Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Прогестерон, который вырабатывается в организме женщины, называется эндогенным прогестероном. Хотя у каждой женщины, а также у многих животных, особенно млекопитающих, вырабатывается один и тот же вид прогестерона, любой источник гормона вне организма конкретной женщины не будет считаться эндогенным. Таким образом, введение прогестерона, по химической структуре идентичного тому, который вырабатывается в женском организме, будет экзогенным источником.

Прогестерон, полученный синтетическим и полусинтетическим путем, является экзогенным гормоном. То же самое можно сказать о прогестинах, которые часто называют синтетическими формами прогестерона.

До сих пор неизвестно как взаимодействует эндогенный прогестерон, вырабатываемый яичниками женщины, с экзогенным прогестероном и прогестинами, вводимыми в организм разными путями, хотя в этом направлении проведено и проводится много исследований. Несмотря на то что прогестерон и прогестины используются в медицине уже полстолетия, многие аспекты побочных эффектов гормональных препаратов, особенно после длительного их приема или же через длительный промежуток времени после окончания их приема, глубоко не изучены. Это связано с тем, что на рынке имеется большое количество прогестинов, к тому же в разных формах и комбинациях.

6.1. Половые гормоны в растительном и животном мире

Стероиды, близкие по строению к половым гормонам и прогестерону, найдены у 60–80 % видов растений, которые были исследованы учеными за последние несколько десятилетий. Прогестерон также найден в грецком орехе (Juglans regia).

Интерес к биохимическому строению растений возник почти столетие тому назад с развитием органической химии. Но изучение растительных веществ достигло апогея после второй мировой войны, в 50–60х годах, когда проводились поиски противораковых препаратов и были изучены как сотни тысяч веществ растительного и животного происхождения, так и синтетические вещества. Иногда эти вещества обозначались номерами, а не названиями, так как открытия делались очень часто, почти каждый день. И только со временем появились названия многих органических веществ, в основном тех, которые успешно начали применяться в альтернативной и официнальной медицине.

Изучение стероидов растений продолжается и в наше время. Открытие новых стероидных веществ показывает, что между растительным и животным миром существует тесная связь, что предполагалось и раньше. Некоторые стероиды можно найти только в растительном мире, но их изучение позволяет ученым создавать новые лекарственные препараты.

Животный мир тоже богат стероидными веществами, в том числе половыми гормонами и их метаболитами. Прогестерон вырабатывается у всех видов млекопитающих. Интересно, что роль прогестерона, как и его использование у животных, особенно тех, которые выращиваются в сельском хозяйстве для разных целей, изучена намного детальнее, чем у людей.

6.2. Желтое тело яичника

В организме женщины существует несколько источников выработки прогестерона. У небеременной женщины основную роль производителя гормона берут на себя яичники, в первую очередь желтое тело яичников, а также дополнительно этот гормон вырабатывается в надпочечниках, реже в других тканях, о чем упоминалось выше.

Что такое желтое тело? Во время овуляции фолликул разрывается (лопается), яйцеклетка выходит за пределы яичника в брюшную полость в месте отверстия маточной трубы, а объем лопнувшего фолликула быстро заполняется кровью — возникает геморрагическое тело (corpus hаemorrhagicum), что на УЗИ может выглядеть как кровотечение в яичнике и что нередко ошибочно принимается за кровоизлияние в яичник или патологическую апоплексию яичника, и женщину направляют на операцию (о геморрагическом теле упоминается в другой главе этой книги).

Пока яйцеклетка путешествует по маточной трубе, в лопнувшем фолликуле происходит так называемый процесс лютенизации, когда фолликул становится желтым телом — сorpus luteum.

Желтое тело имеет три вида клеток: зернисто-лютеиновые, тека-лютеиновые и К-клетки. Первые два вида клеток иногда называют большими и малыми гранулезными (зернистыми) клетками — именно они являются производителями гормонов. Большие лютеиновые клетки вырабатывают эстроген, не исключено, что под контролем ФСГ. Маленькие лютеиновые клетки являются источниками прогестерона и андрогенов.

Corpus luteum также имеет то же кровоснабжение, что и доминантный фолликул. Благодаря росту уровня прогестерона эндометрий матки становится «сочным», «рыхлым», наполненным большим количеством веществ, важных для имплантации плодного яйца.

За счет такого строения и функции желтого тела между фолликулами яичника и желтым телом существует тесная связь, выражающаяся обменом сигналов, и желтое тело необходимо рассматривать как закономерный этап развития фолликула во взаимосвязи с другими фолликулами: гранулезные клетки фолликула трансформируются в гранулёзное-лютеиновые клетки, тека-клетки фолликула становятся тека-лютеиновыми клетками.

Если беременность не наступила, желтое тело после 21-го дня цикла начинает регрессировать, выработка прогестерона понижается, а на месте лопнувшего фолликула возникает рубец — желтое тело становится белым телом.

Если беременность наступила, с началом имплантации в крови женщины повышается уровень хорионического гонадотропина, который стимулирует активность желтого тела (традиционное мнение), которое становится желтым телом беременности. В 7–8 недель беременности желтое тело теряет приоритет в выработке прогестерона, отдавая первенство развивающейся плаценте, и понижение ХГЧ после 8–10 недель отражает этот процесс.

Классическое описание регуляции работы желтого тела гласит, что она происходит на гипоталамо-гипофизарном уровне выработкой лютеотропного гормона (ЛГ). Но это один уровень регуляции, а существует еще и второй — автономный, на уровне самого желтого тела. Этот второй уровень регуляции может поддерживать желтое тело в течение короткого периода в случае нехватки сигналов из гипоталамуса и гипофиза, а также при кратковременном дефиците ЛГ.

Важно понимать, что желтое тело не является каким-то отдельным специфичным образованием, которое кардинально отличается от фолликулов. Наоборот, по своему строению и функции в отношении продукции гормонов желтое тело очень напоминает зрелый фолликул яичника.

