Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

О том, что стероидные гормоны причастны к развитию рака разных органов, известно давно, и с каждым годом появляется все больше публикаций на эту тему. Особое внимание уделяется эстрогенам, так как они значительно повышают риск рака молочной железы и эндометрия. Они также имеют отношение к возникновению рака яичников. Тестостерон повышает риск образования рака простаты. Кортизол, гормон стресса, является фактором риска развития ряда злокачественных образований. Анаболики могут провоцировать рак почек, легких и яичек.

Другие виды гормонов, которые не относятся к классу стероидных гормонов, тоже вовлечены в процессы, причастные к возникновению рака. Так, например, высокие уровни инсулина имеют связь с раковым процессом в кишечнике, поджелудочной железе, почках и матке. Инсулиноподобные факторы роста (или гормоны роста) вовлечены в процесс образования рака простаты, груди и кишечника. Хотя связь между пролактином и возникновением рака молочной железы оспаривается, и многие ученые ее отрицают, однако рак легких, почек, прямой кишки, яичников часто сопровождается повышенным уровнем пролактина, и влияние пролактина на возникновение рака в других органах предстоит еще изучить.

Все без исключения гормоны, вырабатываемые в человеческом организме, играют важную положительную роль, выполняя определенную функцию. Однако все гормоны, за исключением альдостерона, могут вызывать раковый (злокачественный) процесс как соло-канцерогены или в комбинации с другими веществами. И если между стероидными гормонами и возникновением разных видов новообразований имеется связь, то невозможно не признавать такой связи между прогестероном, праотцом всех стероидных гормонов, и раковым процессом.

В группе гормон-зависимых опухолей яичников, яичек, эндометрия, простаты, молочной железы, щитовидной железы и остеосаркомы влияние как эндогенных, так и экзогенных половых гормонов, и прогестерона играет важную роль из-за стимуляции роста раковых клеток.

15.1. Прогестерон как канцероген

Длительное время тот факт, что прогестерон является канцерогеном, то есть может вызывать новообразования, не принимался во внимание должным образом врачами и теми, кто рекомендовал применение прогестерона или же использовал этот гормон с разными целями. И только около пяти лет тому назад прогестерон был назван канцерогеном официально, то есть он вошел в группу препаратов, способных вызвать рак, в фармацевтических классификациях ряда стран.

Тканевой фактор (ТФ) является белком, который инициирует коагуляционные процессы и метастазирование многих видов злокачественных опухолей. Прогестерон, воздействуя на инсулиновые рецепторы, увеличивает транспорт сахара (глюкозы) в раковые клетки, снабжая их дополнительным количеством энергии. Фактически раковые клетки — это «энергетические вампиры». Дополнительная энергия идет на ангиогенез (рост сосудов) и метастазирование (распространение опухоли). Тканевой фактор способствует росту раковых клеток и их устойчивости к выживанию.

Не все производители прогестерона в аннотациях к препарату правдиво описывают возможные побочные эффекты и негативные стороны применения этого гормона, хотя прекрасно осведомлены о результатах исследований прогестерона на животных моделях и добровольцах. Но есть и такие, кто не скрывает эту информацию. Например, в информации о продуктах корпорации Sigma-Aldrich, одного из самых крупных мировых производителей прогестерона, имеющей представительства в 40 странах мира, в описании биохимических и физиологических свойств прогестерона сказано, что гормон «Вызывает созревание и секреторную активность эндометрия матки, подавляет овуляцию. Прогестерон участвует в этиологии (возникновении) рака молочной железы».

Надо отметить, что слово «созревание» не идентично слову «рост». Прогестерон подавляет рост эндометрия, о чем уже упоминалось в других разделах и главах, но способствует созреванию (достижению степени зрелости) внутренней выстилки матки.

ВОЗ в монографии Программы по изучению канцерогенного риска на человека вместе с Международным агентством исследования рака (IARC) еще в 1999 году утверждала, что оба гормона, эстроген и прогестерон, не без основания считаются канцерогенами для людей. Это утверждение поддерживается Национальной токсикологической программой (США) в отчете по канцерогенам в 2005 году.

15.2. Пролиферация

Часто при слове «пролиферация» у людей возникает страх, потому что в медицине распространено мнение, что пролиферация — это плохое состояние. Пролиферация означает деление клеток, а значит, рост тканей. В живом организме, особенно растущем, молодом, пролиферация тканей — это неотъемлемый постоянный процесс. Но даже в старшем возрасте, когда все обменные процессы замедляются, обновление тканей требует деления и роста новых клеток. Поэтому процесс пролиферации сопровождает человека до самой его смерти.

