Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Процесс зачатия ребенка — это сложный многоступенчатый последовательный процесс, в который вовлечено взаимодействие двух чужеродных организмов — мужского и женского. Даже небольшая поломка незначительного, казалось бы, звена может привести к неудачному дефектному зачатию или вообще бесплодию.

Обычно старая школа врачей уделяла большее внимание женскому организму, считая, что мужчина всего лишь донор спермы и что любая сперма может привести к зачатию, потому что яйцеклетку оплодотворяет всего лишь один сперматозоид. Традиционное выражение таких врачей звучало так: «И с такой спермой беременеют». По отношению к мужчине создавалась презумпция невиновности. А раз мужчина не виноват, то «во всем виновата женщина» — и такой подход в диагностике семейного бесплодия доминирует в постсоветских странах до сих пор. Это ошибочное мнение, так как мужское бесплодие по всему миру наблюдается примерно в 50 % случаев бесплодия семейных пар. Мужчины постсоветских стран — не исключение. К тому же, доказано, что оплодотворяющая способность здоровой спермы такая же, как и здоровых яйцеклеток — 23–24 %.

11.1.1. Изменения спермы во влагалище

Сперма, попадая во влагалище женщины, должна быть не просто качественной, но и должна пройти через ряд изменений (таким изменениям подвергается также сперма всех млекопитающих при попадании во влагалище самки). Это процесс созревания, капацитации, продвижения через канал шейки матки, полость матки в маточные трубы.

После полового акта основная масса спермы накапливается в заднем своде влагалища, которое в силу своей растяжки и увеличения размеров (но только при хорошем возбуждении женщины) становится своеобразным мешотчатым резервуаром для спермы. Именно здесь все ингредиенты спермы равномерно смешиваются, в считанные минуты она сжижается под влиянием ферментов и обретает желатиноподобную структуру, фактически концентрируя сперматозоиды вместе, не позволяя им «теряться» во влагалище. Одновременно ферменты из сока простаты начинают обратный процесс — процесс разжижения спермы, или ее декоагуляции. Этот процесс тоже занимает несколько минут, но чаще всего не больше 15 минут.

Капацитация — это обретение сперматозоидами свойств, которые позволят им оплодотворить яйцеклетку: сперматозоиды становятся подвижнее, обретают шаровидную форму, их оболочка теряет ряд веществ, препятствующих соединению сперматозоидов с яйцеклеткой.

Во всем эякуляте здорового мужчины (а значит, здоровой спермы) только 10 % сперматозоидов активируются, что позволяет им обрести оплодотворяющие качества — остальные сперматозоиды оплодотворяющей активностью не обладают. Другая особенность капацитации — измененные сперматозоиды живут недолго (1–4 часа в лабораторных условиях, внутри маточных труб — неизвестно, хотя старые данные предполагали наличие оплодотворяющих способностей до 3 дней). Только небольшое количество сперматозоидов достигает маточных труб.

До капацитации сперматозоиды движутся прямолинейно, после нее их движения (гиперактивная подвижность) становятся непрямолинейными, колебательными, чем-то напоминающие колебания маятника.

11.1.2. Термотаксис и хемотаксис

По трубам сперматозоиды движутся под «руководством» двух важных механизмов — термотаксиса и хемотаксиса. Термотаксис подразумевает направленное движение сперматозоидов в зону оптимальной температуры, а хемотаксис — это перемещение в направлении оптимальных концентраций определенных веществ. Маточная полость и маточные трубы всегда содержат определенное количество жидкости с рядом органических веществ. Фолликулярная жидкость тоже богата гормонами.

За последние 20 лет проведено детальное изучение хемотаксиса сперматозоидов. Только те сперматозоиды, которые прошли капацитацию (10 % от общего количества), являются хемотаксическими, то есть могут передвигаться в направлении концентрации определенных биологически активных веществ.

Дальше, в ампулярной части трубы, происходит проникновение сперматозоида под оболочки яйцеклетки, его прикрепление через так называемую акросомную реакцию и потом проникновение уже непосредственно в ооцит.

На словах весь этот процесс зачатия кажется простым, но в реальности (в жизни) он сопровождается выработкой многих веществ, созданием многочисленных взаимосвязей, образованием большого количества сигналов на разных уровнях взаимоотношения мужского и женского начал.

11.1.3. Роль прогестерона в активации сперматозоидов

Итак, попав в матку и оказавшись у входа в маточные трубы, сперматозоиды нуждаются в некоем путеводителе по маточным трубам, чтобы найти яйцеклетку, вышедшую из яичника, для осуществления зачатия. Оказалось, что таким маяком служит прогестерон, который является временным хемопритягательным градиентом.

Интересно, что фолликулярная жидкость, полученная из фолликулов одних видов животных, может привлечь сперматозоиды других видов животных — такой феномен не зависит от вида животного.

Подчеркнем, что целенаправленное движение сперматозоидов наблюдается только тогда, когда произошла овуляция и в одной из маточных труб имеется живая женская половая клетка — яйцеклетка. Непосредственно перед разрывом в доминантном фолликуле наблюдается высокая концентрация прогестерона — намного выше, чем в крови женщины. Когда фолликул лопается, из него выходит не только зрелая яйцеклетка, но и жидкость, содержащая прогестерон.