6.3. Лютеиновый прогестерон

Желтое (лютеиновое) тело вырабатывает наибольшее количество прогестерона у небеременной женщины, поэтому этот вид прогестерона нередко называют лютеиновым прогестероном. Несмотря на то что пик выработки гормона наблюдаются на 7-й день после овуляции, когда фактически начинается имплантация плодного яйца, оказалось, что нормы уровней гормона не одинаковы у женщин репродуктивного возраста, как это считалось раньше. Среди ряда этнических групп уровни прогестерона очень низкие, до 70 % ниже по сравнению с другими группами, тем не менее, уровень бесплодия у таких женщин не отличается от средних показателей, о чем рассказывается в других главах этой книги (читайте главу об уровнях прогестерона).

После овуляции лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:

• Стимулирует собственную продукцию яичником

• Подавляет рост (пролиферацию) эндометрия

• Стимулирует пролиферацию молочных желез (максимум — 24-й день цикла)

• Подавляет воспалительные процессы в яичниках и матке

• Включает программу дифференциации эндометрия

• Стимулирует рост спиральных артерий миометрия

• Активирует железы эндометрия и усиливает их секрецию (выработку особой жидкости)

• Вызывает приток к матке ряда клеток иммунной системы, участвующих в создании здоровой взаимосвязи между плодным яйцом и маткой

• Создает «окно имплантации» формированием пиноподиев эндометрия

• Регулирует выработку гормонов гипофизом и гипоталамусом

• Участвует в сексуальном поведении женщины (подавляет сексуальное влечение)

• Влияет на психоэмоциональное состояние женщины (подавляет настроение)

• Понижает моторику кишечника и желчного пузыря

• После зачатия лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:

• Понижает сократительную деятельность матки с началом имплантации

• Стимулирует формирование децидуальной ткани (важного участка эндометрия в месте прикрепления плодного яйца)

У лютеинового прогестерона есть и другие функции, так как рецепторы прогестерона имеются во многих органах человеческого тела. Молодая здоровая женщина в течение одного менструального цикла в 28 дней вырабатывает около 210 мг прогестерона, что составляет около 2500 мг в год.

6.4. Плацентарный прогестерон

С 7–8 недель беременности формирующаяся и растущая плацента начинает выработку прогестерона, который называют плацентарным прогестероном. Его количество достигает очень больших уровней. Хотя этот вид прогестерона легко проникает через плацентарный барьер в кровоток матери, все же большая часть прогестерона находится в плацентарной ткани, околоплодных водах и организме плода.

C началом продукции прогестерона плацентой выработка прогестерона в яичниках значительно понижается. Уровень прогестерона в крови матери постепенно повышается и достигает максимума перед родами — все это происходит за счет гормона, вырабатываемого плацентой.

Высокий уровень прогестерона влияет на женский организм и работу ее органов, однако этот прогестерон женским организмом практически не усваивается, потому что выраженного повышения других стероидных гормонов, производных прогестерона и продуктов обмена прогестерона в крови и моче женщины не наблюдается.

Плацентарный прогестерон имеет свою уникальную автономность (независимость) не только от организма женщины, но и от организма плода, и эта автономность является загадкой для ученых и врачей. К концу беременности плацента вырабатывает максимальное количество прогестерона, и общий уровень продукции гормона достигает 300 мг/сутки — во много раз больше, чем вырабатывают яичники.

Какова роль плацентарного прогестерона для женщины? Традиционно считается, что он выполняет следующие функции:

• Подавляет воспалительную реакцию миометрия на плаценту

• Готовит молочные железы к лактации

• Создает баланс между сокращениями и релаксацией мышц матки

• Подавляет выработку простагландинов в матке

• Стимулирует сокращения матки при доношенной беременности.

Другими словами, та часть плацентарного прогестерона, которая попадает в кровяное русло матери, воздействует в основном на матку и на молочные железы. Плацентарный прогестерон намного важнее для плода, чем для матери.

До сих пор нет четкого представления о том, какую роль играет прогестерон в жизни плода, потому что до сих пор не найдена зависимость между показателями уровня прогестерона в артериях и венах пуповины и плода.

Прогестерон плаценты превращается в прегнандиол в печени плода, а затем используется для синтеза стероидных гормонов. Прогестерон участвует в синтезе кортизола надпочечниками, но чем больше кортизола вырабатывается, тем в большем стрессе находится плод. Так же при дистрессе плода уровень прогестерона в вене пуповины тоже повышается. Повышенный уровень прогестерона в пуповине обнаружен в случаях тазового предлежания и после кесаревых сечений, хотя ряд исследователей опровергают такие данные.

Если процесс регуляции выработки и обмена лютеинового прогестерона у женщин изучен хорошо, механизм выработки прогестерона плацентой неизвестен. До сих пор не найдена связь между плодом и плацентой в отношении регуляции выработки и потребления этого гормона плодом — между ними нет ни прямой, ни обратной связи. Механизм сигнализации со стороны плода плаценте о необходимости в прогестероне не изучен. Другими словами, что вынуждает плаценту вырабатывать прогестерон и в каком количестве — неизвестно.

Уровень ретроплацентарного прогестерона не имеет взаимосвязи ни с уровнями прогестерона в крови матери, ни в пуповине плода. Отсутствие этой связи подтверждено рядом клинических исследований. И такой феномен удивляет своей уникальностью и неординарностью, потому что плацента выполняет свою программу по выработке прогестерона автономно, а плод — свою программу по его использованию в том количестве, которое необходимо ему, тоже независимо.

Основное количество прогестерона находится в плацентарной ткани, и эти уровни растут с прогрессом беременности. Его концентрация в ретроплацентарной крови (между плацентой и эндометрием) составляет от 380 до 4650 нмоль/л, в то время как в плазме женщины находят от 100 до 620 нмоль/л. Это почти в 15 раз больше, чем до беременности. В сосудах пуповины, то есть крови плода, уровни прогестерона составляют от 90 до 1800 нмоль/л.

Таким образом, около 30 % прогестерона, вырабатываемого плацентой, используется плодом для продукции многих веществ. Часть прогестерона попадает в кровяное русло матери, но большая часть все же остается в плаценте.

Уровень прогестерона в ретроплацентарном пространстве приблизительно в два раза больше уровня в пупочной вене у новорожденных после кесарева сечения. Но уровень прогестерона в плаценте также возрастает перед родами. Не найдена зависимость между полом плода и уровнем прогестерона в пуповине.