Пролиферация выходит за рамки нормы тогда, когда деление клеток ускоряется или же происходит рост патологических клеток, ушедших из-под контроля со стороны ядерных и клеточных механизмов деления клеток и организма в целом. Этот процесс подразумевает митотическое (простое) деление клеток.

Почему при делении раковых клеток теряется контроль, и рост выходит за пределы допустимых норм, нарушая целостность органа? Точных ответов на этот вопрос не существует, однако предполагается, что под воздействием канцерогенов в ДНК клетки происходят изменения (мутации), которые нарушают выработку ряда веществ, контролирующих (подавляющих) деление клеток, особенно дефектных, раковых. Одни из генов, контролирующих рост клеток, так и называются — гены подавления опухолей. Если возникает мутация в этих генах, клетки начинаются размножаться без всякого контроля.

Эстрогены и прогестерон, в том числе синтетические формы, скорее всего, не являются генотоксическими, или мутагенными, то есть не вызывают мутации в генах, хотя этот факт оспаривается. Однако обнаружено, что они значительно влияют на деление (пролиферацию) клеток молочной железы, ускоряя это деление. Нормальные и измененные генетически клетки также могут по-разному реагировать на гормоны, особенно экзогенные.

15.3. Исследования на животных

Первые публикации о том, что прогестерон является канцерогеном, были приняты во внимание в 1982 году по результатам экспериментов на животных. Подкожное введение прогестерона мышам привело к появлению рака молочных желез не только в большем количестве, но и в более раннем возрасте мышей. Длительный прием прогестерона привел к развитию зернистоклеточного рака яичников и эндометриальной стромальной саркомы у мышей-самок (данные 1979 года). Применение прогестерона у новорожденных самок мышей вызывает злокачественные новообразования влагалища, шейки матки и других репродуктивных органов.

У собак после длительного подкожного применения прогестерона чаще наблюдалась гиперплазия эндометрия, уплотнения и фиброаденомы молочных желез (1982 год). В комбинации с другими канцерогенами прогестерон вызывает тот же эффект, то есть те же новообразования молочных желез и внутренних половых органов, но они появляются раньше.

15.4. Исследования на женщинах

Многие годы Др. Ли рекомендовал использовать крем с прогестероном для предупреждения преждевременных родов, для лечения климакса, а также и для профилактики рака молочной железы наложением крема непосредственно на грудь, что было самой грубой и опасной ошибкой врача.

Эллен Грант была одним из пионеров-исследователей Великобритании в области гормональной контрацепции, начиная с 1960-х годов, что позволило ей быть свидетелем развития гормональной контрацепции и воздействия гормонов на женский организм. В течение 40 лет этот врач-исследователь, гинеколог и нутрициолог по специальности, принимала активное участие в движении против злоупотребления половыми гормонами, была сторонником экологической медицины и медицины окружающей среды, пропагандировала здоровый образ жизни и рациональное сбалансированное питание. Она также стала первым публичным оппонентом Др. Ли и его публикаций, стараясь предупредить об опасности злоупотребления гормональными препаратами, в том числе прогестероном.

В 2005 году Др. Гари Оувен из Чили и Ян Брозенс из Великобритании обнаружили увеличение почти в 18 раз особенного тканевого фактора (ТФ), способствующего росту злокачественных клеток, всего через 6 часов лечения прогестероном. Этот фактор повышает также выработку медиаторов роста сосудов (васкулярный эндотелиальный фактор роста), которые принимают участие в развитии рака. ТФ может соединяться с VII фактором свертываемости крови, который участвует в клеточной смерти, поэтому у раковых клеток повышается уровень «выживаемости». В этой книге уже упоминалось, что прогестерон улучшает «выживаемость» эндометрия, что наблюдается во время беременности, и предохраняет его от некротизации (омертвления) и отторжения.

И прогестерон, и прогестины повышают сигнализацию эпидермального фактора роста (ЭФР), что также увеличивает устойчивость раковых клеток к защитным силам организма.

Исследования влияния эстрадиола, прогестерона и прогестинов на разные линии раковых клеток молочной железы (с эстрогенными и прогестероновыми рецепторами) показали, что васкулярный эндотелиальный фактор роста (ВЭФР) увеличивается под влиянием прогестерона и прогестина, но не меняется после воздействия эстрадиола.

С момента появления прогестерона вплоть до 2005 года этот гормон не входил в список канцерогенов, хотя с 1999 года начали появляться публикации результатов исследований, в основном эпидемиологических, которые изучали распространенность ряда «женских» раков и их связь с приемом прогестерона и прогестинов. Большинство исследований было посвящено гормональным контрацептивам, содержащим только прогестин, и гормональной заместительной терапии, состоящей из комбинации эстрогенов и прогестерона. ЗГТ применялась у женщин в климактерическом периоде.