Маточные трубы со стороны яичника расширены, напоминают воронку лейки и содержат специальные отростки — фимбрии и реснички, покрывающие внутреннюю стенку маточной трубы.

Так как маточные трубы прилегают к яичникам (почти вплотную), после овуляции яйцеклетка вместе с большей частью содержимого пузырька попадает в воронку маточной трубы. Таким образом, в одной трубе концентрация прогестерона будет намного выше, чем в другой (очень редко овуляция может быть в двух яичниках одновременно, и чаще всего такой феномен наблюдается после искусственной индукции овуляции). При этом, чем ближе к яйцеклетке, тем больше концентрация прогестерона.

Молекулы прогестерона влияют на кальциевые канальцы сперматозоидов молниеносно, повышая концентрацию кальция внутри половых клеток, особенно в его хвостике, от движения которого зависит подвижность сперматозоида. Причем этот процесс проходит вне всякой генной регуляции, потому что зрелые половые клетки несут половинный набор хромосом, а значит, генов. Если стимулировать только хвостики, отделенные от головок, эффект будет таким же — гиперактивация движений. Хвостики, в отличие от головок, нечувствительны к эстрогенам (эстрадиолу).

Не все сперматозоиды реагируют на прогестерон одинаково. Реакция половых клеток зависит от количества рецепторов, размещенных на оболочке сперматозоида. Поэтому даже на повышение концентрации прогестерона мужские половые клетки будут реагировать по-разному: слабым ответом в виде незначительной активации, сильным ответом в виде гиперактивации и чрезмерно выраженным ответом, когда возникает остановка колебательных движений (арест).

Так как ответная реакция сперматозоидов на прогестерон может зависеть от концентрации прогестерона и от времени воздействия, то говорят о пространственном градиенте и временном градиенте. Оказалось, что гиперактивацию вызывает временной градиент, в то время как пространственный понижает ее.

Логично предположить, что чем выше концентрация прогестерона, тем активнее должны быть сперматозоиды. Но при постоянной стимуляции меньшими дозами прогестерона (временном градиенте) наблюдаются две фазы: сначала происходит задержка активации, а потом ее гиперактивация. При стимуляции высокими дозами отмечают задержку активации. Такая реакция определяется чувствительностью спермы к прогестерону.

Гиперактивация сперматозоидов вызывается резким увеличением уровня концентрации ионов кальция в клетках сперматозоидов за счет массированного транспорта кальция через кальциевые каналы внутрь сперматозоида, что ускоряет акросомную реакцию. Эти каналы называются CatSper Ca²⁺-каналами, они были обнаружены только у самцов млекопитающих и являются специфическими для половых клеток, поэтому важны для процесса зачатия. По своему строению они состоят из четырех видов белков. Реакция прогестерона с кальциевыми каналами половых клеток значительно отличается от других реакций прогестерона, то есть с другими видами рецепторов.

11.1.4. Акросомная реакция

Передняя часть головки сперматозоида имеет особое покрытие, состоящее из специальных маленьких структур-органелл, что-то наподобие колпака или шапки, и оно называется акросомой. Акросома содержит большое количество ферментов (энзимов).

Акросома играет очень важную роль в проникновении сперматозоида внутрь женской половой клетки, и этот процесс проникновения называют акросомной реакцией. При контакте с яйцеклеткой сперматозоид «приклеивается» к ней благодаря акромосе, которая потом разрушается, выделяя огромное количество ферментов.

Ферменты разрушают-расщепляют клеточные слои оболочки, открывая дорогу к продвижению головки сперматозоида. Часто в процессе разрушения оболочки принимают участие и другие сперматозоиды, но только одному удается добраться «до финиша», однако ферменты других мужских половых клеток помогают в продвижении «счастливчика».

Акросомная реакция зависит от наличия прогестерона, эстрадиола и ряда других важных веществ, и акросома содержит прогестероновые рецепторы. Но эти рецепторы отличаются от кальциевых каналов-рецепторов, которые имеются в хвостике. Также в акросомную реакцию вовлечена протеинкиназа-А, особое вещество, регулирующее реакцию с прогестероном. Прогестероновые рецепторы хвостика в этом отношении имеют автономность.

В природе зачатия должна быть определенная гармония-синхронизация во всем: и по времени, и по количеству, и по пропорции, в том числе по времени продвижения сперматозоидов, по их количеству и по их качеству. Ошибочно полагалось, что чем больше сперматозоидов, тем выше шанс зачатия. Наоборот, мужчины с большим количеством спермы и сперматозоидов страдают бесплодием. Это объясняется тем, что, атакуя половую яйцеклетку, стараясь попасть в нее, сперматозоиды могут повредить и даже разрушить ее, выделяя слишком большое количество ферментов из акросомного участка головок. В результате яйцеклетка гибнет или же происходит дефектное зачатие, приводящее впоследствии к ряду осложнений (пустое плодное яйцо, гибель эмбриона, внематочная беременность).

Процесс зачатия, как упоминалось раньше, является многоступенчатым, поэтапным процессом.

С акросомной реакции и проникновения сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки фактически начинается новый этап — возникновение зачатка.