Исследования показали, что введение дополнительного прогестерона в кровь матери не влияет на уровень прогестерона в плаценте и в крови плода. И этим подтверждается существование этой уникальной автономности плацентарного прогестерона.

6.5. Уровни прогестерона в организме женщины

6.6. Понятие о натуральном и биоидентичном прогестероне

6.7. Прогестерон в классификации фармакологических веществ

Между тем, что предоставляется людям в качестве информации при продаже прогестерона, и бизнесменам и профессионалам при закупке прогестерона оптовыми партиями, существует большая разница. Ни один владелец аптеки не приобретет партию товара (лекарства) без надлежащего описания его свойств согласно классификации фармакологических веществ. Прогестерон — не исключение. Но информация, которая предоставляется в сопроводительной документации, отличается от того, что пишут в рекламных аннотациях или инструкции по применению прогестерона.

В классификации фармакологических веществ в отношении прогестерона имеются следующие характеристики:

• канцерогенный эффект — классифицирован как класс 2 или 2 В (возможен у людей)

• мутагенный эффект — неизвестно

• тератогенный эффект — возможен у людей

• токсичность для развития — репродуктивная система/токсин/женский организм, репродуктивная система/токсин/мужской организм (возможно);

вещество, токсическое для органов репродуктивной системы, длительный прием вызывает повреждение органов

• совместимость с другими веществами — реагирует с окисляющими агентами

• коррозионность — не вызывает коррозию, находясь в стеклянном контейнере

• специальные замечания о воздействии — может разлагаться под воздействием лучей света. Может вызывать побочные эффекты при воздействии на репродуктивную систему и пороки развития (тератогенный). Может повреждать генный материал. Может вызывать рак.

• Специальные замечания о токсических эффектах на людей: кожа — может вызывать раздражение кожи, глаза — пыль прогестерона может вызвать раздражение глаз, ингаляция — может вызвать раздражение дыхательных путей, прием внутрь — может вызвать раздражение ЖКТ, в том числе диарею и тошноту. Может влиять на поведение человека, функцию печени и обменные процессы.

В ряде штатов США и стран Европы на упаковке прогестерона требуется указание, согласно закону, что препарат вызывает повреждение репродуктивной системы, пороки развития и рак.

Если бы такое описание прогестерона и его других форм сопровождало каждую упаковку, продающуюся в аптеках или «магазинах здоровья», и, если бы пользователи, как, впрочем, и врачи, получали правдивую информацию, наверняка сторонников у бесконтрольного приема прогестерона было бы намного меньше.

6.8. Понятие о фитостеролах

Практически, все без исключения растения содержат органические вещества — стеролы, которые часто называют фитостеролами. Грибки содержат эргостерол. Животные содержат только один вид стерола — зоостерол, или холестерол (холестерин). Все эти стеролы являются неотъемлемой частью жизнедеятельности растений и животных, участвуют во многих химических реакциях, являются фундаментальными структурами для выработки многих других веществ, в том числе гормонов живыми организмами.

Фитостеролы, то есть растительные стеролы, которые используют для синтеза прогестерона, имеют различия в своей структуре по сравнению со структурой молекулы прогестерона, поэтому не могут быть превращены в организме человека в прогестерон.

Процесс превращения фитостеролов в прогестерон всегда является лабораторным процессом и никогда не происходит в живой природе, потому что сама молекула стерола должна быть изменена по паттерну человеческого холестерина. Например, стигмастерол проходит через 11 химических реакций при получении прогестерона.

Конечно, холестерин является предшественником прогестерона и, казалось бы, получение гормона из этого вещества было бы оптимальным вариантом. Однако процесс превращения холестерина в прогестерон в лабораторных условиях является чрезвычайно дорогостоящим, экономически невыгодным. Поэтому во всем мире прогестерон получают из растительного сырья — соевых бобов (Glycine max), некоторых видов ямса (Dioscorea composita, floribunda, mexicana, villosa, deltoidea, nipponica), агавы, пажитника, калабарских бобов (Physostigma venenosum), некоторых видов лилий, юкки, паслена и его сородичей, кукурузы. Из фитостеролов для получения прогестерона чаще всего используют стигмастерол, диосгенин, бета-ситостерол, кампестерол, гекогенин, сарсасапогенин и соласодин.

Стигмастерол впервые был получен из калабарских бобов (физостигмы ядовитой), растущей в тропиках Африки. Физостигмин — лекарство, которое получают из этого же растения, применяют для лечения глаукомы и других заболеваний. Но получение этого фитостерола из физостигмы оказалось дорогостоящим, поэтому в коммерческом производстве прогестерона используют соевые бобы.

Экономически выгодным оказалось получение стигмастерола из семян рапса (Brassica napus), который легко культивировать, особенно в странах, где сою выращивать трудно. Его получают также из офиопогона японского (Ophiopogon japonicas), американского женьшеня (panax quinquefolius), некоторых видов легуминов (стручковых), ряда овощей, орехов, семян и даже цельного молока. Корень имбиря Крепа (Costus speciosus) тоже начал использоваться в производстве прогестерона, и теперь это растение культивируется в Индии и странах Южно-Азиатского региона. Растительные масла содержат больше фитостеролов, чем листья и стебли.

6.9. Мифы о прогестероне из дикого ямса

В многочисленных источниках, в том числе рекламных аннотациях, продаваемых прогестероновых препаратов, часто звучит, что это «натуральный прогестерон, полученный из ямса» или же «натуральный прогестерон, полученный из диосгенина дикого ямса». Но является ли современный «диосгениновый» прогестерон натуральным или синтетическим производным ямса?

Дикий ямс считается лекарственным растением в ряде стран мира. Известно также, что его широко использовали древние жители Южной и Северной Америк, в частности для лечения диабета, желудочно-кишечных расстройств, артритов, ряда опухолей.

То, что мексиканский дикий ямс содержит диосгенин, было известно ученым еще в 30-х годах прошлого столетия. В 1940 году Рассел Маркер, американский химик, запатентовал синтез прогестерона из диосгенина дикого ямса (dioscorea spp), и в честь ученого такой процесс получения прогестерона назвали «деградацией (распадом) Маркера».

