Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Половая дифференциация и формирование половых признаков у человека, как и у всех млекопитающих, является поэтапным процессом и во многом зависит от успешного завершения каждого из этапов (стадий) при генетическом контроле этого процесса.

Половая принадлежность включает в себя хромосомный пол, который определяется набором половых хромосом, гонадный пол, который связан с развитием половых эндокринных органов (гонад — яичек и яичников), содержащих половые клетки (гаметы), и фенотипический пол, который характеризуется развитием внешних и внутренних мужских и женских половых признаков (первичных и вторичных половых признаков). Любая поломка на любом уровне половой дифференциации может закончиться нарушением полового развития, что проявится признаками, частично или полностью не соответствующими хромосомному половому набору человека.

8.2.1. Развитие гонад

В развитие первичных гонад, которые являются бипотенциальными (из них могут развиваться как мужские, так и женские половые органы), вовлечены четыре вида клеток — первичные половые и три вида соматических клеток: предшественники клеток Сертоли (эти клетки важны в развитии яичек у мужчин) и зернистых клеток (из них развиваются яичники у женщин), предшественники клеток, вырабатывающих половые гормоны (эти клетки дают начало клеткам Лейдига, вырабатывающим тестостерон, и тека-клеткам яичников, которые тоже вырабатывают тестостерон с его трансформацией в эстроген), и клетки соединительной ткани, из которых образуется каркас внутренних половых органов.

У ХХ эмбрионов развитие яичников происходит чуть позже, чем развитие яичек у ХУ эмбрионов, после определенного «выжидательного» периода, очевидно, связанного с отсутствием сигналов от гена SRY (Sex-determining Region Y), которого у женщин нет, как предполагает классическая теория половой дифференциации. Согласно этой теории, развитие яичников происходит как результат автоматического перехода половой дифференциации с мужского типа на женский при отсутствии влияния генов, отвечающих за мужскую половую дифференциацию. Поэтому нередко женскую половую дифференциацию называют пассивным путем дифференциации.

Последние данные исследований показывают, что, действительно, развитие яичников всегда сопряжено с моментами «борьбы» за свою дифференциацию из-за подавления её рядом «мужских» генетических факторов: сначала мужское, потом женское.

Сторонники «независимости» женской половой дифференциации утверждают, что картина половой дифференциации может быть противоположной: ряд генов «женской» регуляции развития яичников подавляют развитие яичек у ХУ эмбрионов. Строгого научного подтверждения такая гипотеза не имеет.

8.2.2. Первичные половые клетки

Первичные половые клетки (гаметы) играют важную роль в половой дифференциации человека. Интересно, что с началом развития эмбриона они возникают за пределами эмбриона (у обоих полов), а потом возвращаются в уже «подготовленные для них места» — в гонады (яички и яичники), пройдя на своем пути определенные этапы деления, и у мужчин снова выводятся наружу. В начале своего развития и простого деления (митотического деления) все первичные половые клетки у мужчин и женщин являются бипотенциальными в отношении пола, то есть могут дать начало и мужским, и женским половым клеткам. Этот процесс (формирования, миграции и входа в эмбрион) не контролируется «мужскими» или «женскими» генами, в том числе генами половых хромосом. А чем же тогда он контролируется? На этот вопрос до сих пор нет ответа.

На 12.5-й день после зачатия мальчика (приблизительно 4-я неделя акушерской беременности) в мужских половых клетках включается программа сперматогенеза. В женских половых клетках программа оогенеза (созревание яйцеклеток) включается ровно на один день позже, и эти клетки проходят первый этап полового деления (мейоза). Опять же, исследуя процесс деления и созревания половых клеток, можно заметить доминирование мужского начала в половой дифференциации человека.

Важно понимать, что все запасы яйцеклеток, мизерная часть которых пройдет процесс созревания через овуляцию, женщина получает в момент закладки гонад, то есть внутренних половых органов. С момента закладки наблюдается постоянная гибель этих первичных половых клеток, о чем упоминается в другой главе.

8.2.3. Появление половых гормонов

Роль половых стероидных гормонов изучена на многочисленных моделях животных, в том числе их роль в развитии половых гонад. Андрогены и эстрогены, введенные в зародыши большинства животных, могут определять развитие яичек и яичников независимо от комбинации половых хромосом. У многих представителей фауны возможно изменение пола на ранних этапах дифференциации клеток под влиянием половых гормонов.

Гипотеза о том, что половая детерминация основана на определенной пропорции уровней половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) была выдвинута в 1987 году Богартом. Хотя существуют данные о генах (CYP19), которые регулируют появление половых гормонов перед активацией гена SRY и других «мужских» генов, однако их значение для развития яичников не изучено до конца. Также очевидно, что пропорция уровней половых гормонов имеет весьма узкие рамки колебаний и даже незначительный сдвиг уровня одного из гормонов за рамки этих пропорций может кардинально нарушить половую дифференциацию эмбрионов (поэтому применение любых половых и стероидных гормонов на ранних сроках беременности может негативно отразиться на развитии эмбриона).

8.2.4. Мужской и женский фенотип

Последним этапом половой детерминации является развитие мужского или женского фенотипа — наружных признаков половой дифференциации. Этот процесс полностью зависит от хромосомной и гонадной половой дифференциации, и поломка на любом из этих уровней приведет к искаженному проявлению фенотипических признаков.

Половые гормоны имеют определенное независимое от генов влияние на развитие мужских или женских признаков, потому что дополнительное введение тестостерона или эстрогена позволяет получить эти признаки. Это используется в лечении ряда заболеваний и нарушений развития половой системы у людей, а также в экспериментах на животных при изучении обратимой половой детерминации (sex-reversed determination), когда пол организма можно менять искусственно. Но такое влияние ограничено и может сопровождаться противоположным эффектом при смене пропорции уровней андрогенов и эстрогенов.

Наружные и внутренние признаки феминизации (развития женского фенотипа) и маскулинизации (развития мужского фенотипа) контролируются также целой группой генов, размещенных в аутосомных хромосомах. Многие из этих генов участвуют в процессе репродукции человека, поэтому при их поломке или отсутствии женщины и мужчины могут страдать бесплодием. Девочки и мальчики до начала полового созревания внешне отличаются друг от друга лишь наличием разных наружных половых органов. И только в процессе полового созревания, которое активируется в подростковом возрасте, появляются вторичные половые признаки, которые определяют женский и мужской фенотипы.

Таким образом, все процессы, происходящие в женском и мужском организме, тесно связаны с половой дифференциацией, которая также определяет пути усвоения стероидных гормонов, в том числе прогестерона, и их воздействия на клетки, ткани и органы, а также на организм в целом.

Ошибки в понимании действия прогестерона на репродуктивную систему женщины, а поэтому ошибки в его применении, начались в прошлом веке задолго до его открытия.

Вытяжку желтого тела беременных самок животных использовали для создания искусственной менопаузы, что другими словами можно назвать псевдобеременностью. Поэтому сложилось ложное представление, что, если прогестерон вырабатывается беременными самками животных и у людей может создать псевдобеременность, значит это гормон беременности, а поэтому он может «вызвать» и нормальную беременность. Так как прогестерон повышается при беременности значительно, его стали называть гормоном беременности.

Однако, как только стало известно, что прогестерон вырабатывается плацентой и что беременная женщина не может повторно забеременеть, на этот гормон начали смотреть как на потенциальный контрацептив. Первые гормональные контрацептивы были синтетическими прогестеронами или прогестинами, к которым позже был добавлен эстроген. Фактически комбинация синтетических эстрогена и прогестерона была известна еще до второй мировой войны (1938 год), но исследования в этом направлении и практическое применение комбинированных гормональных контрацептивов началось только в 60-е годы прошлого столетия.

Возник определенный парадокс: как гормон беременности может оказаться отличным контрацептивом? Почему рост прогестерона наблюдается только во второй фазе менструального цикла, что способствует зачатию, и, наоборот, введение дополнительного прогестерона может помешать зачатию?

И только в 70–80-х годах с началом развития репродуктивной медицины на прогестерон стали смотреть не просто как на «гормон беременности» или, наоборот, отличный контрацептив, а на вещество, которое имеет уникальные свойства, определяющие его разное воздействие на женский организм.

Прогестерон является ключевым гормоном в возникновении овуляции, имплантации и менструации. А значит, его действие проявляется в первую очередь на уровне яичников и эндометрия.

8.3.1. Прогестерон и яичники

Яичники имеют уникальное строение и функцию. С одной стороны, яичники являются эндокринными железами (гонадами), вырабатывающими стероидные гормоны, а с другой стороны, это органы репродукции, в которых созревают половые клетки. Оба процесса — выработка гормонов и созревание половых гамет — являются взаимосвязанными и не могут проходить независимо друг от друга. Недостаточность яичников всегда проявляется нарушением выработки гормонов и нарушением созревания яйцеклеток.