Длина головки сперматозоида составляет 5 мкм, ширина — 3,5 мкм, высота — 2,5 мкм, средний участок и хвостик — соответственно 4,5 и 45–50 мкм в длину.

Диаметр яйцеклетки составляет приблизительно 120–170 мкм (меньше 1 мм). Таким образом, по размерам женская половая клетка приблизительно в 35–40 раз больше мужской половой клетки (без хвостика). На рисунке представлена примерная пропорция размеров сперматозоида и яйцеклетки.

Помимо того, что женская половая клетка большая, ее оболочка по сравнению с таковой у сперматозоида очень толстая и прочная (вспомните куриное яйцо для сравнения). Снаружи она окружена блестящей оболочкой, состоящей из мукополисахаридов, и покрыта лучистым венцом, или фолликулярной оболочкой, которая представляет собой микроворсинки фолликулярных клеток. По толщине такая оболочка больше размеров сперматозоидов, поэтому чтобы проникнуть внутрь яйцеклетки, сперматозоид должен «пробурить» отверстие-тоннель. К слову, в репродуктивной медицине при проведении ЭКО врачи нередко используют лазерное «сверление» отверстий в оболочке яйцеклеток, что не всегда удается проделать из-за большой ее толщины.

Вхождение сперматозоида в яйцеклетку является кратковременным процессом, как и процесс овуляции, хотя ему предшествуют многие другие этапы зачатия.

11.2.1. Продвижение плодного яйца по маточным трубам

Оплодотворенная яйцеклетка движется по маточной трубе к матке, проходя при этом несколько делений, — так возникает зародыш. Процесс этого передвижения занимает от 4 до 6 дней.

Приблизительно через 30 часов после оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом происходит ее первое деление, от которого во многом будет зависеть протекание и всей беременности. Ученые, занимающиеся вопросами репродуктивных технологий, позволяющих создавать эмбрионы искусственно, выяснили, что если самое первое деление произошло с осложнениями, неравномерно, то плодное яйцо может быть некачественным. Это приведет к его плохой имплантации, а значит, такая беременность в большинстве случаев закончится ее естественным (природным) прерыванием.

Поэтому неудивительно, что большая часть зачатого материала (продуктов концепции) отсеивается из-за брака.

Клетки, которые возникают при делении оплодотворенной яйцеклетки, называются бластомерами, а сам эмбрион в таком состоянии — зиготой. Сначала деление происходит без роста этих клеток, то есть размеры эмбриона сохраняются теми же.

Когда зародыш достиг 16-клеточного строения, происходит дифференциация его клеток и их увеличение в размерах. На этом этапе деления плодное яйцо называется морулой, и в таком состоянии оно входит в полость матки. Деление продолжается, и как только появляется жидкость внутри морулы, эмбрион называется бластоцистой. Бластоциста содержит примитивные ворсины — хорион (отсюда и название гормона — «хорионический гонадотропин»), с помощью которых начинается процесс имплантации.

11.2.2. Гибель эмбрионов после зачатия

Почему большинство зачатий все же не приводит к возникновению беременности? Что вызывает гибель эмбрионов? Почему не происходит имплантация плодных яиц? Эти и многие другие вопросы интересуют как врачей, так и женщин, пытающихся зачать потомство.

Необходимо понять важный факт, что высокие потери эмбрионов на ранних сроках беременности наблюдаются не только у людей, но и в животном мире — это часть процесса жизни, и управлять этим процессом невозможно. Остается только принять этот факт, который многим может показаться неприятным.

Фертильность животных сельского хозяйства изучена намного детальнее, то есть репродуктивные технологии по улучшению плодовитости сельскохозяйственных животных начали применяться лет на 30 лет раньше, чем у людей. Известно, например, что более 60 % потерь беременностей на ранних сроках наблюдается у коров, причем до 80 % этих потерь выпадают на первые дни развития эмбриона и имплантации (между 8-м и 16-м днем после зачатия). Практически такие же показатели наблюдаются и у людей.

Интересно, что в ветеринарии и репродуктивной медицине животных существует понятие эмбриональной смертности, которое характеризует гибель эмбрионов от момента зачатия и до окончания дифференциации. Высокие потери эмбрионов и низкая фертильность животных в определенных условиях их содержания приводят к постоянному поиску факторов и способов, повышающих плодовитость животных и выживание зачатого потомства. И благодаря этому интенсивному поиску в ветеринарии репродуктивная медицина людей имеет развитие тех технологий и методов лечения бесплодия, которые применяются в современных гинекологии и акушерстве.

Проблема существует в том, что многие врачи до сих пор не ознакомлены с достижениями репродуктивных технологий в животноводстве, потому что мало кто из врачей интересуется вопросами ветеринарии. Между публикациями ученых-животноводов и ученых-врачей существует большая пропасть из-за отсутствия своевременного обмена информацией.

Что влияет на гибель плода? Это в первую очередь генетические, физиологические, эндогенные факторы и факторы внешней среды (экзогенные), причем генетический играет первостепенную роль — при наличии поломки на генетическом или хромосомном уровне развитие нормального, здорового потомства невозможно. Высокий уровень генетически-хромосомных дефектов наблюдается у всех животных, а также у человека.