Из того же диосгенина получали и другие стероидные гормоны. Прогестерон, полученный из ямса, не был натуральным прогестероном (и им не является), а его считают полусинтетическим продуктом, а также биоидентичным прогестероном. Почти 40 лет во всем мире использовали именно такой способ синтеза прогестерона и других стероидов, пока в 1971 году другой американский химик, Уильям Саммер Джонсон, не синтезировал прогестерон из комбинации органических и неорганических веществ, то есть создал гормон искусственно.

Открытие Маркера привело к поиску источников сырья, а также изучению разных видов ямса для получения большего количества прогестерона.

Во многих странах ямс выращивают как пищевой продукт. «Белый ямс» — Dioscorea rotundata, и «желтый ямс» — Dioscore cayenensis (более 200 подвидов), являются самыми распространенными и выращиваются в Африке. «Фиолетовый, или водяной, ямс», Dioscorea alata, распространен в Южной Азии и ряде регионов Африки. Японский горный ямс, или китайский ямс, D. opposite, в Европе называют сладким картофелем. Он очень популярен в китайской и японской кухне. Существуют и другие съедобные виды ямса.

В отличие от дикого ямса съедобный ямс, который культивируется во многих странах Латинской Америки и других странах, не содержит диосгенин.

Население восточной Мексики, где был обнаружен дикий ямс, не хотело заниматься его выращиванием, а получение сырья оказалось непростой задачей.

Чтобы понять, почему культивирование дикого ямса, Dioscorea villosa, стало серьезной проблемой для получения дешевого сырья, необходимо ознакомиться с некоторыми особенностями выращивания ямса. Для получения прогестерона используют корни и реже сухую часть побегов-лиан. Концентрация диосгенина в сухих корнях растения составляет 3–4 %, хотя во многих публикациях эти показатели завышены. Наземная часть состоит из стеблей-лозы, длина которых достигает 30 метров, и обычно они обвивают стволы деревьев как лианы. Глубоко растущее мясистое корневище должно быть удалено из почвы глубиной до 1 метра.

Количество диосгенина во многом зависит от наличия воды в местности. Сухие и мелкие корневища обычно к использованию непригодны. Но районов с хорошим водоснабжением для получения корневищ, удовлетворительных для сбора урожая, чрезвычайно мало.

В 50-х годах с большим трудом собиралось около 5 500 тонн сухого сырья для производства стероидных гормонов, что не могло удовлетворить рыночную потребность в гормонах. Поэтому цена прогестерона для его производителей не была дешевой — в 1940 году 200 долларов за 1 грамм. Улучшение технологии полусинтеза прогестерона позволило понизить стоимость 1 грамма до 30 центов в 1956 году. Мексика стала мировым лидером-монополистом производства диосгенина и продержалась на этом посту более 20 лет.

Однако после открытия полусинтеза прогестерона, добывать дикий ямс с каждым годом становилось все труднее — расстояние между джунглями, где росло растение, и центрами переработки сырья значительно увеличивалось, что значительно повышало стоимость перевозки переработанного сырья в другие страны. Одновременно правительство Мексики подняло вопрос защиты джунглей от уничтожения и начало строго контролировать количество дикого ямса, разрешаемое для использования в фармацевтической индустрии. Также были получены другие стеролы (фитостеролы) из соевых масел — стигмастерол и ситостерол, и гекогенин из отходов агавы, из которых могли вырабатывать и прогестерон.

Поэтому во всем мире начался поиск поставщиков ямса, идентичного мексиканскому. В Гватемале обнаружили ямс D. floribunda, близкий к мексиканскому, но другого вида, в Африке пробовали использовать съедобный ямс, в Коста-Рике и Пуэрто Рике были попытки выращивания «лекарственного» ямса. Но выращивание из-за неблагоприятных условий (плохая почва и особенности климата) оказалось чрезвычайно дорогостоящим процессом.

Проект по выращиванию ямса в Гватемале длился почти 20 лет, с 1962 по 1980 год, и поначалу казался успешным. Это была эпоха многочисленных ботанических экспериментов, но она была также наполнена интригами, ложными отчетами, финансовыми махинациями, и в итоге оказалось, что выращивание ямса в Гватемале потерпело фиаско и стало экономически невыгодным.

6.10. Диосгенин из другого растительного сырья

На современном этапе основным поставщиком диосгенина является Китай, где это вещество получают из соевых масел. С появлением соевого диосгенина в 1980 году добыча этого вещества из ямса сведена к минимуму и практически не проводится. Использование сои позволило значительно снизить цену прогестерона. Большинство фармакологических компаний, вырабатывающих прогестерон, перешло на использование соевых бобов в течение последних 10 лет.

Диосгенин также находят в семенах пажитника сенного или пажитника греческого (Trigonella foenum-graecum), который использовали еще во времена Древнего Египта для стимуляции родов. Об этом растении упоминал Гиппократ, а в Европе его часто применяли для лечения гинекологических заболеваний.

По строению диосгенин имеет сходство с холестерином и другими стероидами, что позволило использовать его для получения ряда стероидных гормонов. К другим популярным сапонинам, используемым в фармацевтической индустрии, относят гекогенин, тигогенин и другие.

Прогестерон, который получают путем полусинтеза из диосгенина и ряда других сапонинов, является идентичным по строению человеческому прогестерону, вырабатываемому яичниками. Поэтому он может быть усвоен клетками и тканями организма с минимальным препятствием — тело принимает его легче. Также, поступив в организм человека, такой вид прогестерона может использоваться им и для синтеза других гормонов, то есть не всегда использоваться как прогестерон в чистом виде клетками-мишенями. Этого не наблюдается при использовании синтетических прогестеронов.

Чаще всего на прилавках можно найти препараты «натурального прогестерона», на этикетках которых указано, что он создан из диосгенина или содержит диосгенин. И многие женщины ошибочно считают, что это один и тот же «высококачественный прогестерон». Но проблемы усугубляются тем, что немало врачей рекомендуют женщинам препараты экстракта дикого ямса, содержащего диосгенин, как якобы натуральный, гомеопатический препарат — альтернативное лечение гинекологических и акушерских проблем.