Основной структурной единицей этих репродуктивных органов женщины является фолликул — пузырек, содержащий половую клетку (ооцит). Нередко после результатов УЗИ женщины расстроены заключением о «фолликулярном строении яичников» и начинают интенсивный поиск лечения для избавления от этой «фолликулярности». Ошибочно некоторые врачи ставят диагноз синдрома поликистозных яичников только на основании наличия многочисленных фолликулов, которые часто называют «кисточками».

Фолликулярное строение яичников имеется у всех млекопитающих. Ооциты, окруженные гранулезными (соматическими) клетками находятся в строме яичника. Строма яичника — это своеобразный мягкий каркас, который содержит несколько видов тканей: соединительную ткань, мышечную, а также кровяные сосуды. Сверху яичник покрыт соединительнотканной оболочкой.

Фолликул с первичной яйцеклеткой называют также зародышевым пузырьком. Он окружен слоем гранулезных или зернистых клеток, которые играют важную роль в выработке гормонов. Вокруг слоя гранулезных клеток имеется тонкий слой базальной мембраны, а сверху — тека-клетки, появляющиеся только у почти зрелых фолликулов.

8.3.2. Два вида клеток — два гонадотропина

Длительный период времени в гинекологии существовала теория «двух клеток, двух гонадотропинов», характеризующая процесс фолликулогенеза и выработки гормонов тека-клетками и гранулезными клетками под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеотропного гормона (ЛГ). Эта теория описана в многочисленных публикациях и учебниках по медицине.

Согласно этой теории, гранулезные клетки являются основным источником эстрадиола, который образуется путем конверсии андрогенов, вырабатываемых тека-клетками, через процесс ароматизации. Ароматизация зависит от уровня ФСГ, который связывается с рецепторами гранулезных клеток и активирует их.

Эта теория поддерживалась также изменениями уровней гормонов — гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона в течение цикла. Во многих учебниках эти изменения были описаны неточно, неправильно.

Обычно изменения гормонального фона объяснялись (и до сих пор объясняются) так: в первую фазу рост ФСГ стимулирует рост фолликулов и выработку ими эстрогенов, после овуляции рост ЛГ стимулирует выработку желтым телом прогестерона. Таким образом, в фолликулярную фазу доминирует ФСГ и эстроген, в лютеиновую — ЛГ и прогестерон. И почти все врачи направляют женщин на определение ФСГ, ЛГ и эстрогены на 3–8-й день цикла, а на прогестерон и ЛГ (повторно) на 9–21-й день цикла.

Если посмотреть внимательно на графики уровней двух гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и стероидных гормонов (эстрогена и прогестерона) в крови женщины в течение менструального цикла, то видно, что кардинальным моментом во всем цикле является скачок уровней ЛГ и ФСГ перед овуляцией. В графике уровней прогестерона упущен момент кратковременного повышения этого гормона перед овуляцией. Но суть в том, что и уровни ФСГ, и уровни ЛГ едва меняются в течение всего менструального цикла, за исключением предовуляторного периода. Уровни эстрадиола тоже невысокие в начале фолликулярной фазы, а в лютеиновую фазу они даже немного выше показателей первой половины первой фазы.

Действительно, для выработки эстрогена необходимо взаимодействие двух видов клеток — тека и гранулезных. Но некоторые ученые обнаружили, что тека-клетки могут вырабатывать не только андрогены, но и эстрогены. Другие ученые утверждают, что тека-клетки чаще всего вырабатывают не эстроген, а прогестерон, из-за нехватки ароматазы — фермента, который принимает участие в превращении андрогенов в эстрогены.

При учете стадийности синтеза половых гормонов становится понятным, что теория «двух клеток, двух гонадотропинов» не является точной, потому что в ней прогестерон, вырабатываемый яичниками, представлен как вторичный продукт — гормон, который вырабатывается желтым телом после свершившейся овуляции. В реальности, прогестерон играет куда большую роль и является матричным, то есть первичным, гормоном, «ювелирно вклинивающимся» в функцию всех без исключения клеток яичников и влияющим на эту функцию.

В яичниках прогестерон подавляет рост (пролиферацию) гранулезных клеток, что фактически подавляет рост фолликулов, поэтому при беременности на фоне высокого уровня прогестерона рост фолликулов и овуляция не наблюдаются. И это было доказано в экспериментах на животных. Такой эффект наблюдается при микромолярных (10–3 моль/л) и наномолярных (10–6 моль/л) концентрациях прогестерона в крови.

Отметим, что наномолярные концентрации стимулируют рост поверхностных эпителиальных клеток яичника, в том числе раковых клеток, в то время как микромолярные концентрации подавляют пролиферацию этих клеток. Таким образом, разные клетки яичника имеют разную чувствительность к прогестерону, как и разную ответную реакцию на его влияние.

Удаление яичников приводит к нехватке не только эстрогенов, но и прогестерона, что может повлиять на работу многих органов, в том числе других гормональных желез. Поэтому гормональная заместительная терапия состоит не только из эстрогенов, но и прогестерона.

Яичники можно смело назвать царством прогестерона — именно прогестерона, который влияет на функцию всего яичника.

В древние времена люди не знали устройства яичников, механизмов регуляции овуляции и менструального цикла, но они хорошо понимали цикличность изменений в женском организме по отношению к созданию потомства. Они поклонялись менструальному циклу, воспевая его во многих песнях и посвящая ему ритуалы. Современные аборигены Австралии, Амазонии и ряда других «нецивилизованных» мест планеты до сих пор имеют много ритуальных танцев и песен на «тему менструального цикла», считая его гармонизацией ритма человека с ритмами Космоса и Вселенной.

Многие народы поклонялись месяцу, потому что лунный календарь был тесно связан с репродуктивным циклом женщин — чаще всего средняя продолжительность цикла составляет 28 дней. До сих пор срок беременности считают в акушерских месяцах, которые равнозначны лунному месяцу — 28 дням.

8.4.1. Менструальный цикл в норме

Современные взгляды на менструальный цикл в норме и его отклонения значительно поменялись благодаря интенсивному развитию репродуктивной медицины. Оказалось, что продолжительность цикла в 28 дней у современных женщин — это скорее миф или отголосок прошлого, чем реальный факт.

Нормальными считаются менструальные циклы, продолжительностью в 21–35 дней с колебаниями в 7 дней в обе стороны. Это означает, что менструация может начаться раньше ожидаемого дня или, наоборот, позже. Обычно менструации в 40–42 дня у большинства женщин считаются нормой, если они сопровождаются овуляцией.

В течение года нормальным считается наличие не меньше 9 менструальных циклов, за исключением периодов беременности, лактации и применения препаратов, которые могут влиять на овуляцию.

Отсчет менструального цикла всегда начинают с первого дня менструации. Менструация — это видимый признак функционирования репродуктивной системы, хотя, как раз в этот период происходит всего лишь отслойка старого, мертвого эндометрия на фоне низких уровней гормонов. Можно с уверенностью сказать, что это самый спокойный в гормональном отношении период жизни женщины репродуктивного возраста, несмотря на то, что в яичниках продолжается рост фолликулов. Но рост фолликулов и овуляцию определить с помощью особых признаков не так просто — это возможно только с помощью УЗИ, а также измеряя уровни гормонов. А кровянистые выделения из влагалища может заметить каждая женщина. Поэтому отсчет дней цикла всегда легче проводить от начала менструального кровотечения.

Как определить начало менструального цикла у женщин, имеющих кровянистую мазню перед месячными? Обычно врачи рекомендуют проводить отсчет со дня выраженного менструального кровотечения, не беря во внимание наличие мазни. На помощь может прийти УЗИ, которое позволит проследить за ростом фолликулов и определить день овуляции.

8.4.2. Формирование нормального менструального цикла

Нормальный менструальный цикл не возникает на «пустом месте», то есть внезапно, а формируется в течение определенного периода времени. Можно смело сказать, что механизм регуляции менструального цикла имеет видимую сторону — наличие овуляции и менструации, и невидимую сторону — состояние гормональных уровней, даже задолго до появления первой менструации — менархе. Этот механизм начинает формироваться еще в материнской утробе, то есть когда женщина находится в состоянии плода. Именно в этот период наблюдается первая активация гипоталамо-гипофизарно-яичникового комплекса, или системы.

Другими словами, девочка-плод чрезвычайно гормонально активна в этот период своей жизни. Но почему-то мало кто из врачей задумывается о том, что введение огромного количества всевозможных препаратов, в том числе гормональных, якобы для «сохранения беременности» или «на всякий случай для профилактики неизвестно чего», может закончиться нарушением формирования этого комплекса, что скажется в будущем на репродуктивной функции женщины. Хотя бы потому, что то, что дается женщине при закладке органов в виде первичных половых клеток, теряется постоянно и не восстанавливается никогда.

После рождения девочки активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы утихает до новой активации приблизительно в 8–9 лет, за один год до появления телархе — появления уплотнения в области сосков и ареолы и незначительного увеличение молочных желез. В этот период появляются первые пульсации лютеотропного гормона и фолликулостимулирующего гормона. Первая менструация, менархе, возникает обычно через два года после появления телархе — в 12–13 лет.