Законы природы одинаковы на любом уровне животного мира — отбрасывается то, что непригодно для нормального развития. Ошибочно ставить человека на какой-то более высокий уровень развития в отношении продолжительности рода. Наоборот, у человека появилось немало ограничений в создании потомства — уровень фертильности по сравнению с животными меньше, многоплодная беременность стала патологической беременностью, а не нормой, из-за особенностей протекания беременности у людей. Увеличение размеров мозга, а значит, головы, привели к тому, что рождение ребенка проходит с большими трудностями и большим количеством осложнений.

Возраст — это враг № 1 нормального зачатия. О том, что с возрастом уровень плодовитости (фертильности) понижается, люди знали всегда, поэтому браки создавались в раннем возрасте, фактически в период полового созревания или сразу же после его завершения. В 1895 году американский врач Др. Дункан опубликовал труд, посвященный вопросам зачатия, бесплодия и их взаимосвязи с возрастом женщин.

За последние пятьдесят лет возраст женщин, когда они начинают планировать потомство, значительно постарел и достиг 30–37 лет во многих странах. К этому времени у многих женщин появляются признаки возрастной яичниковой недостаточности, когда функция этих важных органов постепенно угасает и резерв фолликулов значительно уменьшается. Качество половых клеток также кардинально ухудшается, что сказывается не только на процессе зачатия, но и последующих этапах жизни оплодотворенной клетки — ее делении и способности имплантироваться. И очень часто врачи, вместо объяснения влияния возрастного фактора на процесс зачатия и анализа ситуации, назначают прогестерон (дюфастон, утрожестан) то для регуляции менструальных циклов, то для лечения «прогестероновой недостаточности», то для «улучшения имплантации», что всегда неэффективно, а период бесплодия растягивается на месяцы и годы.

Исследования на животных показали, что удаление яичников в первые дни или недели беременности приводит к нарушению беременности — замедленному продвижению эмбрионов по маточным трубам, их гибели, нарушению имплантации. Однако оказалось, что эстрадиол играет куда большую роль (в два раза больше) в продвижении плодного яйца, чем прогестерон. Назначение эстрадиола у животных после удаления яичников нормализует продвижение зачатков по маточным трубам, но не повышает их живучести в полости матки даже при корректировке прогестероном. Этот женский половой гормон принимает также участие в трансформации морулы в бластоцисту, на стадии которой начинается имплантация.

Прогестерон тоже принимает участие в продвижении плодного яйца по маточным трубам. При отсутствии эстрогенов после удаления яичников он улучшает продвижение эмбрионов в полость матки, а также дифференциацию бластоциста. Однако ни один из гормонов (ни эстрадиол, ни прогестерон) не имеют преимущества друг перед другом в отношении возникновения нормальной беременности через нормальную имплантацию плодного яйца. Наоборот, исследования подтвердили факт, что в природе важно взаимодействие этих двух гормонов, иначе беременность не возникнет.

Влияет ли прогестерон непосредственно на эмбрион? Чтобы гормон был усвоен, считается, что ткани должны иметь рецепторы прогестерона. Такие рецепторы не найдены у эмбрионов многих животных на очень ранних стадиях развития эмбриона, однако у бластоцист ряда животных прогестероновые рецепторы были обнаружены. Это натолкнуло на мысль, что в первые дни после зачатия влияния прогестерона на эмбрион, скорее всего, не наблюдается, а его воздействие на эмбрион происходит непрямым путем — через женский генитальный тракт и реакцию организма матери на плодное яйцо.

Независимо от того какой имеется уровень эстрадиола, прогестерон значительно влияет на исход менструального цикла. В то же время эстрадиол может негативно повлиять на эмбрион, и меньше — на эндометрий, тогда как прогестерон, наоборот, больше влияет на эндометрий, чем эмбрион.

Исследования на сельскохозяйственных животных подтвердили тот факт, что низкий уровень прогестерона в цикле до имплантации сопровождается большей гибелью эмбрионов и нарушением их имплантации. Однако применение экзогенного прогестерона вызывало разный эффект в зависимости от дня цикла и путей введения прогестерона.

Например, внутримышечное введение прогестерона показало незначительный подъем уровня фертильности у коров, Использование внутриматочных гормональных средств (спиралей), содержащих прогестерон, улучшало уровень беременностей у самок крупного рогатого скота, но оказывало контрацептивный эффект у женщин.

Назначение прогестерона со второй половины лютеиновой фазы у животных (с 14-го или 17-го дня по 21-й день цикла у коров) не повышало уровень возникновения беременностей и вынашивание беременности у животных с нормальным уровнем гормона. У животных с незначительным понижением уровня прогестерона (минимальная норма) назначение экзогенного прогестерона улучшало уровень фертильности. Но у самок с низким уровнем этого гормона экзогенный прогестерон эффекта не оказывал и уровень фертильности не повышал.

Взаимодействие эстрогенов и прогестерона необходимо для прогресса беременности. Оно объясняется тем, что эти гормоны могут воздействовать непосредственно на эмбрион и на генитальный тракт, и при излишке или нехватке одного из них, когда нарушается здоровая пропорция — баланс гормонов, беременность не возникает и прерывается (из-за гибели эмбриона или неподготовленности репродуктивных органов).