Диосгенин, наносимый на кожу в виде крема, не всасывается, поэтому не оказывает действия на ткани, чувствительные к эстрогену и прогестерону. Ни одно исследование не доказало, что диосгенин может превращаться в прогестерон в организме человека. Это вещество не является биоидентичным для человека.

Если рассматривать производство лекарственных препаратов, то 75 % лекарств для лечения инфекционных процессов и 60 % противораковых лекарств, которые имеются на рынке с 1980-х годов, созданы из природного, натурального сырья. Другие группы лекарственных препаратов тоже имеют большое количество медикаментов растительного и животного происхождения. Тем не менее, никто не называет эти препараты «натуральными».

Если в состав препарата под названием «натурального прогестерона» входит экстракт соевых бобов или масел ямса, агавы и других растений, такой препарат не содержит прогестерон.

6.11. Мифы о биоидентичной гормональной терапии

Так как интерес к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) значительно понизился после публикации в начале 2000-х годов данных о серьезных побочных эффектах такой терапии, возник вакуум в сфере медицинского обслуживания климактерических заболеваний из-за отсутствия эффективной и одновременно безопасной альтернативы в лечении. Этот вакуум начал заполняться всевозможными слухами и мифами, а также ложной информацией, которая приносила не меньше вреда, чем гормональная терапия. Так возник миф о безопасности и пользе биоидентичной гормональной терапии, то есть слово «заместительная» было заменено словом «биоидентичная», что многие люди воспринимали как «натуральная». В результате такой словесной игры появилась биоидентичная гормональная терапия (БГТ).

Рекламу и поддержку такой терапии начали проводить многие люди, в том числе врачи, а также популярные «элитные звезды». Сьюзан Сомерс, американская актриса, певица, очень деловая женщина, стала активным пропагандистом все той же заместительной гормональной терапии, но уже под названием БГТ. В 2006 году она опубликовала книгу «Без возраста: чистая правда о биоидентичных гормонах» (Ageless: The Naked Truth Аbout Bioidentical Hormones), в которой с уверенностью утверждала, что применение биоидентичных гормонов позволит сохранить изящную фигуру, блестящие волосы, здоровую кожу без морщин, хорошую работу мозга, что оно дает сильную защиту от рака, сердечных приступов и других заболеваний. Автор, не имея медицинского образования, перепутала многие важные аспекты в классификации гормонов, не привела данных ни одного клинического исследования, которые могли бы подтвердить ее высказывания.

Книга Сомерс, благодаря связям автора со средствами массовой информации, в том числе телевидением, была искусственно поднята на уровень сенсации, и миллионы американских женщин приобрели ее в надежде получить достоверную информацию о гормональной терапии, тем более что сам автор использовал гормоны годами.

В 2009 году Опра Уинфри, известная телеведущая, пригласила Сомерс на шоу, на котором автор рекомендовала применение такой терапии, игнорируя предупреждений врачей о том, что биоидентичные гормоны небезопасны и не являются альтернативой заместительной гормональной терапии. Интересно, что у Сомерс был обнаружен рак молочной железы в 2001 году, а в 2008 году ей удалили матку из-за предраковых изменений эндометрия, а возможно, и рака.

Врачи предупреждали Сьюзан, что ее проблемы могут быть связаны с многолетним употреблением гормональной терапии. Согласно одному из интервью, Сомерс каждый день в течение нескольких лет получала инъекции гормонов роста, витамина В, суппозитории эстрогенов, аппликации эстрогенов, 60 таблеток различных БАДов — все это она считала основой молодости и профилактикой старения.

Хуже всего, что у Сомерс было немало последователей, среди которых, как было обнаружено позже, начал повышаться уровень заболеваемости раком молочной железы и эндометрия. Но даже из проблемы собственного здоровья Сомерс создала в 2008 году новую «сенсацию» — книгу об альтернативных методах лечения рака, критикуя официнальную медицину. Непонятно, однако, почему в таком случае автор этих книг воспользовался помощью врачей по спасению себя от рака до того, как начал критиковать их.

Сьюзан Сомерс — это лишь один пример опасного (в виду отсутствия знаний современной медицины) влияния знаменитости, представителя средств массовой информации на общественность. В мире имеется немало звезд эстрады, кино, спорта, которые пользуются своим положением и начинают давать советы на тему здоровья и медицины. Многие из них поддерживаются финансово рядом компаний, которые заинтересованы в больших продажах своей продукции, в том числе лекарственных препаратов и разного рода БАДов, хотя, как раз информация о финансировании знаменитостей чаще всего скрывается.

6.12. Даешь прогестеронизацию женщин всего мира!

На веб-сайтах многих фармакологических компаний, особенно в аннотациях о гормонах, много ложной информации о пользе тех или других гормональных препаратов, которые предлагаются женщинам с целью заместительной гормональной терапии. Но помимо гормональных препаратов, многие компании начали предлагать анализ слюны по определению уровня гормонов, чтобы обосновать необходимость приема «натуральных гормонов». Такие тесты являются коммерческими и стоят от 500 до 700 долларов.

Панель тестирования включает определение в слюне уровней эстрона, 17-β-эстрадиола, эстриола, прогестерона, тестостерона, кортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), мелатонина, дигидротестостерона и дополнительно дезоксипиридинолина в моче. Кроме того, фармакологи предлагают проводить такое тестирование каждые 2–3 месяца для изучения эффективности дозы применяемых гормонов. Таким образом, реклама и продвижение таких тестов является коммерчески выгодной для фармакологических компаний и тех, кто втянут в продажу «альтернативных» гормональных препаратов.

Однако, как показывают результаты исследований, определение уровня гормонов в слюне является очень неточным методом диагностики и эти уровни не соответствуют уровням гормонов в сыворотке крови. Например, в одном из исследований, уровни прогестерона в слюне женщин, применявших чрескожные пластыри с прогестероном, были разными, колебались в широком диапазоне и не соответствовали уровню прогестерона в крови по сравнению с теми, кто не принимал прогестерон. На уровень прогестерона в слюне большое влияние оказывают также определенные виды пищи, травяных добавок и лекарств, приправ.