В норме у подростков и молодых женщин продолжительность менструальных циклов составляет 20–45 дней (современные нормы продолжительности менструального цикла), хотя в среднем мы говорим о 21–35 днях. У худых, и особенно высоких женщин, индекс массы тела которых низкий (меньше 19), циклы могут быть овуляторными, но чаще у таких женщин наблюдаются ановуляторные циклы, что является их физиологической нормой, а не нарушением гормонального фона. Если эти циклы регулярные, их общее количество составляет не менее 9 циклов в год, и овуляторных циклов больше, это норма и не требует вмешательства врачей, кроме совета прибавить в весе и достичь идеального (нормального) веса тела.

Чем старше женщина (23–30 лет), тем ее циклы регулярнее и продолжительнее, обычно их продолжительность составляет 24–38 дней. В возрасте 30–35 лет наблюдается физиологическое «окно нерегулярности циклов», что может быть связано с тем, что в этот период наблюдаются определенные перестройки организма, и процессы старения незначительно ускоряются.

После 37 лет у женщин циклы становятся продолжительнее, могут наблюдаться нерегулярности цикла, так как организм медленно готовится к климактерическому периоду.

8.4.3. Менструальные циклы у девочек-подростков

Подростковый период характеризуется выработкой большого количества тестостерона и эстрогенов, нерегулярными менструальными циклами, которые часто ановуляторные, усиленным ростом эндометрия (поэтому гиперплазия эндометрия в подростковом возрасте является нормой), образованием функциональных кист, которые в преимущественном большинстве случаев не требуют лечения.

Современные девочки начинают менструировать раньше своих соотечественниц прошлого столетия, что связано с ожирением подростков, и, возможно, загрязненностью окружающей среды, в том числе пищи, стероидными гормонами. И наоборот, девочки с низким весом тела и нехваткой жировой ткани начинают менструировать позже. Жировая ткань очень важна в усвоении половых гормонов, а также в процессах самосохранения индивидуума. Для того чтобы появилась менархе, общий вес жиров в организме должен составлять не меньше 17–19 % (по другим данным — 24 %). Для того чтобы циклы были регулярны, требуется минимум 21–22 % жировой ткани от общего веса.

Современное поколение девочек страдает ожирением, поэтому большинство начинает менструировать раньше, чем их матери и бабушки. Индекс массы тела играет очень важную роль в появлении и становлении регулярности месячных циклов. Исследования показали, что менархе начинается у девочек на 6 месяцев раньше, если их вес при рождении был низким, однако прирост веса первые 8 лет жизни был высоким (то есть они набирали вес быстрее).

Незрелость гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регуляции менструального цикла до 21–22 лет в комбинации с низким весом тела (особенно при высоком росте) чаще всего является причиной нерегулярности менструальных циклов. Такое состояние является не «нарушением гормонального фона», а проявлением физиологической реакции женского организма на эти факторы.

8.4.4. Фазы менструального цикла

В классическом описании менструального цикла говорится, что существует две фазы менструального цикла: эстрогенная и прогестероновая, которые разделены овуляцией и менструацией.

В современной гинекологии и репродуктивной медицине весь цикл имеет более детальное деление на периоды, когда происходят кардинальные изменения на гормональном и тканевом уровне. Поэтому для понимания процессов, происходящих в женском организме, 28–30-дневный менструальный цикл можно разделить на следующие периоды, или фазы:

• ранняя фолликулярная фаза (РФ) — 1–8 дней от начала менструации — в этот период наблюдается постепенный рост уровня эстрогенов, уровень прогестерона остается очень низким, происходит рост фолликулов;

• поздняя фолликулярная фаза (ПФ) — 9–13 дни цикла — уровень эстрогенов достигает максимума, что приводит к подъему ФСГ и ЛГ, рост доминирующего фолликула продолжается;

• предовуляторный период (ПО) — 14–16 дни цикла — эстроген резко понижается, прогестерон и 17-ОПГ начинают повышаться;

• овуляция — быстрый разрыв фолликула и выход зрелой яйцеклетки из яичника;

• ранняя лютеиновая фаза (РЛ) — 15–23 дни цикла — быстрое повышение прогестерона и достижение его максимального уровня, незначительное повышение эстрогенов, формирование желтого тела;

• поздняя лютеиновая фаза (ПЛ) — 23–30 дни цикла — быстрое понижение уровня прогестерона, понижение уровня эстрогена, повышение уровня 17-ОПГ, угасание функции желтого тела, если не произошло зачатие и имплантация плодного яйца.

Прогестерон влияет на протекание предовуляторного периода, ранней лютеиновой фазы и при возникновении беременности участвует в поздней лютеиновой фазе.

8.4.5. Регуляция менструального цикла

Регуляция менструального цикла описана во многих учебниках и публикациях, и основная роль отдается гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Но обычно, кода врачи ставят диагноз «нарушение гормонального фона» или, в лучшем случае, более принятый, но такой же туманный диагноз, как «яичниковая дисфункция» (нарушение функции яичников), вся концентрация внимания сосредоточена только на яичниках. О том, насколько важную роль играют в функции яичников части мозга — гипоталамус и гипофиз — часто не упоминается. Почему? Потому что, с одной стороны, подготовка медицинских кадров слабая, а эндокринология женского организма, особенно нейрогуморальная регуляция функции женского организма, вообще едва затрагивается и изучается поверхностно. «Фантастически» звучат обоснования некоторых врачей назначения витаминов Е, С и фолиевой кислоты: для регуляции «взаимоотношений» гипофиза и яичников.

С другой стороны, это чрезвычайно сложная комплексная сфера медицины, которая включает симбиоз научных открытий и практической эндокринологии, неврологии и гинекологии. Она требует определенного уровня аналитического мышления, необходимого для того чтобы сопоставить все факты и полученные результаты, увидеть проблему не на уровне яичников, а в комплексе с другими существующими проблемами, в том числе на психологическом уровне.

Что собой представляет гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система? Это сложный комплекс эндокринных желез мозга и яичников, как эндокринной железы и как репродуктивного органа, во взаимодействие которых вовлечено множество веществ клеточных и тканевых структур. Эта система позволяет понять, что все в женском организме взаимосвязано, поэтому нельзя рассматривать функцию яичников как обособленное явление, а сами яичники как отдельные органы. Нельзя всем подряд женщинам с циклами больше 28–30 дней и планирующим беременность, ставить необоснованные диагнозы «недостаточности лютеиновой фазы» только потому, что уровень прогестерона оказался ниже ожидаемых врачом показателей, а на УЗИ не удалось «поймать» овуляцию. Нельзя ставить диагнозы «нарушения гормонального фона» при идеальных показателях уровней гормонов, но при задержке менструации на 2–3 недели или больше. Нельзя запугивать женщину «запоздалой» овуляцией, если ее физиологические циклы больше 28 дней, и назначать прогестерон для регуляции этой «запоздалости», фактически создавая контрацептивный ановуляторный цикл.

Если обращать внимание только на яичники, то как раз важную и уникальную взаимосвязь этих органов со всем другими органами, нервной системой, мозгом, эндокринными железами можно не заметить.

Теория регуляции менструального цикла была сформулирована в 1960-х годах, хотя о двуфазности цикла было известно еще задолго до этого. Вся теория была описана очень просто (и такое описание существует во многих учебниках медицины до сих пор): эстрадиол повышается в первую фазу, прогестерон — во вторую, а подъем гонадотропинов — в середине цикла. Подъем гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) объяснялся падением уровня эстрадиола и его воздействием на гипофиз через отрицательную обратную связь.

Механизм регуляции отношений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе основан не только на отрицательной, но и на положительной обратной связи. Отрицательная и положительная обратные связи существуют в регуляции всех гормонов, вырабатываются женским организмом, и между двумя видами связи, как и между гормонами, на выработку которых они влияют, существует определенный баланс.

Отрицательная обратная связь характеризуется действием гормонов на гипофиз и выработку гонадотропинов через взаимодействие с тканями-мишенями. Например, когда яичник вырабатывает эстрадиол, уровень гормона в крови повышается. Одновременно эстроген связывается с рецепторами эндометрия и других органов, оказывая на них таким образом влияние. Когда связь с рецепторами достигает максимума и возникает насыщение тканей гормоном, эти ткани подают сигналы, чтобы подавить лишнее количество гормона. Сигналы поступают в мозг, в частности в гипоталамус и гипофиз, и выработка гонадотропина и ФСГ, стимулирующих выработку эстрадиола, понижается.

Одновременно существует положительная обратная реакция. Высокий уровень эстрогена воздействует на гипофиз непосредственно и стимулирует выработку ЛГ, который в свою очередь активирует выработку прогестерона. Таким образом, рост уровня эстрадиола вызывает подавление выработки ФСГ гипофизом (отрицательная обратная связь) и, достигнув определенного уровня, эстрадиол стимулирует выработку ЛГ (положительная обратная связь) и соответственно прогестерона.

Воздействие прогестерона на гипофиз и мозговую ткань зависит от образования двух основных его метаболитов — 5-α-дигидропрогестерона и 3-α,5-α-тетрагидропрогестерона (аллопрегнанолон). Они связываются с разными рецепторами, способными улавливать прогестерон.

