эффект на венозные сосуды женщины. Поэтому поверхностные варикозные вены чаще всего наблюдается у повторнородящих женщин. Также замечено, что высокие уровни этого измененного состояния сосудов чаще наблюдаются у женщин развитых стран, что связывают с малоподвижным образом жизни и распространенностью ожирения среди этих женщин.

Уровень прогестерона в плазме крови женщин с варикозными расширенными венами нижних конечностей значительно выше такового у здоровых беременных женщин. Такой рост прогестерона наблюдается после 14 недель беременности. Венозные сосуды имеют рецепторы прогестерона, поэтому могут реагировать на этот гормон понижением тонуса и расширением, а также уменьшением выработки коллагена — вещества, которое отвечает за эластичность сосудов. Застой крови в нижних конечностях из-за понижения оттока крови и сдавления магистральных вен растущей маткой также являются факторами в развитии варикозных вен.

Наследственные факторы тоже могут играть роль в развитии варикозных вен при беременности.

Однако наличие варикозных вен у беременных женщин опасности тромбообразования не представляет, поэтому врачи очень редко рекомендуют профилактику гепарином или его заменителями. Основное внимание уделяется женщинам с историей возникновения тромбов (в том числе семейной), поражения глубоких вен конечностей.