Но что самое интересное, в медицине не существует рекомендаций, как корректировать дозу заместительной гормональной терапии (в том числе биоидентичной гормональной терапии) по уровню гормонов не только в слюне, но даже в сыворотке крови, чтобы заменить недостаточное количество гормонов определенной дозой «натуральных» или синтетических гормонов. Современные рекомендации назначения ЗГТ основаны на наличии симптомов и интенсивности их проявления, а не на одних лабораторных показателях уровней гормонов, в отличие от гормональной терапии заболеваний щитовидной железы, когда доза гормонов корректируется с уровнем тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы.

Утверждение, что индивидуально подобранные комбинации эстрогенов и прогестерона имеют преимущества перед стандартными комбинациями гормонов в отношении эффективности и безопасности, является неточным, так как не существует клинически подтвержденных данных в пользу такого утверждения.

Начальное определение уровней гормонов при обращении женщины к врачу имеет смысл в большинстве случаев, потому что поможет выявить, какие гормоны могут быть замещены, а какие нет. Но повторные обследования гормонального фона каждые 2–3 месяца, как это рекламируют компании, производящие гормональные препараты, а тем более на фоне приема гормонов, себя абсолютно не оправдывают, потому что суть терапии в избавлении женщины от симптомов или же понижении интенсивности проявления симптомов. И если результат очевиден, значит, лечение является эффективным, и это понятно без всяких определений уровней гормонов. И, наоборот, если эффект не выражен или отсутствует, значит такое лечение женщине, скорее всего, не подходит.

Хуже всего, когда заместительная (биоидентичная) гормональная терапия рекомендуется фармацевтическими компаниями всем женщинам после 35 лет якобы для предохранения их от старости.

6.13. Различия в названиях прогестерона и его синтетических форм

В публикациях за последнее столетие можно найти несколько разных названий прогестерона и его «заменителей» или веществ с прогестероновым и другими свойствами.

В 1930 году немецкий врач-гинеколог Карл Клауберг, профессор университета в Кенигсберге (Калининград), создал классификацию синтетических заменителей прогестерона, введя понятия «прогестины», «прогестагены», «гестагены», и определенную шкалу их биологической активности, изучая изменения в эндометрии кроликов. Позже, во время войны, вплоть до весны 1945 года, пока не был пойман и арестован советскими войсками, этот врач проводил жестокие эксперименты на женщинах — узницах концлагерей, проводя их стерилизацию разными методами, испытывая на них прогестерон, прогестины и другие стероидные препараты.

Группу гормонов, которая включает прогестерон и другие гормоны, имеющие свойства прогестерона, называют прогестагенами. Нередко в сокращенном варианте их называют гестагенами. Слово «гестаген» означает «прогестационный агент», то есть связанный с беременностью (гестацией). Эта группа включает натуральный прогестерон, биоидентичные формы прогестерона и синтетические формы прогестерона, хотя в ряде источников прогестагенами называют только синтетические формы прогестерона, что неправильно.

Прогестероном называют только тот вид гормона, который вырабатывается яичниками женщин и животных, то есть это физиологический гормон. Тема натурального и биоидентичного прогестерона обсуждена в предыдущих главах.

Понятие «прогестин» означает синтетическую форму гормональных препаратов, которые могут быть производными прогестерона, тестостерона и других стероидных веществ. Название «прогестерон» никогда не должно использоваться для характеристики прогестинов.

6.14. Понятие «прогестеронового действия»

Очень часто в литературе говорится о «прогестероновом свойстве», «прогестероновом действии» или «прогестероновой активности», когда характеризуются свойства прогестерона и прогестинов. Что это за свойства и как они были определены?

Все без исключения прогестагены имеют только одно общее свойство или прогестероновый (прогестагенный) эффект — все они могут воздействовать на эстрогенно-подготовленный эндометрий кролика, блокируя его рост (пролиферацию) и вызывая в нем секреторные изменения. Именно воздействие прогестерона и прогестинов на эндометрий самки кролика было принято за эталон «прогестагенности». Но помимо прогестагенного свойства прогестерон и прогестины обладают разными другими биологическими свойствами при воздействии на клетки и ткани не только у животных, но и у женщин.

Так как прогестерон участвует в синтезе всех стероидных гормонов, возникает вопрос: а какими свойствами обладает этот гормон? Наделяет ли такое родство прогестерона с другими гормонами свойствами этих стероидов? Оказывается, прогестерон может иметь как сходные свойства с андрогенами, эстрогенами, глюкокортикоидами и минералокортикоидами, так и противоположное действие. Это зависит от того, с какими рецепторами взаимодействует прогестерон, в каких тканях, в какие метаболиты превращается, а также в какой концентрации находится в крови и тканях.

По своему строению прогестерон ближе всего к мужским половым гормонам, поэтому чаще всего он может иметь андрогенное действие. Большинство прогестинов, используемых в медицине, тоже имеют андрогенное действие. Такой эффект наблюдается при высоких дозах прогестерона. Низкие дозы гормона, наоборот, имеют антиандрогенный эффект.

В зависимости от дозы прогестерон может также иметь антиэстрогенное, антиглюкокортикоидное и антиминералокортикоидное свойство.

Кроме «колоритности» в биологическом воздействии, эффект прогестагенов зависит от пути введения препаратов.

Помимо прогестагенов в организме человека имеется немало веществ с действием, похожим на прогестероновое. Эти вещества вырабатываются яичниками, надпочечниками, плацентой и рядом других органов.

6.15. Синтетические формы прогестерона

На современном рынке существует большое количество разных форм прогестинов. Часто их классификация представлена в виде классов поколений. Существует четыре поколения прогестинов, но такая классификация не имеет популярности в повседневной практике врачей.

Первое поколение прогестинов включает норэтистерон, второе — норгестрел, левоноргестрел, третье — дезогестрел, гестоден, норгестимат и четвертое — дроспиренон. Каждое поколение обладает определенными свойствами, например, третье поколение имеет меньшее влияние на уровень жиров в плазме крови по сравнению с другими классами, также имеет меньшее андрогенное свойство. Четвертое поколение прогестинов характеризуется минералокортикоидным эффектом, похожим на действие спиронолактона (диуретик и конкурент гормонов надпочечников, влияет на водно-солевой обмен).