Эта особенность обмена прогестерона наделяет его уникальными свойствами: прогестерон одновременно может иметь стимулирующее и угнетающее действие, то есть два совершенно противоположных эффекта на ткани-мишени, мозг, эндокринные железы и другие органы, в том числе на гипофиз.

Гипоталамо-гипофизарная система вырабатывает гонадотропины, которые в свою очередь регулируются веществами, стимулирующими или подавляющими их выработку. Факторами, которые контролируют выработку гонадотропинов, являются следующие:

• Возраст женщины и стадия развития, в том числе полового созревания

• Функция яичников и стадия фолликулогенеза

• Энергетический баланс и метаболизм (обмен веществ)

• Строение тела (вес и рост, их соотношение)

• Суточный и годовой (циркадный и циркануальный) ритмы

• Стресс и эмоциональная активность

• Когнитивная функция (процесс получения, трансформации, анализа и хранения информации из окружения)

Однако в реальности, когда женщина приходит к врачу с жалобами на нерегулярные менструальные циклы и ряд других проблем, все семь групп факторов, кроме функции яичников, во внимание не принимаются, и ставится диагноз «дисфункция».

Помимо этих факторов, которые играют роль в регуляции работы репродуктивной системы, важно учитывать и то, что все сигналы из гипоталамуса и гипофиза к яичникам и другим репродуктивным органам и обратно передаются через определенные компоненты нейрогуморальной системы — нейрососудистые клетки, которые участвуют в передаче электрических сигналов и обмене спинномозговой жидкости. При нарушении целостности и функции этих многочисленных путей передачи сигналов нарушается работа яичников и всей репродуктивной системы женщины.

Яичники не могут вырабатывать гормоны, по крайней мере, в необходимом для организма женщины количестве, если не происходит созревание половых клеток с ростом фолликулов.

С момента зачатия девочки до ее рождения и далее до самого начала полового созревания яичники являются в некоторой степени неактивными органами и в плане выработки гормонов, и в плане созревания половых клеток. Важно понимать, что яйцеклетки не появляются у девочки с началом менструаций. Они не появляются в ходе любого менструального цикла. Яйцеклетки в виде первичных гамет даны женщине еще в ее внутриутробном состоянии, и они никогда не восполняются и не образуются заново. Наоборот, они гибнут, то в ускоренном темпе, то в медленном. Женщина теряет яйцеклетки всю жизнь — с момента внутриутробного развития до глубокой старости.

Незнание этих элементарных вещей приводит к необоснованным оперативным вмешательствам при заболеваниях яичников у подростков и молодых женщин с целью удаления фолликулярных и лютеиновых кист, которые в большинстве случаев не требуют такого лечения. Как правило, удаляются не только кисты с частью яичниковой ткани, а нередко и весь яичник. Хуже всего, когда таких вмешательств у одной и той же женщины несколько. Многие женщины не знают, что любое вмешательство в органы репродуктивной системы, особенно яичники и маточные трубы, повышает риск ранней менопаузы или яичниковой недостаточности.

Проходит время, такие женщины начинают планировать беременность и первое, с чем они сталкиваются, это нерегулярность менструальных циклов. Традиционный диагноз в таких случаях — «низкий прогестерон», а значит, единственным лечением становится прогестерон (дюфастон, утрожестан) или же «регуляцию» циклов проводят гормональными контрацептивами. А беременности как не было, так и нет.

Исследования на животных в 60–70-е годы прошлого столетия обнаружили совершенно новые свойства прогестерона, которые не были известны до этого ни ученым, ни врачам. Если его вводить в начале цикла, то есть задолго до овуляции, он действует как контрацептив и подавляет овуляцию. Если его вводить перед овуляцией, но только в тот период, когда фолликулы достигли определенной зрелости, и в строго дозируемом объёме, он стимулирует овуляцию.

8.5.1. Три ключевых периода гибели яйцеклеток

После закладки половых органов на уровне эмбриогенеза, женский организм проходит через феноменальный процесс гибели полученных первичных половых клеток. Почему происходит массовая гибель яйцеклеток, особенно в состоянии плода и после рождения, до сих пор непонятно — теорий и предположений есть несколько. Хотя колебания уровней гормонов играют важную роль в процессе созревания ооцитов, однако примордиальные фолликулы остаются нечувствительными к уровню половых гормонов и даже к уровню гормонов гипофиза. Поэтому механизм ускоренной гибели яйцеклеток не изучен.

В процессе потери женских половых клеток есть три ключевых периода, когда эта потеря ускоряется и при этом гибнет очень большое количество яйцеклеток. Первый пик происходит на 20-й неделе беременности, когда из общего резерва в 7–10 млн гамет девочки-плода остается лишь около 2 млн половых клеток. В этот период, пройдя простое деление (митоз), гаметы формируют фолликулы (пузырьки). После первого простого деления яйцеклетки находятся в дремлющем состоянии вплоть до подросткового возраста, хотя их количество постоянно уменьшается с момента рождения девочки, но без скачков ускоренной гибели. Многим пузырькам так и не суждено будет вырасти до больших размеров и воспроизвести зрелую женскую половую клетку.

Второй период массовой гибели яйцеклеток связан с рождением девочки. У новорожденной девочки имеется около 1–2 миллионов яйцеклеток — ооцитов. В этот период уровень женских половых гормонов (эстрогенов) в организме ребенка повышен, так как большую часть этих гормонов девочка получает перед родами от матери. Многие фолликулы начинают расти, но так как уровень эстрогенов быстро понижается (материнские гормоны распадаются и выводятся из организма, а у самой девочки уровень собственного эстрогена еще очень низкий), не достигнув полноценного развития, многие из фолликулов перестают расти и регрессируют.

Большинство фолликулов погибает в процессе апоптоза (программированной клеточной гибели). Нередко у новорожденной девочки наблюдается невыраженное влагалищное кровотечение, так как внутренняя выстилка матки (эндометрий) тоже отслаивается из-за резкого понижения уровня эстрогенов.

Третий период гибели большого количества яйцеклеток происходит в первые годы полового созревания. До этого периода яичники были гормонально неактивными. Начало полового созревания сопровождается процессом созревания ооцитов, который завершается овуляцией. Он также сопровождается динамичными качественными изменениями как в цитоплазме клетки, так и ее ядре. Кардинально меняется качественный и количественный состав фолликулярной жидкости.

На момент первой менструации у девочки есть около 400 000 ооцитов. Уровень эстрогенов опять повышается, и это снова приводит к интенсивному росту большого количества фолликулов. Однако большинство из них снова останавливается в росте и регрессирует. Под конец полового созревания в каждом яичнике девушки имеется уже только около 25 000 ооцитов, которые продолжают гибнуть и дальше.

Считается, что женщина с регулярным менструальным циклом производит в течение своей жизни около 400 зрелых ооцитов (по некоторым данным 300–500). Это не значит, что она может быть беременна 400 раз, потому что не все ее яйцеклетки полноценны, и нужно также исключить те периоды жизни, когда женщина не имеет открытых половых контактов с мужчиной, беременна или кормит грудью ребенка, а также принимает гормональные контрацептивы.

Обычно после 37 лет у большинства женщин начинается период ускоренной гибели яйцеклеток. И вот когда количество яйцеклеток достигает 1000, наступает климакс, что наблюдается ближе к 50 годам.

8.5.2. Роль эстрогенов в созревании половых клеток

В росте фолликула участвуют многие органические вещества, но наибольшую роль приписывают эстрадиолу, прогестерону, тестостерону, ряду цитокинов (ингибины, активины, инсулиновый фактор роста 2, несколько других факторов роста), концентрация которых меняется в фолликулярной жидкости в зависимости от дня цикла. Однако только измерение прогестерона и эстрадиола в фолликулярной жидкости нашло практическое применение для определения прогресса зрелости яйцеклетки, чаще всего в экспериментальных целях.

Синхронизированный процесс созревания половых клеток в режиме месячного цикла зависит в первую очередь от развития самого фолликула и выработки им эстрадиола.

Так как с началом поздней фолликулярной фазы наблюдается значительный рост уровня эстрогенов, предполагали, что именно эстрогены являются стимуляторами появления и активации прогестероновых рецепторов. Исследования, в которых принимали участие разные группы женщин с гипоэстрогенным состоянием (природным во время месячных и в менопаузе или искусственно вызванных), показали, что независимо от того, каким путем вызвано гипоэстрогенное состояние, всегда наблюдалась нехватка ПР-В. Эти данные подтвердили факт, что от качества (в том числе гормонального) первой фазы цикла зависит качество второй фазы цикла.

Эстрогены оказывают иммуностимулирующее действие, то есть повышают защитные силы организма. Многие хирурги старого поколения знают, что заживление рубцов, как и гладкий (без осложнений) послеоперационный период, у женщин наблюдается в первой половине цикла. Поэтому раньше врачи старались проводить плановые операции сразу после месячных. Наоборот, тестостерон и прогестерон обладают иммуноподавляющим действием.