Никто из врачей до сих пор не знает, какими должны быть «здоровые» пропорции этих двух разных гормонов, то есть как определяется баланс между эстрадиолом и прогестероном. Уровни этих гормонов в крови женщины абсолютно не отражают такого баланса, так как показывают количественное определение гормонов, и, к тому же, эти уровни могут меняться не только по дням, но и по часам — по законам природы, неизвестным врачам. То, что в природе является «балансом гормонов», может не вписываться в понятие баланса врачами, и наоборот, то, что врачи называют нормой, может быть отклонением для конкретной женщины, конкретной беременности.

Многочисленные исследования на животных и людях, которые проводятся более 60 лет, как раз и показывают, что многие теоретические гипотезы в отношении значения половых гормонов и прогестерона оказались ложными, но почему-то ими до сих пор пользуются многие врачи в своей практической деятельности.

Процесс прикрепления плодного яйца к внутренней стенке матки называется имплантацией. Имплантация эмбриона остается одной из самых сложных загадок природы, несмотря на объемный научно-исследовательский поиск в этом направлении. Это также непредсказуемый процесс — даже при самом отличном здоровье матери, при хорошей подготовке эндометрия матки, при качественных эмбрионах прогноз возникновения беременности и ее прогресса всегда неизвестен. Тем не менее, и при таких «белых пятнах» в понимании процесса имплантации врачи стараются изучить и понять действие всех тех негативных факторов, которые приводят к нарушению имплантации. И здесь уже получено очень много интересных и важных данных.

Успешность имплантации зависит в первую очередь от трех важных факторов: (1) качества эмбриона, (2) морфологического качества эндометрия матки, то есть состояния клеток выстилки матки, и (3) биохимического качества эндометрия, или наличия в тканях матки необходимых гормональных и других веществ. На процесс имплантации могут влиять и многие дополнительные факторы.

Качество эмбриона определяется генетическими и хромосомными факторами, а также процессом деления эмбриона, и медицина здесь совершенно бессильна.

Морфологические, то есть клеточные, изменения эндометрия также во многом зависят от генетических факторов и особенностей реакции эндометрия как ткани-мишени на гормоны яичников.

Работа яичников и выработка ими достаточного количества гормонов определяют не только морфологическое качество эндометрия, но и, в первую очередь, биохимическое. Изменения на клеточном и биохимическом уровнях внутренней выстилки матки проходят одновременно и зависимы друг от друга.

11.3.1. Децидуальная ткань

Прикрепление плодного яйца — не кратковременный процесс, он занимает определенный промежуток времени и имеет строгую стадийность. И пока оплодотворенная яйцеклетка движется по маточной трубе, в матке происходят изменения, способствующие в дальнейшем нормальной имплантации.

Одно из таких изменений — это децидуализация эндометрия, о которой уже упоминалось выше. Процесс децидуализации у большинства млекопитающих начинается только после получения сигналов от эмбриона в месте имплантации плодного яйца. При отсутствии беременности истинная децидуализация наблюдается очень редко, в основном только у людей и ряда менструирующих видов животных.

Некоторые врачи считают, что между децидуальной реакцией эндометрия и децидуализацией существует разница. Децидуальная реакция наблюдается в каждом овуляторном цикле во вторую фазу и проявляется изменениями клеток эндометрия при подготовке к беременности. По одним данным, этот процесс обратимый, если не произошла беременность. По другим данным, процесс необратим и именно поэтому для подготовки к новому циклу и будущей беременности такая ткань должна быть отторгнута маткой. Отторжением децидуального измененного эндометрия объясняют возникновение менструации.

Под децидуализацией часто понимают изменения эндометрия при беременности с образованием особой клеточной прослойки эндометрия, которая называется децидуальной тканью. При возникновении беременности децидуальные изменения в эндометрии проходят интенсивнее: клетки накапливают гликоген и жиры, увеличиваются в размерах. В эндометрии усиливается рост сосудов.

Децидуализация имеет интересное воздействие на клетки эндометрия, фактически блокируя их смерть через апоптоз, который возникает после отмены прогестерона. Кроме того, она повышает устойчивость эндометрия к повреждению клетки в результате окислительного стресса.

Роль децидуальной ткани до сих пор не изучена до конца, но считается, что эта ткань контролирует глубокое и повреждающее внедрение плодного яйца в стенку матки, являясь своеобразной прослойкой между трофобластом, а потом и плацентой, и стенкой матки. Децидуальная реакция является неотъемлемой частью имплантации.

11.3.2. Пиноподы

Изменяется не только «внешний вид» внутренней полости эндометрия, но и сами клетки эндометрия. В период окна имплантации ядра клеток передвигаются ближе к базальной мембране (прячутся внутрь), чтобы не быть поврежденными хорионом. Цитоплазма с вакуолями перемещается к краю, то есть ближе к полости матки.

Рост уровня прогестерона приводит также и к тому, что в эндометрии появляются специальные формирования — пиноподы, которые чем-то напоминают щупальца (пальцы). В нормальном менструальном цикле пиноподы возникают почти у 80 % женщин с 5-го дня после овуляции (19-й день цикла) и регрессируют на 8-й день после овуляции (22-й день цикла при 28-дневном цикле).

Пиноподы возникают также при искусственно вызванных и контролируемых циклах, и их появление и регрессия зависят от продолжительности приема прогестерона.