Самым первым прогестином, который был синтезирован до второй мировой войны, был норэтинодрел, производное тестостерона. Это был первый синтетический контрацептив, благодаря которому были созданы оральные (таблетированные) контрацептивы в комбинации с синтетическим эстрогеном — эновид в 1957 году.

До 1973 года выработка прогестерона в США контролировалась правительством и составляла всего лишь чуть более 60 кг в год. Но уже с 1975 года на рынке США появилось 13 видов гормональных препаратов, содержащих эстрогены и прогестины, в том числе прогестерон, выработка которого достигла в 1979 году почти 12 тонн в год.

Синтетические заменители прогестерона были созданы одновременно с открытием натурального прогестерона, и за эти почти сто лет «эры прогестерона» были синтезированы сотни производных прогестерона и других стероидных гормонов. Далеко не все они нашли применение в практической медицине.

Прогестины отличаются по своему строению от прогестерона, и их действие может быть разным. Чаще всего воздействие прогестинов на ткани намного сильнее, чем прогестерона.

Современные прогестины являются производными прогестерона и тестостерона, а также других стероидов. Все синтетические прогестероны по строению относятся к стероидным гормонам с 19 или 21 атомами углерода (С). Отличия в строении определяют разное воздействие синтетических прогестеронов на организм женщины. Классификация прогестинов представлена ниже.

Воздействие прогестинов на клетки и ткани человека происходит за счет их связывания с рецепторами прогестерона, но особенность их в том, что они могут связываться с другими стероидными рецепторами быстрее или больше, поэтому активность и воздействие препаратов будет разными.

Итак, одни прогестины могут связываться с прогестероновыми рецепторами, другие — с андрогенными рецепторами, а третьи — с эстрогенными. Помимо этих рецепторов прогестины могут связываться с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами. И в зависимости от вида связи свойства прогестинов могут быть прогестероновыми, эстрогенными, противоэстрогенными, андрогенными, противоандргенными, глюкокортикоидными и антиминералокортикоидными. Также, прогестины могут действовать на гипофиз и подавлять выработку гонадотропинов — оказывать антигонадотропное действие.

Такие разные свойства гормонов важно учитывать при выборе прогестина для назначения с лечебной или контрацептивной целью, то есть подбор гормональных препаратов, в том числе гормональных контрацептивов, должен быть всегда индивидуальным.

Разные биологические свойства прогестинов могут быть слабыми, выраженными (положительными) или же такие свойства будут отсутствовать (отрицательные). Величина воздействия и проявления эффекта зависит от активности прогестинов по отношению к разным рецепторам.

Воздействие прогестерона на прогестероновые рецепторы принято за 100 %, а уже сравнительный анализ воздействия разных прогестинов выражается в цифрах, которые показывают насколько действие других прогестинов сильнее действия прогестерона на эти рецепторы. Например, левоноргестрел в 150 раз сильнее прогестерона по воздействию на прогестероновые рецепторы, 3-кето-дезогестрел — тоже в 150 раз, номегестрол — в 125 раз, промегестон — в 100 раз, гестоден — в 90 раз и т. д.

Важно понимать, что эти показатели сравнительной характеристики биологического воздействия прогестерона на рецепторы относительные, потому что определить в лабораторных условиях или непосредственно в организме животных и человека степень воздействия гормонов чрезвычайно сложно.

Тем не менее, учитывая эти показатели, можно понять, почему так отличаются дозы гестагенов, используемых с лечебной и контрацептивной целью. Например, если для подавления овуляции суточная доза прогестерона должна быть 300 мг, то суточная доза разных прогестинов, подавляющая овуляцию, будет выражаться в чрезвычайно маленьких количествах препаратов — от 0.03 (в 10 000 раз меньше дозы прогестерона!) до 30–35 мг. Поэтому злоупотребление прогестинами (а иногда врачи ошибочно комбинируют разные прогестагены) может привести к серьезным негативным последствиям.

То же самое можно сказать и в отношении воздействия прогестинов на другие стероидные рецепторы. Сила воздействия синтетических гормонов на разные рецепторы определена для многих прогестинов теми же методами — сравнением с воздействием ряда стероидных гормонов — тестостерона, эстрадиола, кортизола и др. От этого воздействия будут также зависеть побочные эффекты гормонов на разные органы и системы органов.

Очень мало известно о том, на какие именно рецепторы прогестерона (нуклеарные, мембранные, GAMA и др.) и в какой степени воздействуют прогестины. Одни из современных прогестинов были созданы для селективного воздействия на внутриклеточные рецепторы, несколько других — на мембранные прогестероновые рецепторы. Прогестины никогда не копируют и не заменяют действие прогестерона — у них свое собственное воздействие на женский организм.

Практически ничего не известно о том, как воздействуют метаболиты прогестинов на клетки и ткани человека, особенно вне репродуктивной системы. Обычно при испытаниях новых прогестинов учитывается только ограниченное количество кратковременных побочных эффектов, но без детального изучения влияния гормонов на органы вне матки и яичников.

6.16. Прогестерон в косметических продуктах

Казалось бы, прогестерон и прогестины являются гормонами, а поэтому принадлежат к группе лекарственных препаратов, однако у женщин и мужчин, и даже у детей есть потенциальная возможность быть подвергнутыми влиянию этого гормона и его метаболитов через многочисленные «бытовые» источники, а не только лекарственные препараты.

В наше время через интернет и в ряде «магазинов здоровья» продается большое количество косметических, гигиенических продуктов, товаров по «омоложению» или «предотвращению старения», всевозможных БАДов и пищевых добавок, которые содержат микронизированный прогестерон.

Обычно в рекламе таких товаров убедительно звучат фразы об улучшении сексуального влечения, потенции, подавлении «эстрогенного доминирования», поддержки простаты, улучшения и омоложения кожи. Процентное содержание прогестерона в этих товарах не указывается, как нередко и количественное содержание тоже, поскольку контроля их производства нет в большинстве стран мира. И даже если в одной стране продажа таких товаров может быть запрещена, покупка через интернет «для личного пользования» позволяет их пересылать в любую точку мира.