8.5.3. Фолликулогенез

В процессе полового созревания и репродуктивного периода женщины очень маленькая часть фолликулов начинает свой рост, а еще меньшее количество (всего 300–400 из нескольких миллионов) созреет полностью до момента овуляции с выходом зрелой полноценной яйцеклетки за пределы яичника. В зависимости от стадии развития различают примордиальные, первичные, вторичные и предовуляторные (третичные) фолликулы.

Рост и созревание фолликулов называется фолликулогенезом. Фолликулы имеют свою градацию, или степень зрелости: практически все они являются примордиальными с момента своего возникновения. Размеры примордиальных фолликулов составляют 0.03–0.05 мм, поэтому они не видны невооруженным взглядом. Другими словами, даже на УЗИ невозможно увидеть примордиальные фолликулы, поэтому, когда в заключении обследования содержится вывод о том, что с помощью УЗИ определили резерв примордиальных фолликулов, это является ошибкой.

Активация примордиальных фолликулов является сложным и контролируемым процессом, и она начинается с полового развития девочки в подростковом возрасте быстрым ростом пузырьков и является необратимым процессом. Если фолликул не стал доминантным, его гибель проходит через атрезию, то есть размеры фолликула уменьшаются, ооцит гибнет. Более 99 % всех фолликулов, полученных при рождении, гибнут через процесс атрезии.

Только в последние две недели жизни ооцита происходит его окончательное созревание, которое завершается овуляцией и которое регулируется гормонами — гонадотропинами. Механизм регуляции роста примордиальных фолликулов неизвестен.

Когда происходит активация примордиальных фолликулов и они начинают расти, пузырьки становятся растущими и классифицируются на первичные, вторичные, ранние антральные фолликулы. Размеры всех этих фолликулов не превышают 2мм в диаметре. В их росте играет роль фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), вырабатываемый гипофизом, однако он не имеет непосредственного прямого влияния на них, поэтому рост проходит медленно.

На достижение размеров от первичного до преантрального фолликула уходит больше 4 месяцев, а на достижение размеров 2мм (антральный фолликул) уходит еще 2 месяца. В этот период гранулярные клетки пузырька проходят деление и их количество увеличивается. Это означает, что, если в течение 6 месяцев присутствуют факторы, влияющие на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, в любое время процесс созревания яйцеклеток может быть нарушен, что может завершиться ановуляторным циклом и/или аменореей (отсутствием менструации).

Обычно около 70 первичных фолликулов начинают рост, вторичного состояния (класс 1) достигают около 60 фолликулов, дальше около 50 становятся ранними антральными фолликулами (класс 2), что происходит в течение последующих 25 дней; около 20 фолликулов в течение 20 дней достигают уровня антральных (класс 3), и только приблизительно 10 из них окажутся чувствительными к ФСГ и начнут свой рост, чтобы в течение 14 дней рост одного из них закончился овуляцией. Все остальные фолликулы проходят процесс гибели через атрезию.

Под влиянием ФСГ антральные фолликулы начинают расти, но только один из них в большинстве случаев природного менструального цикла станет доминирующим (доминантным) и достигнет размеров 2 см, когда обычно происходит овуляция. Появление доминирующего фолликула наблюдается в первой трети фолликулярной фазы, обычно сразу после завершения менструации. Однако такое явление наблюдается у молодых женщин. У женщин более зрелого возраста доминирующий фолликул может появляться и раньше — в конце второй фазы предыдущего цикла (за несколько дней до менструации).

Самые высокие уровни зачатия наблюдаются при размерах зрелого фолликула около 21 мм. Чем больше размеры фолликулов, тем чаще в них наблюдается процесс старения или постлютенизации. В таких фолликулах нарушается пропорция стероидных гормонов и доминирующим гормоном, вырабатываемым гранулезными клетками, становится прогестерон, то есть независимо от того, произошла овуляция или нет, такой фолликул начинает превращаться в желтое тело без разрыва оболочки, что называется процессом лютенизации.

В таблице, представленной ниже, приводится сравнительная характеристика размеров фолликулов и периодов их роста у ряда млекопитающих:

Таким образом, у женщин рост и развитие фолликула из преантрального состояния до овуляции занимает самый длительный период и размеры предовуляторного периода больше по сравнению с другими представителями животного мира.

8.5.4. Роль прогестерона в созревании фолликулов

У небеременных женщин в течение суток вырабатывается 2.3–5.4 мг прогестерона в фолликулярную фазу и 22–43 мг в лютеиновую фазу (в разных источниках могут быть разные цифры, но в целом показатели близкие).

В первые пять дней менструального цикла (день 1–5-й) уровень прогестерона и эстрогена в организме женщины самый низкий, что позволяет эндометрию успешно отслоиться и удалиться из полости матки. В первую фазу уровень ФСГ и эстрогенов увеличивается, хотя наблюдаются колебания с падениями и поднятиями этих уровней, однако уровень прогестерона остается практически низким до конца фолликулярной фазы. Уровень ФСГ тоже понижается к этому времени, но с 21–22-го дня цикла может наблюдаться его постепенный рост, как и рост новых фолликулов в яичнике.

Несмотря на очень низкий уровень прогестерона в крови в фолликулярную фазу, абсолютно противоположное явление наблюдается с уровнем гормона в фолликулах.

То, что уровень прогестерона в зреющем фолликуле перед овуляцией выше уровней его в крови, было известно еще в 60-е годы. Др. Зандлер в 1954 году провел измерения уровня прогестерона в крови женщины, фолликулярной жидкости, желтом теле и плаценте и определил, что уровень прогестерона в фолликуле в сотни раз выше, чем уровень гормона в крови беременной женщины во втором и третьем триместре. Но эти данные не были приняты во внимание и о них вспомнили только через 40 лет.

Современные исследования показали, что уровень прогестерона в фолликулярной жидкости в 6100 раз больше уровня эстрадиола и в 16 900 раз больше уровня тестостерона. Эти пропорции гормонов не зависят от зрелости фолликула до овуляции. Перед овуляцией, несмотря на чрезвычайно высокие уровни прогестерона в фолликулярной жидкости, существует баланс (корреляция) между эстрогеном и прогестероном. После овуляции уровень фолликулярного эстрадиола становится зависимым от уровня тестостерона, а не прогестерона.

Интересно, что уровни фолликулярного прогестерона и тестостерона в фолликулярной жидкости остаются одинаковыми в течение всего цикла — значительно меняется только уровень эстрогена, причем он ниже в больших фолликулах (диаметр 10–15 мм). Не найдена также зависимость между уровнем стероидных гормонов и количеством (объемом) фолликулярной жидкости, как у фолликулов, ооциты которых были оплодотворены впоследствии, и наоборот, если фертилизация не состоялась. Маленькие фолликулы вырабатывают столько же прогестерона, сколько и большие.

Эти исследования изменили взгляд на гормональную теорию фолликулогенеза и показали, что основным гормоном, который вырабатывается в процессе созревания фолликула, является прогестерон, который под влиянием гонадотропинов может превращаться в андрогены и эстрадиол. Это подтверждает тот факт, что прогестерон является матрицей стероидных гормонов, поэтому неудивительно, что во время беременности, когда для развития плода необходимы стероидные гормоны, плацента вырабатывает большое количество прогестерона, также трансформирующегося в эстрогены и тестостерон, уровень которых повышен при беременности тоже.

Овуляция играет очень важную роль в жизни женщин, особенно планирующих беременность. Сам по себе прогестерон овуляцию не вызывает и даже тормозит ее, если его уровни выше нормальных физиологических уровней в первой фазе менструального цикла или его вводят дополнительно.

Фактически действие контрацептивных препаратов основано на введении прогестерона с первых дней менструального цикла. И поводом к применению прогестерона как контрацептива послужили наблюдения за беременными женщинами: как только женщина беременеет, у нее прекращаются менструальные циклы, и созревание половых клеток подавляется, и на целых девять месяцев женщина входит в состояние физиологической менопаузы или аменореи.

Как уже упоминалось выше, в течение всей первой фазы менструального цикла уровень прогестерона в крови женщины очень низкий, но без него овуляция тоже невозможна, и вещества, подавляющие выработку прогестерона, или антагонисты прогестерона могут тормозить и подавлять овуляцию. Отсутствие рецепторов прогестерона в яичниках тоже сопровождается отсутствием овуляции.

Как прогестерон может одновременно подавлять овуляцию и стимулировать ее? Эти две противоположные стороны воздействия прогестерона на процесс созревания яйцеклетки требуют объяснения.

Существует два экспериментальных доказательства участия прогестерона в возникновении овуляции: (1) введение антипрогестина RU-486 (мифепристона) подавляет овуляцию; (2) у самок мышей при нехватке нуклеарных рецепторов прогестерона овуляция отсутствует даже после индукции овуляции и появления растущих и хорошо развитых фолликулов.

Овуляция не зависит от прогестероновых рецепторов В и, наоборот, полностью зависит от наличия ПР-А. Такое селективное значение разных изоформ прогестероновых рецепторов непонятно, однако предполагается, что ПР-А стимулируют выработку особых видов ферментов — металлопротеиназ, необходимых для процесса овуляции.