Появление пиноподов приводит к тому, что матка уменьшается в размерах, как бы сжимается за счет этих выступов вовнутрь, а сама полость тоже уменьшается в размерах, приближая стенки матки к плавающему в ней плодному яйцу — природа уменьшает дистанцию между маткой и плодным яйцом для успешного его прикрепления. Пока плодное яйцо не прикреплено к матке, источником его питания становится внутриматочная жидкость, выделяемая клетками эндометрия под влиянием высокого уровня прогестерона.

Строение пиноподов, их появление и исчезновение в зависимости от уровня прогестерона изучалось многими исследователями. Гистологическое исследование образцов эндометрия, взятого в разные дни цикла и после введения гонадотропинов для стимуляции овуляции, показывает, что преждевременная лютенизация зависит от дня введения гонадотропинов.

11.3.3. Окно имплантации

Несмотря на то что секреторные изменения в эндометрии в лютеиновую фазу проходят после овуляции в постоянном режиме до момента регрессии желтого тела, не каждый день второй фазы является оптимальным для успешной имплантации. В репродуктивной медицине существует понятие окна имплантации, которое подразумевает период наиболее оптимальных изменений в эндометрии, когда имплантация возможна. Вне этого окна прикрепление плодного яйца невозможно.

До сих пор нет четких данных о том, сколько длится окно имплантации у людей. По одним данным, оно возникает с 5-го по 7-й день после овуляции (неполных 3 дня). По другим данным, оно длится 3.5 дня. По третьим данным, продолжительность рецептивной фазы — 7 дней.

В репродуктивной медицине менструальный цикл часто создается и контролируется искусственно, поэтому считается, что самыми оптимальными для принятия 4–12-клеточных эмбрионов являются 17–19-е дни искусственно созданного цикла, когда прием прогестерона начат на 15-й день цикла. Исследования также показали, что окно имплантации при искусственно созданных циклах зависит от стадии развития плодного яйца и от видов и режимов гормонов, используемых при проведении ЭКО.

Известно, что имплантация плодного яйца имеет три стадии: прикрепление (приклеивание, или адгезия) к эндометрию, бурение (пенетрация) эпителия и внедрение (инвазия) в стенку матки для питания через материнские кровеносные сосуды. Первый этап прикрепления начинается на 21–22-й день менструального цикла и не сопровождается кровотечением. Второй этап бурения теоретически может сопровождаться кровотечением, но практически данные о кровотечении на 23–25-й день менструального цикла отсутствуют. Кровянистые выделения на 27–31-й день цикла отмечаются чаще всего. Не исключено, что это кровотечение имплантации, так как в этот период сосуды матки частично повреждаются в процессе становления «взаимоотношений» с плодным яйцом.

11.3.4. Эндометриальный пролактин

Между пролактином, эндометрием и возникновением беременности существует тесная взаимосвязь. Активность эндометриального пролактина и рецепторов пролактина важны в передаче сигналов в период децидуализации эндометрия и имплантации. Нехватка эндометриального пролактина в период имплантации наблюдается у женщин, страдающих бесплодием и повторными спонтанными выкидышами. Такие же результаты получены при изучении роли пролактина эндометрия на животных моделях.

У женщин, страдающих эндометриозом, тоже наблюдается нарушение усвоения пролактина. Достоверных данных о том, что эндометриоз повышает риск спонтанных абортов, все же не существует.

У старших женщин (после 39 лет), а также страдающих эндометриозом, может наблюдаться нечувствительность к прогестерону (повышенная резистентность). Вопрос о назначении им поддерживающей терапии прогестероном перед имплантацией и в первые дни беременности спорный, и большинство врачей не рекомендует применение прогестерона хотя бы потому, что такая терапия не гарантирует лучшего усвоения гормона.

11.3.5. Прогестерон и иммунологическая реакция на беременность

Так как плодное яйцо (эмбрион) является инородным телом для женщины, реакция ее организма на беременность основана на иммунологическом ответе, что доказано многочисленными исследованиями.

При беременности доминирует гуморальный иммунитет, поэтому увеличивается выработка антител, в то время как клеточный иммунитет, когда специальные клетки (белые клетки крови) уничтожают попавшие в организм инородные тела, в том числе продукты зачатия, значительно понижается, что предотвращает реакцию отторжения плодного яйца.

В главах, посвященных менструальному циклу, упоминалось о значении воспалительной реакции, насыщенности эндометрия разными иммунологическими факторами, в том числе лимфоцитами. Два важных вида лимфоцитов имеются в эндометрии, а также циркулируют в крови женщины. Т-хелперы 1 (Th1) отвечают за клеточный иммунитет, выделяя специальное вещество — цитокинин гамма-интерферон. Т-хелперы 2 (Th2) отвечают за гуморальный иммунитет и выработку антител. Беременность называют Th2-феноменом, потому что при нормальной имплантации при беременности происходит сдвиг из Th1-состояния, доминирующего до беременности, в Th2-состояние. Считается, что прогестерон играет роль иммуномодулятора, контролирующего трансформацию доминирования клеточного в гуморальный иммунитет при беременности.