Исследования эффективности прогестерона в лечении ряда других женских заболеваний учитывали только кратковременные побочные эффекты и не рассматривали появление новообразований через более продолжительный период времени (10–20 лет, что обычно требуется для роста раковой клетки до размера опухоли, которую можно обнаружить методами диагностики). Первые клинические исследования, которые учитывали риск развития рака молочной железы и эндометрия на фоне приема или после приема прогестиновых контрацептивов, включали в основном молодую популяцию женщин, поэтому связь между прогестинами и раком груди и эндометрия была под знаком вопроса.

Начиная с 1990-х годов стали появляться публикации о небезопасности прогестерона, особенно в связи с возможностью развития рака, но они оставались без внимания как общественности, так и врачей. Эти публикации освещали результаты исследований, проводимых в разных уголках мира, в том числе и США, где началось рекламирование использования прогестерона, особенно женщинами в предменопаузе и менопаузе.

В 1993 году исследователи из Университета Южной Калифорнии подробно описали связь между возникновением рака молочной железы и использованием комбинации эстрогенов и прогестеронов с целью заместительной гормональной терапии у женщин предклимактерического периода. В этот период у женщин все еще наблюдается циклическая выработка собственных гормонов, в то время как в постменопаузе уровни гормонов значительно понижаются (на 2/3 — эстрогены и почти до нуля — прогестерон) и скачки гормонов не наблюдаются. Поэтому женщины в предклимактерическом периоде имеют больший риск развития рака, чем в климактерическом.

Но после 2002 года начали появляться данные, свидетельствующие о риске развития рака молочной железы при длительном использовании прогестиновых контрацептивов у женщин старше 40 лет.

Последние данные клинических исследований подтверждают, что эстроген-прогестероновая комбинация, которая используется с целью контрацепции или как заместительная гормональная терапия, повышает риск развития рака молочной железы, шейки матки и печени. Риск развития рака эндометрия при использовании прогестерона понижается. В отношении влияния прогестинов на рак эндометрия данные спорные. Также появляется все больше убедительных данных, что между раком толстого кишечника (аденокарциномой) и прогестероном может существовать связь.

15.5. Прогестерон и другие канцерогены

Коканцерогены тоже участвуют в развитии рака, усиливая действие канцерогенов и ускоряя процесс развития злокачественных опухолей. Большое количество коканцерогенов образуется при обмене разных органических веществ, в том числе в результате их распада как внутри человеческого тела, так и в окружающей среде. Например, метилхолантрен считается сильнейшим канцерогеном, который образуется при сгорании топлива, мусора, входит в состав сигаретного дыма и смога. Он также образуется при нарушениях обмена холестерина и причастен к образованию рака простаты у мужчин.

В комбинации с другими веществами (коканцерогенами) негативное воздействие прогестерона увеличивается. Исследования показали, что в комбинации с прогестероном метилхолантрен ускоряет процесс развития рака молочных желез и репродуктивной системы у животных. Если учесть тот факт, что этим канцерогеном значительно загрязнена окружающая среда индустриальных и городских зон и он легко попадает в организм женщины, риск развития рака молочных желез и других органов в комбинации с длительным приемом прогестерона значительно повышается.

Эстроген тоже считается канцерогеном уже немало лет. В комбинации с прогестероном разграничить канцерогенное действие двух гормонов непросто. Но доказано, что заместительная гормональная терапия, когда используется комбинация эстрогенов и прогестерона (и прогестинов) повышает риск развития рака у женщин в менопаузе.

Коль мы заговорили о канцерогенах, важно вспомнить акриламид. В 2002 году шведские ученые опубликовали данные, что акриламид, который считался канцерогеном и который находили в табачном дыме и ряде производственных отходов, часто содержится в хлебе и других хлебобулочных изделиях. Акриламид также находили и в жареных продуктах питания. Оказалось, что в большом количестве этот канцероген имеется в продуктах быстрого питания (fast food), особенно в жареном картофеле (френч фрайз), картофельных чипсах, сухих завтраках (cereal), в том числе готовых растворимых овсяных кашах, кофе (потому что зерна часто жареные и пережаренные — dark roast), гамбургерах и других продуктах питания быстрого приготовления.

Исследования на животных показали, что акриламид вызывает несколько видов рака гормонально-чувствительных тканей, в том числе молочных желез. Но уровни этого вещества в пище, которая давалась животным, были в 1000—10 000 раз больше уровней в обычной человеческой еде. Поэтому возникли споры, что причастность акриламида к возникновению рака является всего лишь фальсификацией научных фактов. Для решения этих споров было проведено несколько клинических исследований, изучавших влияние определенных видов диет, в том числе содержащих акриламид, на развитие рака яичников, матки и молочных желез у женщин. Однако эти исследования внесли больше путаницы, чем ясности. В данных, которые описывали канцерогенный эффект, часто звучало слово «акрилальдегид» (акролеин), который образуется в небольшом количестве при сгорании жиров. Но, как говорят химики, между акриламидом и акриальдегидом и их влиянием на организм существует разница.