Считается, что повышение уровня 17-α-гидроксипрогестерона в сыворотке крови женщины является первым признаком назревающей овуляции, и этот рост наблюдается за 12 часов до роста ЛГ, по которому обычно определяют предстоящую овуляцию.

Существует немало мнений о том, каких размеров должен быть растущий фолликул, чтобы произошел его разрыв. В среднем овулируют фолликулы размерами 2–3 см, однако чаще всего разрыв происходит при размерах фолликула в 2.1–2.5 см.

8.6.1. Роль повышения уровня ЛГ перед овуляцией

Феномен повышения уровня ЛГ перед овуляцией стал основой при создании тестов на овуляцию. Но длительное время ни ученые, ни врачи не могли объяснить, почему возникает скачок уровня ЛГ перед овуляцией и какова его роль. Исследования в этом направлении проводились как на животных моделях, так и на людях.

Оказалось, что у 20 % женщин начало подъема ЛГ перед овуляцией наблюдается в 4 часа утра, а у остальных 80 % — в 8 часов утра. Такую четкую от времени суток зависимость начала пика ЛГ связывают со временем, когда возникает пик (акрофаза) циркадного (суточного) ритма кортизола. Максимальная концентрация кортизола в плазме достигается к 4 часам утра у женщин с началом роста ЛГ в это время и к 8 часам утра, когда рост ЛГ возникает в 8 утра.

У других овулирующих животных пик ЛГ может наблюдаться в другое время суток, однако он тоже имеет тесную взаимосвязь с циркадным ритмом кортикостероидов.

Эстрогены могут вызывать подъем ЛГ, но подъем будет постепенным и длительным, так как уровень эстрогенов тоже повышается без скачков.

Считалось также, что низкий уровень прогестерона перед овуляцией приводит к резкому подъему ЛГ. Однако, когда у животных и у женщин после удаления яичников проводили стимуляцию эстрогенами, пика ЛГ не наблюдалось независимо от дозы, хотя уровень ЛГ был повышен без скачков. Именно поэтому у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, стимуляция гипофиза эстрогенами приводит к постоянному повышению уровня ЛГ.

Прогестерон может подавить подъем выработки лютеотропного гормона, но его действие всегда взаимосвязано с уровнем эстрадиола. Поэтому, когда на фоне эстрадиола вводить определенную дозу прогестерона, у самок животных и у женщин наблюдается скачок ЛГ.

Оказалось также, что введение эстрадиола на фоне определенной дозы прогестерона самцам крыс, вызывало у них такой же пик гонадотропинов, как и у самок. Это навело на мысль, что для того чтобы перед овуляцией появился пик лютеотропного гормона, важно также перед этим повысить уровень прогестерона. Но до какого уровня и как надолго?

Эксперименты показали, что существуют стимулирующая и подавляющая дозы прогестерона, влияющие на ЛГ и овуляцию. Одни уровни прогестерона могут приводить к овуляции, другие — к ее заглушению, о чем уже упоминалось раньше.

Предовуляторные фолликулы содержат два вида прогестероновых рецепторов, А и В, появление и активация которых связана с ростом ЛГ перед овуляцией. Также в предовуляторном фолликуле доминируют ПР-А в отличие от ПР-В. Предполагается, что прогестероновые рецепторы модулируют разрыв фолликула под влиянием ЛГ, но не участвуют в лютенизации фолликула.

У животных и людей наблюдается четкая зависимость временного фактора между кратковременным повышением уровня прогестерона и пиком ЛГ. Например, у крыс между повышением прогестерона и ЛГ существует промежуток в 14 часов. У женщин, а также у макак резус, такой временной промежуток между повышением уровня прогестерона и началом роста ЛГ составляет 12 часов.

Необходимо вспомнить о некой путанице в определении промежутка времени между повышением уровня ЛГ и возникновением овуляции. Во многих публикациях, учебниках по гинекологии и аннотациях тестов на овуляцию можно найти утверждение, что после выброса лютеинизирующего гормона разрыв фолликула наблюдается в течение примерно 24–48 часов.

Тесты на овуляцию основаны на реакции реактива на определенную концентрацию ЛГ в моче или других жидкостях организма женщины. Но у каждой женщины величина и скорость повышения/падения гормона индивидуальны. Требуемая концентрация может быть достигнута, например, за двое суток до овуляции, и, наоборот, уровень ЛГ может быть слишком низким для определения его тестом, но достаточным для овуляции. Погрешностей, из-за которых такие коммерческие тесты выдают ложноположительные и ложноотрицательные результаты, много.

Важно понимать, что в определении временного промежутка между уровнем ЛГ и овуляцией неточности возникают по двум причинам: (1) за начало отсчета этого периода берут начало повышения уровня ЛГ, (2) за начало отсчета берут пик ЛГ, то есть его максимальные показатели. Публикации ВОЗ (1980) утверждают, что разрыв фолликула возникает через 32 часа после начала роста уровня ЛГ и через 17 часов после достижения пика ЛГ. Исследования показали, что начало роста ЛГ может быть раньше — до 40 часов, или немного позже. Но разрыв фолликула действительно чаще всего возникает через 17 часов после скачка ЛГ. К сожалению, в многочисленных ранних исследованиях упускался момент подъема уровня прогестерона после подъема уровня ЛГ или же это явление оставалось вне всякого объяснения.

Интересно, что активация прогестероновых рецепторов наблюдается минимум через 4 часа после подъема уровня ЛГ и достигает максимума через 8 часов после пика гонадотропина.

При использовании разных схем лечения бесплодия, в частности стимуляции и индукции овуляции, процесс разрыва фолликула после скачка ЛГ может затягиваться. Живые яйцеклетки были получены через 36 часов после пика ЛГ.

Между резким повышением уровня ЛГ и затем прогестерона перед овуляцией существует очень шаткий, кратковременный период, нарушение которого может закончиться ановуляцией — лютеинизированным неразорванным фолликулом.

Если подъем уровня прогестерона после скачка ЛГ запаздывает, овуляции не будет. Это связано с тем, что активность ферментов, расщепляющих оболочку яичника в месте роста фолликула, зависит от подъема уровня прогестерона. У некоторых женщин может наблюдаться дефект в выработке этих ферментов, и такие женщины страдают бесплодием.

Эксперименты показали, что противовоспалительные средства, в частности нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, аспирин), назначенные в предовуляторные дни, вызывают ановуляцию через образование лютеинизирующего фолликула, а также меньшее повышение уровня прогестерона во второй половине цикла. Эти же препараты могут нарушить качество эндометрия и процесс имплантации, если их принимать во второй половине лютеиновой фазы.

Помимо подъема уровня ЛГ перед овуляцией наблюдается подъем уровня ФСГ. Роль этого подъема до сих пор неизвестна. Предполагается, что скачок уровня этого гонадотропина важен для разрыва фолликула. Замечено также, что у женщин с короткой лютеиновой фазой подъем уровня ФСГ перед овуляцией незначительный или отсутствует.

8.6.2. Половые отношения и овуляция

В 2001 году в медицинских кругах появилась статья, в которой авторы, американские ученые, утверждали, что уровень спонтанных зачатий после изнасилования выше, чем после обычного коитуса (8 % по сравнению с 3.1 %), что вызвало большой резонанс среди врачей.

Во-первых, известно, что стресс значительно понижает овуляцию и шанс зачатия. Но в большинстве публикаций под стрессом понималось длительное воздействие стрессовых факторов (эмоциональных, психологических, физических). Определение «хронического стресса» не приводилось, хотя под ним можно понимать наличие стрессовой ситуации в течение 3 месяцев и дольше. Однако очень многие женщины согласятся с тем, что, когда они были студентками, в периоды экзаменационных сессий у многих из них задерживались или исчезали менструации.

Влюбленность, сопровождающаяся переживаниями и «страданиями», еще один частый фактор, из-за которого менструальный цикл девушек и женщин становился нерегулярным. Жесткие диеты в надежде похудеть быстро и намного тоже нередко выключают функцию репродуктивной системы. Таких примеров, где энергетический стресс, возникающий по разным причинам, нарушает овуляцию и меняет паттерн менструальных циклов, можно привести много. И часто воздействие стрессового фактора все же кратковременное.

Во-вторых, многие работники правоохранительных органов любой страны согласятся, что часто насильником является постоянный сексуальный партнер женщины (муж, знакомый, друг, любовник), поэтому половые отношения у таких пар все же регулярные.

Женщины, особенно в развитых странах, чаще обращаются к врачам с жалобами на беременность в результате изнасилования, и такие жалобы регистрируются. В то же время провести регистрацию и подсчет количества зачатий в результате единичного полового акта у женщин, имеющих редкие или случайные связи без элементов насилия, очень тяжело. Фактически никто не спрашивает беременную женщину при постановке на учет, сколько половых актов было у нее до зачатия ребенка, с одним или несколькими партнерами.