Прогестерон также понижает активность других клеток иммунной защиты на клеточном уровне и стимулирует выработку так называемых ассиметричных антител. Ассиметричные антитела принадлежат к IgG классу антител. Здоровая беременность сопровождается наличием почти 30 % ассиметричных антител по сравнению с патологической беременностью или у небеременных женщин. Особенность этих антител в том, что они маскируют клеточные элементы плода (плодного яйца и эмбриона), не позволяя защитной системе матери включить другие механизмы защиты, то есть предотвращают реакцию полной иммунной защиты от инородных тел.

Во время беременности активированные лимфоциты в присутствии прогестерона начинают вырабатывать белок — прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который влияет на иммуномодулирующий эффект прогестерона. Этот фактор вызывает Th1/Th2 сдвиг. При нормальной беременности уровень прогестерон-индуцированного блокирующего фактора растет вплоть до 37 недель беременности.

11.3.6. Влияние экзогенного прогестерона на имплантацию

Уровень прогестерона колеблется в течение всего менструального цикла. Но колебания этого гормона также зависят и от вмешательства врачей. Еще в 90-х годах врачи репродуктивной медицины заметили, что имплантация зависит не только от уровня прогестерона в лютеиновую фазу, но и от его уровня в фолликулярную фазу.

При проведении индукции овуляции для получения ооцитов и потом эмбрионов было замечено повышение уровня прогестерона в конце фолликулярной фазы, то есть перед овуляцией. Оказалось, что, если уровень этого гормона в сыворотке крови превышает 1.5 нг/мл, значительно нарушается имплантация эмбрионов.

Причину такого явления объясняли негативным влиянием прогестерона на яйцеклетки, полученные путем стимуляции яичников. Сравнительный анализ качества яйцеклеток и уровня имплантации у женщин-доноров яйцеклеток и женщин, которые пользовались собственными ооцитами, опроверг это предположение и показал, что при использовании донорских яйцеклеток уровень имплантации не понижается. Это натолкнуло ученых на мысль, что повышение уровня прогестерона перед овуляцией у женщин, использовавших индукцию овуляции, влияет не на качество яйцеклеток и эмбрионов, а непосредственно на эндометрий матки.

Дальнейшие исследования показали, что после подъема уровня прогестерона перед овуляцией у женщин происходило ускоренное созревание эндометрия, что кардинально меняло чувствительность прогестероновых рецепторов. Такие изменения чаще всего наблюдались после применения гонадотропинов для стимуляции овуляции буквально на следующий день, и они соответствовали первому дню лютеиновой фазы, хотя овуляция еще не наступила. Другими словами, на момент подсадки эмбрионов эндометрий был уже старым и некачественным, хотя уровень прогестерона в крови был в норме. Фактически окно имплантации в таких циклах было потеряно. Было также обнаружено, что низкий уровень прогестерона действуют на уровне генов эндометрия, нарушая активность 140 генов из 340, что в два раза больше, чем при нормальном уровне гормона.

Репродуктивные технологии всегда имеют две стороны: одна позволяет получить яйцеклетки для их оплодотворения и дать возможность женщине иметь потомство, другая — негативное влияние комбинации различных лекарств на качество яйцеклеток, эндометрий и организм женщины в целом. Целью современной репродуктивной медицины является максимальное приближение процесса искусственного оплодотворения и подсадки эмбрионов к естественным процессам, происходящим в женском организме при возникновении беременности.

Желтое тело беременности — это не что иное, как желтое тело яичника, возникшее после овуляции. До момента имплантации желтое тело вырабатывает прогестерон независимо от наличия плодного яйца. Но с получением первых сигналов о беременности через несколько возможных механизмов передачи таких сигналов, в том числе в результате выработки определенных веществ, желтое тело продолжает функционировать. Оно функционирует до тех пор, пока не произойдет лютео-плацентарный сдвиг и плацента (трофобласт с хорионом) не начнет вырабатывать собственный прогестерон.

То, что прогестерон является основным гормоном, вырабатываемым яичниками, было известно более шестидесяти лет тому назад, когда удалось получить его чистую кристаллическую форму. Однако длительное время правильное понимание роли желтого тела было затруднено.

Вытяжку желтого тела чаще всего получали из яичников животных, начиная от мелких (мыши, крысы) и заканчивая крупным рогатым скотом. У беременных коров желтое тело больших размеров в виде кисты — лютеомы. Именно из яичников коров был получен прогестерон в твердой форме.

Однако в те далекие времена врачи, а тем более ученые-биохимики, не знали, что прогестерон вырабатывается у беременных самок разных животных по-разному, то есть у одних основным источником является желтое тело во время беременности, а у других — плод и плацента. У коров успешное протекание беременности полностью зависит от прогестерона желтого тела. У свиней беременность зависит от уровня прогестерона, вырабатываемого желтым телом в яичниках и плацентой. У овец первая половина беременности зависит от выработки прогестерона желтым телом, но после 122 дней беременности 90 % всего прогестерона вырабатывается плодом и плацентой.

Таким образом, у каждого вида млекопитающих источники прогестерона во время беременности разные, как и роль прогестерона тоже. Моделирование беременности у человека по типу беременности у коров привело к возникновению ложных выводов.

Ранние эксперименты на разных моделях животных в 20–30-е годы прошлого столетия показали, что удаление яичников на ранних сроках беременности приводит к потере беременности, поэтому ученые-врачи предположили, что именно вещество желтого тела ответственно за возникновение и развитие беременности.