Таким образом, вопрос о том, нарушается ли обмен половых гормонов и прогестерона при большом поглощении продуктов, насыщенных акриламидом, до сих пор остается спорным.

Связь между этим канцерогеном и раком молочных желез у людей не доказана, однако связь между возникновением рака яичников и эндометрия все же не опровергается и поддерживается результатами некоторых исследований.

15.6. Прогестерон и рак молочной железы

15.7. Прогестерон и рак яичников

Рак яичников занимает пятое место по уровню смертности женщин и чаще всего возникает у женщин в климактерическом периоде, обычно уже на поздних стадиях. В последнее время наблюдается рост уровня рака яичников, особенно у более молодой категории женщин, что связано с использованием вспомогательных репродуктивных технологий, когда интенсивно применяются препараты для стимуляции и индукции овуляции.

Рак яичников чаще всего возникает из клеток поверхностного эпителия, которые представляют собой один слой мезотелиальных кубических клеток, покрывающих яичник снаружи. Этот слой клеток прилегает к базальной мембране и легко повреждается во время овуляции. Фактически разрыв фолликула и выход яйцеклетки за пределы яичника в брюшную полость сопровождается постоянным повреждением поверхностной оболочки яичника. Если бы она была толстой, овуляция была бы невозможной.

В течение всей жизни женщины такая физиологическая поломка наблюдается при каждом менструальном цикле, то есть до 400 раз. В участке поврежденной оболочки возникает воспалительный процесс с вовлечением ряда иммунологических факторов. Поэтому между раком яичников и овуляцией существует связь, так как овуляция — это натуральный воспалительный процесс.

Известно, что женщины, у которых овуляция подавлена беременностью, грудным вскармливанием, гормональными контрацептивами, меньше подвержены риску развития рака яичников. И наоборот, факторы, которые усиливают воспалительный процесс, повышают риск развития рака яичников, и к этим факторам часто относят эндометриоз, кисты яичников, гипертиреоидизм, а также использование талька (его часто использовали в производстве перчаток, а также в процессе их обработки).

Беременность, которая завершилась родами в срок, особенно многоплодная беременность, оказывает защитный эффект на яичники. Многочисленные исследования показывают, что применение экзогенного прогестерона понижает риск развития рака яичников как у животных, так и у людей. Рак маточных труб, который возникает очень редко и который часто относят к группе рака яичников, тоже чувствителен к уровню прогестерона, так как в маточных трубах имеются прогестероновые рецепторы.

15.8. Прогестерон и рак эндометрия

Рак эндометрия — редкое заболевание, тем не менее, в списке злокачественных заболеваний он занимает четвертое место по распространенности среди всех видов рака, от которых страдают женщины.

Считается, что раннее лечение злокачественных опухолей гарантирует лучший прогноз, что частично является верным. Однако для каждого вида злокачественного образования существует своя статистика выживаемости, и эти показатели неодинаковы. Например, по данным американской статистики, которая совпадает с европейской, 5-летняя выживаемость после лечения рака простаты составляет почти 100 %, для рака молочной железы — около 90 %, меланомы — 95–99 % (речь идет о нераспространенных формах рака, о первых двух стадиях). Но для рака эндометрия, несмотря на его раннее выявление, показатели выживаемости за последние 30 лет значительно ухудшились и составляют 84 %. Без лечения степень выживаемости низкая.

Механизм развития рака эндометрия не изучен до сих пор, однако в 80 % случаев его появление связывают с гормональными нарушениями, дисбалансом между эстрогенами и прогестероном: либо слишком повышен уровень эстрогенов, либо наблюдается нехватка прогестерона. Эстрогены вызывают рост эндометрия (пролиферацию), в том числе раковых клеток, посредством прямой и непрямой регуляции транскрипции генов.

Если прогестерон вызывает пролиферацию эпителия молочных желез, на эндометрий он влияет противоположным образом — подавляет его рост и повышает его дифференциацию. Злокачественные клетки характеризуются низкой дифференциацией, когда исчезает специфичность клеток по их строению и функции. Прогестерон тоже повышает дифференциацию раковых клеток, подавляет клеточный цикл и процесс их деления, повышает апоптоз, а также понижает воспалительный процесс. Чем выше дифференциация раковых клеток, тем обычно лучше прогноз.

Благодаря подавляющему эффекту на растущий эндометрий, прогестерон и его синтетические заменители используют в лечении гиперплазии и аденокарцином эндометрия.