Важно отметить, что случайные беременности, возникшие на фоне приема гормональных контрацептивов и внутриматочных средств, были исключены из проведенного статистического анализа. Но такие данные вызвали несколько других вопросов: как на самом деле влияет острый стресс на овуляцию? Повышается ли при остром стрессе шанс зачатия? Как меняются уровни гормонов у таких женщин?

Традиционно мы привыкли к классическому описанию менструального цикла, которое приведено выше в других главах, и это описание подразумевает наличие одной овуляции, а значит, возможность забеременеть в день овуляции. А так как яйцеклетка способна к оплодотворению ограниченный период времени (обычно не больше суток), то шанс зачатия ребенка зависит от дня цикла. Однако в реальной жизни наблюдаются далеко не классические менструальные циклы.

Большинство врачей уже соглашаются с тем, что в норме циклы бывают от 21 дня до 35 дней с колебаниями в 7 дней в обе стороны. Это значит, что, если вдруг у женщины очередная менструация появилась через две-три недели, такое явление может быть полной физиологической нормой.

Мы привыкли говорить, что при наличии прогестероновой недостаточности менструальные циклы короткие, то есть меньше 21–24 дней (о чем читайте в соответствующей главе), но даже на коротких циклах многие женщины все же беременеют.

В реальной жизни женщина может забеременеть в любой день цикла — и таких случаев зарегистрировано немало. В реальной жизни женщина может забеременеть без наличия менструальных циклов вообще (и беременности после родов в период лактации, в подростковом возрасте встречаются нередко). В реальной жизни у женщины может быть 2–3 овуляции в цикле (речь не идет об индукции и стимуляции овуляции), и новые скачки гонадотропинов наблюдаются иногда у женщин в течение одного цикла, а УЗИ подтверждает рост фолликулов. Даже во время беременности наблюдаются волны фолликулярного роста, хотя теоретически и практически высокий уровень прогестерона должен подавлять любую овуляцию. Оказывается, у многих животных тоже наблюдается рост фолликулов во время беременности и кормления.

Во всем мире зарегистрировано всего 11 случаев суперфекундации (суперзачатия), когда двое детей были зачаты от разных отцов в течение одного менструального цикла с разницей между половыми актами в несколько дней. Но также в реальности рождение двойни, особенно разного пола, встречается довольно часто и теоретический шанс того, что отцами таких двоен могут быть разные мужчины не низкий (1 на 40 случаев).

Все эти неклассические (не описанные в учебниках и популярных публикациях) «отклонения от нормы» в отношении зачатия детей вызвали интерес у многих ученых и врачей: а могут ли половые акты провоцировать овуляцию?

Изучение моделей животных привело к интересным результатам. Крысы часто используются в исследованиях, так как между многими процессами в их организме и в человеческом организме, как и в поведении, существует немало сходства. Но также имеется и немало различий. Например, овуляция у крыс может быть вызвана не только обычным спонтанным путем, как это происходит у женщин, но и коитусом. У самок крыс нет функционального желтого тела, и для его развития сигналы должны поступать из вульвы, влагалища и от шейки матки, что возможно при совокуплении в брачный период. Именно половая жизнь активирует функцию желтого тела и выработку прогестерона у крыс.

Овуляция, вызванная коитусом, наблюдается также у мышей, котов, верблюдов и лам.

В главе «Роль повышения уровня ЛГ перед овуляцией» рассказывалось о роли пика ЛГ для овуляции. Известно, что хронический стресс может привести к блокировке, подавлению или задержки роста ЛГ, и такое влияние стресса наблюдается у животных (многочисленные эксперименты это доказали) и у женщин. Однако оказалось, что и у крыс, и у женщин острый стресс приводит к возникновению всплеска уровня ЛГ, вызванного взаимодействием надпочечников и прогестерона. При этом уровень прогестерона, основным источником которого становятся надпочечники (при остром стрессе), повышается до того, как повышается уровень ЛГ. Такое повышение наблюдается на фоне высокого уровня эстрогенов.

Исследования показали, что, если женщинам в постменопаузе на фоне эстрогеновой терапии ввести прогестерон, в крови наблюдается рост ФСГ и ЛГ по предовуляторному типу. Введение некоторых глюкокортикоидов и минералокортикоидов (гормонов надпочечников), имеющих сходство с действием прогестерона, беременным крысам или тем, у кого были удалены яичники и проведена эстрогенная терапия, тоже приводит к росту гонадотропинов, как это наблюдается в овуляторных циклах.

Многочисленные эксперименты на животных и клинические исследования на женщинах показали, что острый стресс, в том числе вызванный введением веществ, вырабатывающихся при стрессе (гормонов стресса), имеет разное влияние на овуляцию и яичники в зависимости от дня цикла. В середине фолликулярной фазы, в середине и конце лютеиновой фазы наблюдается положительное, стимулирующее влияние, что не исключает возможности еще одной овуляции.

Необходимо помнить, что величина доминантного фолликула, в отличие от тех, которые пройдут через фазу атрезии, составляет 10–17 мм (в предовуляционный период его диаметр увеличивается еще больше). Но во вторую фазу цикла в яичниках все еще могут наблюдаться фолликулы размерами в 15 мм и больше, которые начали рост с доминантным фолликулом, но остановились в этом росте. Все эти фолликулы, несмотря на прекращение роста, являются потенциальными пузырьками, способными к овуляции. У 10 % здоровых женщин наблюдается вторая волна роста уровней ФСГ и ЛГ. Три волны роста уровней гонадотропинов в течение цикла, начиная с середины фолликулярной фазы, наблюдаются у 6 % женщин. Повторная овуляция у таких женщин является крайне редким событием, но все же возможна.

Таким образом, незапланированный половой акт или коитус в результате изнасилования действительно может иметь связь с дополнительной стимуляцией овуляции, особенно если он происходит в середине первой фазы или второй фазы. Стимулируют ли регулярные половые отношения овуляцию, не сопровождающуюся стрессом? Скорее всего, у людей такое не происходит, в отличие от ряда представителей животного мира. Но все же более полный и точный ответ требует проведения дополнительных исследований.

8.6.3. Нарушения овуляции при нормальных менструальных циклах

Среди семейных пар, страдающих бесплодием, имеется около 15 % таких, которым после их полного детального обследования ставят диагноз «бесплодия по неизвестным причинам». Возможно, в половине этих случаев все же есть какие-то упущения в обследовании, врачебные ошибки или погрешности диагностики, потому что, как показывают многие современные публикации по репродуктивной медицине, все же в большинстве случаев такие пары могут иметь детей при правильном выборе тактики лечения и вида репродуктивной технологии.

Тем не менее, в группе бесплодных женщин имеются и такие, у которых при почти идеальных результатах обследования (в том числе и мужа) после исключения всех возможных диагнозов на фоне регулярных менструальных циклов беременность не наступает. Более детальный поиск причин бесплодия у таких женщин может выявить нарушения овуляции, которые не отражаются на продолжительности менструального цикла.

У женщин, страдающих бесплодием, но имеющих нормальные (регулярные) циклы, может встречаться четыре типа нарушения функции яичников:

• Отсутствие растущего фолликула

• Нормальный рост и развитие фолликула, но отсутствие скачка уровня ЛГ

• Нормальный рост и развитие фолликула, скачок уровня ЛГ, разрыв фолликула, но отсутствие лютеинизации

• Нормальный рост и развитие фолликула, скачок уровня ЛГ, лютенизация, но отсутствует разрыв.

Все эти виды нарушений овуляции можно обнаружить с помощью УЗИ, если проводить такое исследование часто, фактически через каждые несколько часов (3–8 часов) в период предстоящей овуляции и после нее. Использование Доплер-УЗИ помогает определить циркуляцию крови в доминирующем фолликуле и желтом теле после овуляции. Гистологические трансвагинальные пробы (биопсия) могут помочь в постановке правильного диагноза с подтверждением морфологических изменений в доминантном фолликуле.

Классики считают, что у женщин с ановуляцией не может быть регулярных менструальных циклов, и в большинстве случаев так и происходит. Но при регулярном цикле нарушения овуляции тоже могут наблюдаться. При этом с помощью УЗИ можно обнаружить растущий фолликул в первую фазу или желтое тело во вторую фазу и предположить, что полноценная овуляция состоялась, хотя в реальности ее могло не быть, или же она была, но нарушен процесс образования желтого тела.

До сих пор нет данных об интрафолликулярной васкуляризации, то есть кровотоке внутри фолликула и колебаниях этого кровотока перед овуляцией, с помощью которого можно прогнозировать разрыв фолликула.

Но помимо перечисленных выше нарушений овуляции (даже при нормальном регулярном менструальном цикле) существует одно серьезное препятствие в определении нормальности овуляции: как можно определить, что овуляция завершилась выходом полноценной зрелой яйцеклетки? На современном этапе медицины пока что никак, если, конечно, после этого не возникло зачатие, приведшее к возникновению нормальной беременности. Но врачей, особенно специалистов репродуктивной медицины, интересует вопрос получения живых полноценных яйцеклеток.

Определить или предсказать, что рост фолликула и овуляция закончатся выходом созревшей, а к тому же живой и генетически полноценной яйцеклетки пока что невозможно.