6.17. Содержание прогестерона в пище

Помимо косметической продукции и разных добавок, существует еще один источник стероидных гормонов — пища. Во многих странах мира эстрогены в комбинации с прогестероном или прогестинами добавляются в корм многих сельскохозяйственных животных для быстрого наращивания их веса. Также, используются подкожные гормональные имплантаты при скоростном выращивании сельскохозяйственных животных.

В США, в ряде европейских стран существует строгий контроль допустимых уровней стероидных гормонов в продуктах животноводства. Например, для наращивания мяса у коров и быков животным имплантируются 20 мг эстрадиола и 200 мг прогестерона или тестостерона за 61 день до использования их на мясо в виде пищевого продукта. Таким образом, подсчеты показывают, что 157 г говядины (средняя порция, употребляемая одним американцем в день) будут содержать 3.4 нг эстрогена и 19.5 нг прогестерона или 16 нг тестостерона. По другим данным, в мясе животных, при выращивании которых использовались имплантаты прогестерона, концентрация гормона составляет 0.33 мг/ кг.

Прогестерон также может содержаться и в молочнокислых продуктах. Например, в молоке небеременной коровы содержится 9.5–30 нг/мл, в сливках 73 нг/мл, в масле — 133–300 нг/мл и больше гормона. Уровни эстрогенов в пищевых продуктах тоже не ниже. Вспомним, что в сыворотке женщины перед овуляцией концентрация прогестерона составляет меньше 1–2 нг/мл, в середине лютеиновой фазы — от 5 до 20 нг/мл, а у мужчин — меньше 1 нг/мл.

Сторонники «гормонизации» животных утверждают, что такое количество гормонов в продуктах питания по сравнению с количеством гормонов, вырабатываемым человеческим организмом, чрезвычайно ничтожно и эффекта на человека не оказывает. Однако достаточно вспомнить тенденцию роста уровня ожирения среди детей, что часто «списывают» на переедание и малоподвижность, с чем можно согласиться, но частично.

Согласиться со сторонниками использования гормонов в сельском хозяйстве все же невозможно, потому что известен факт, что даже у девочек с нормальным ростом тела наблюдается раннее телархе, наступление менархе раньше ровесниц недалекого прошлого, а также ускоренный рост молочных желез и их размеры намного больше, чем у женщин 30–40 лет тому назад. Также за последние 20–30 лет увеличилось количество случаев хирургического уменьшения размеров (редукции) груди у молодых женщин и девушек во многих развитых странах. Известно, что основным гормоном, вызывающим значительный рост молочных желез, является прогестерон.

Почему-то при контроле содержания гормонов в продуктах особое внимание уделяют эстрогенам, так как традиционно эти гормоны считаются вреднее прогестерона и тестостерона. На деле же прогестерон ничем не «лучше» эстрогенов и тестостеронов, потому что он является матрицей-гормоном, из которого могут образоваться и первые, и вторые.

6.18. Прогестерон в окружающей среде

Использование стероидов в промышленности, а не только сельском хозяйстве и медицине, привело к тому, что в окружающей среде все чаще находят следы прогестерона: вместе с мочой и калом большого и малого рогатого скота, птицы, выращиваемых по скоростным технологиям, в почву попадает немало гормонов и продуктов их распада.

Прогестерон также был найден в одной из рек Флориды, куда выпускались сточные воды бумажного комбината. Эти выбросы гормона оказывают влияние на дикую природу.

Более 20 лет тому назад было замечено, что гамбузии, самки небольшой рыбы, питающиеся москитами (а поэтому в 30–40-х годах их широко и весьма успешно использовали в борьбе с малярией в республиках Средней Азии, Кавказа и на юге России и Украины), были маскулизированы (то есть имели определенные мужские признаки). Через несколько лет такие изменения у гамбузий были обнаружены во всех реках Флориды, принимающих отходы целлюлозно-бумажных заводов, а чуть позже и в ряде рек Европы, куда сливались сточные воды предприятий целлюлозно-бумажной промышленности. Анализ речной воды обнаружил высокие уровни прогестерона и андростендиона, а в ряде мест шести других стероидов. Оказалось также, что уровни гормонов и их обмена были повышены больше всего в мозговой ткани и яичниках рыб по сравнению с контрольными группами.

Таким образом, связь повышенных уровней прогестерона и андрогенов в речной воде с их негативным влиянием на гамбузии была доказана. Но возник вопрос, откуда берутся эти гормоны, если в производстве бумаги они не используются? После детального изучения многочисленных образцов почвы, в том числе ила, ученые пришли к выводу, что прогестерон образуется из фитостеролов сосны (β-ситостерола, стигмастерола и кампестерола) благодаря активности бактерий почвы — Mycobacterium smegmatis. Эти фитостеролы могут распадаться до андростендиона и других тестостеронов также благодаря участию таких известных почвенных бактерий, как Arthrobacter, Bacillus, Mycobacterium и Nocardia. Но самое интересное, что кишечная палочка Esсherihia coli, живущая в норме в кишечнике человека и выделяющаяся в большом количестве с фекалиями, может превращать холестерин в андростендион и другие стероидные метаболиты.

А почему на повышенный уровень прогестерона среагировали гамбузии, а не другие представители флоры флоридских рек? Оказалось, что гамбузии имеют андрогенные рецепторы, которые по строению на 70 % и более идентичны рецепторам человека, а также речной форели и вьюна. Исследования по изучению маскулинизации рыб показали, что биоактивность адростендиона и прогестерона была выше, если они попадали в организм рыб через воду, а не через пищу.

Таким образом, жизнь современных людей протекает в условиях гормонального загрязнения внешней среды, в которой они живут, пищи, которую они принимают, и других продуктов, которыми они пользуются каждый день. Все эти дополнительные источники прогестерона, называемые супрафизиологическими дозами, должны учитываться при назначении экзогенного прогестерона, так как суммарный эффект воздействия прогестерона на женщину, и особенно на плод, может быть больше и хуже предполагаемого.