Сколько овуляторных циклов в норме может закончиться образованием неполноценных или мертвых половых клеток? Этого никто не знает. Если в жизни женщины допускается определенное количество ановуляторных циклов, зависящее от возраста женщины, то сколько «патологических» овуляторных циклов тоже можно считать нормой у здоровой женщины, в том числе у той, у которой были беременности и роды? На этот вопрос современная медицина тоже не имеет четких ответов.

Многие женщины слышали о пустом плодном яйце или анэмбрионической беременности, когда в плодном яйце нет эмбриона. Причин такого состояния может быть несколько (нарушение деления оплодотворенной яйцеклетки без формирования эмбриона, гибель эмбриона и его рассасывание). До 40 % ранних потерь беременности связаны с таким дефектом зачатия, и обычно природа отбрасывает такое неполноценное зачатие прерыванием беременности. Важно понимать, что беременность пустым плодным яйцом может возникнуть у совершенно здоровой женщины, и обычно такие случаи при последующих беременностях не повторяются.

Если в жизни здоровых женщин могут возникать беременности с пустым плодным яйцом, то вполне логично предположить, что «пустые» овуляции, когда в фолликуле нет половой клетки (в том числе, живой), тоже могут иметь место. Могут быть овуляторные циклы, когда из фолликула выходит перезрелая или незрелая яйцеклетка. Пока что врачи не могут определить качество яйцеклеток в фолликулах, а также на момент их овуляции.

Длительность репродуктивного периода, когда происходит рост фолликулов, возникает овуляция и возможно зачатие ребенка, зависит от нескольких факторов: яичникового фолликулярного резерва, уровня активации примордиальных фолликулов и уровня деления яйцеклеток.

С возрастом не только уменьшается количество половых клеток в яичниках. Существует прямая связь между возрастом женщины и объемом яичников. Яичники — это органы, которые начинают стареть одними из первых. При этом их объем уменьшается постепенно, едва заметно, но большее уменьшение объема яичников наблюдается после 30 лет.

Обычно между 30 и 35 годами жизни женщины существует физиологическое окно нерегулярности менструального цикла. Объяснить такое природное явление непросто, но это подтверждает факт начала более интенсивного старения яичников. Очевидно, включаются какие-то внутренние механизмы регуляции репродуктивной функции. Также известно, что в этот период начинается уменьшение выработки гормонов роста, которые оказывают влияние на многие эндокринные железы, в том числе и на яичники.

8.7.1. Возраст и фертильность

Еще в недавнем прошлом, около столетия тому назад (что с точки зрения эволюции человека является чрезвычайно крошечным периодом), у женщин наступал климактерический период в 35–37 лет. Известно, что в среднем к 37 годам у женщин наблюдается волна ускоренной гибели яйцеклеток, и фактически с этого момента женский организм готовится к менопаузе. Это несовпадение. Скорее всего, это результат эволюции, определившей оптимальный период размножения для человека, как особого представителя животного мира.

Несмотря на то что яичники уменьшаются в размерах после 30 лет, все же до 35–37 лет у женщин есть шанс забеременеть без вмешательства репродуктивных технологий, хотя на зачатие ребенка может уйти немного больше времени, чем у женщин 21–26 лет — в среднем полтора года. Если у женщин в возрасте до 30 лет шанс зачатия ребенка составляет до 20 % в месяц и 75 % в год, у женщин 40 лет этот шанс понижается до 6 % и 40 % соответственно, а в 43 года — 1 % в месяц.

Клинические исследования показали, что у 40-летних женщин, которые проходят стимуляцию овуляции или другие виды лечения для улучшения уровня фертильности (фактически лечение возрастного бесплодия), имеется только 25 % шанса возникновения беременности с собственными яйцеклетками, в 43 года — 10 %, а к 44 годам этот показатель достигает 1.6 %. Но даже при возникновении беременности шанс вынашивания очень низкий: в 40 лет теряется 25–30 % беременностей, в 43 года — до 40 %, а в 44 года — до 60 %.

Помимо высокого уровня спонтанных абортов, женщину после 40 лет ждет высокий уровень осложнений беременности, чаще всего в виде гипертонии беременных и гестационного диабета. Уровень хромосомных аномалий и пороков развития тоже возрастает драматически. К 40 годам частота синдрома Дауна составляет 1 случай на 100 беременностей, а в 45 лет — 1 на 30.

Современные врачи-репродуктологи, которые еще 10 лет тому назад оптимистично уверяли, что ЭКО способно подарить ребенка чуть ли не каждой женщине после 40 лет, начинают говорить правду: если женщина хочет собственного биологического ребенка (из своих яйцеклеток), даже для ЭКО ее возраст не должен быть старше 37–40 лет. Ведь к этому времени полноценных яйцеклеток, которые можно получить для искусственного оплодотворения, практически не остается. Стимуляция яичников для получения яйцеклеток истощает их запасы еще больше.

8.7.2. Понятие «яичникового резерва»

До сих пор не существует четкого понятия «яичникового резерва» — какие именно фолликулы входят в этот резерв. Согласно одному утверждению, резерв яичников состоит из примордиальных фолликулов, которые находятся длительный период жизни в состоянии «отдыха». Так как увидеть их с помощью УЗИ невозможно (их размеры меньше 0.05мм), только гистологическое исследование ткани яичника может определить количество примордиальных фолликулов. Но для определения яичникового резерва биопсия яичниковой ткани является нерациональным методом диагностики, так как провести ее не так просто, к тому же любое лапароскопическое вмешательство в репродуктивную систему может закончиться серьезными последствиями (бесплодие, ранняя менопауза и др.).

Для определения резерва фолликулов врачи нередко используют метод подсчета антральных фолликулов. Каждый год женщина репродуктивного возраста теряет от 0.35 до 0.95 антральных фолликулов, то есть приблизительно 1–2 фолликула в два года, что можно подсчитать на УЗИ. Однако даже такие подсчеты являются относительными и неточными.

8.7.3. Уровень прогестерона и яичниковый резерв

Можно ли по уровню прогестерона определить яичниковый резерв у женщин, страдающих бесплодием? Если измерение проводить без определения уровня других гормонов, такие результаты не будут иметь практического значения. Известно, что у женщин с низким яичниковым резервом наблюдается преждевременный подъем уровня ЛГ в первую фазу перед овуляцией и преждевременный подъем уровня прогестерона.

Уровни прогестерона и эстрогена практически не зависят от возраста женщин вплоть до предклимактерического периода и климакса, поэтому не отражают состояния яичникового резерва. Однако если проводить определение прогестерона у женщин после теста с кломифеном цитрата (такой тест проводят у женщин для определения яичникового резерва при бесплодии) на 10-й день цикла, при низком резерве яичников отмечается подъем уровня прогестерона, что приводит к укорочению фолликулярной фазы и низкому уровню фертильности. Чаще всего определение уровня прогестерона в подготовке женщин к ЭКО не имеет практического значения, особенно в определении яичникового резерва, поэтому проводится редко.

8.7.4. Антимюллеров гормон

Антимюллеров гормон (АМГ) вырабатывается гранулярными клетками растущих фолликулов. Ежегодно у женщины имеется от 20 до 150 растущих фолликулов размерами 0.05–2мм, но обнаружить их доступными методами диагностики невозможно. Поэтому определяют АМГ, уровень которого зависит от количества антральных фолликулов. До сих пор неизвестно, имеется ли взаимосвязь между уровнем этого гормона и количеством фолликулов размерами меньше 2мм (растущие вторичные и преантральные). Утверждение, что количество антральных фолликулов, или же уровень АМГ, отражают яичниковый резерв, не является точным.

С помощью УЗИ можно увидеть и подсчитать фолликулы размером 2–5мм и их количество, взаимосвязанное с уровнем АМГ. Однако половина из этих фолликулов атрезируется, то есть прекратит свой рост. Кроме того, УЗИ не позволяет определить, является ли фолликул растущим или атрезирующим — на УЗИ все они выглядят одинаково.

Стимуляция яичников может позволить определить, являются ли видимые фолликулы чувствительными к гонадотропинам (ФСГ) и реагируют ли ростом, т. е. растущие ли это фолликулы, или большинство фолликулов атрезировано. В случаях наличия «умирающих» фолликулов стимуляция будет неэффективной. Являются ли фолликулы, которые выросли под влиянием стимуляции овуляции, морфологически здоровыми, неизвестно, но предполагается, что их качество не отличается от фолликулов, созревших натурально.

Можно ли спасти атрезирующие фолликулы от гибели? Считается, что небольшое количество атрезирующих фолликулов (на ранних стадиях) можно спасти стимуляцией гонадотропинами. Атрезия начинается и на уровне преантральных фолликулов (до 2мм), которые чувствительны к гонадотропинам. И, наоборот, антральные фолликулы (больше 2мм), которые видны на УЗИ, могут находиться уже на поздних стадиях атрезии, поэтому быть нечувствительными к стимуляции гонадотропинами. По этой причине использование гонадотропинов с целью «спасения» фолликулов от гибели пока что практического применения в медицине не нашло.