Первые исследования о значении желтого тела проводились на животных более 60 лет тому назад, а с участием женщин — более 40 лет тому назад — на заре возникновения репродуктивной медицины. И результаты этих старых исследований легли в основу тридцатилетней практики использования прогестерона после ЭКО и ряда других АРТ. Но вопрос продолжительности назначения прогестерона оставался открытым и вызывал немало споров и обсуждений среди врачей.

Исследования 70–80-х годов показали, что удаление желтого тела в период до 7 недель беременности приводит к понижению уровня прогестерона и потере беременности. А удаление желтого тела в 8 недель и позже на уровне прогестерона не отражается и к потере беременности не приводит.

Уровни лютеинового прогестерона подтверждают активность желтого тела только до 7–8 недель беременности. Назначение прогестерона до 7 недель беременности после лютеоэктомии (удаления желтого тела) позволяет предотвратить потерю беременности при условии, что яйцо — плодное.

Намного позже, с развитием репродуктивной медицины, оказалось, что прогестерон желтого тела играет роль в поддержке беременности у женщин только до 4–5 недель беременности (первые три недели после зачатия), а к 7–8 неделям основным источником прогестерона становится плацента.

11.4.1. А не подавляет ли рост ХГЧ функцию желтого тела?

Во всех без исключения публикациях, особенно старых, во всех учебниках, и даже в моих публикациях, в том числе на страницах этой книги, не раз упоминается, что ХГЧ поддерживает функцию желтого тела беременности. Фактически это догма, в которую верят все врачи и женщины, за редким исключением. Это своеобразная врачебная привычка, выработанная в связи с принятием данных исследований полувековой давности. Но насколько такое утверждение достоверно? Ведь до сих пор не найдена, как и не доказана, зависимость выработки ХГЧ от выработки прогестерона и, наоборот, зависимость выработки прогестерона от выработки ХГЧ.

Давайте посмотрим на графики уровней прогестерона, лютеинового и плацентарного, и ХГЧ в зависимости от срока беременности.

В предыдущей главе упоминалось, что пик функции желтого тела отмечается в 4–5 недель, а к 7–8 неделям эта функция прекращается. Плацентарный прогестерон начинает вырабатываться с началом имплантации плодного яйца, как и ХГЧ в целом.

Пик ХГЧ наблюдается до 9–10-й недели, а дальше его уровень быстро понижается и, достигнув уровня 6 недель, практически не поднимается всю беременность, за исключением коротких периодов во второй половине беременности. Одновременно рост плацентарного прогестерона сильно повышается, несмотря на падение уровня ХГЧ.

А не подавляет ли на самом деле растущий уровень ХГЧ выработку прогестерона желтым телом беременности? Если бы он стимулировал выработку лютеинового прогестерона, то дополнительное введение ХГЧ помогало бы сохранять беременности, потому что оно воздействовало бы на имплантацию и стимулировало бы желтое тело. Но, согласно данным многочисленных экспериментов, этого не происходит.

Если внимательно проследить за выработкой прогестерона желтым телом беременности, то пик выработки обнаруживается как раз во время имплантации — 3–5 недель беременности. Известно, что имплантация длится две недели, и первые 7 дней играют важную роль в процессе прикрепления плодного яйца. Если не возникла биохимическая беременность, которая характеризуется гибелью эмбриона в первые 7 дней имплантации, прикрепление продолжается еще неделю, а уже потом развитие плаценты происходит вплоть до 20 недель.

Лютеиновый прогестерон принимает непосредственное участие в имплантации, но только первые 2–3 недели, и об этом знают врачи, занимающиеся репродуктивной медициной. Важно понимать, что с 5-й недели беременности лютеиновый прогестерон начинает понижаться, в то время как ХГЧ начинает интенсивно расти, практически удваиваясь с 4–5-й недели.

Значит, в стимуляции желтого тела важную роль играет далеко не ХГЧ. Тогда что же? Очевидно, эмбрион, путешествующий по маточной трубе в полость матки и ожидающий сигнала для имплантации (этот процесс занимает обычно 7 дней), выделяет какие-то особые вещества, которые поддерживают работу желтого тела и продукцию лютеинового прогестерона. Это может быть тау-интерферон, это может быть шаперонин 10, это может быть специфический белок раннего фактора беременности, это может быть вещество, которое ученые пока что не обнаружили. Но уровень ХГЧ начинает расти только с появлением хориона, и он все еще очень низкий в первую неделю после зачатия, в то время как функция желтого тела не меняется в этот период. И, наоборот, как только ХГЧ начинает интенсивно расти, производство лютеинового прогестерона начинает понижаться, и к 7 неделям его уровень обычно падает значительно, в то время как начинает расти уровень плацентарного прогестерона.

Несмотря на то что с ростом ХГЧ наблюдается рост плацентарного прогестерона, это все же два независимых процесса. Связь между уровнями ХГЧ и плацентарного прогестерона не найдена. Ведь после пика выработки ХГЧ понижается до очень низких уровней, в то время как выработка прогестерона плацентой продолжается в определенной прогрессии.

Таким образом, догма о том, что ХГЧ стимулирует функцию желтого тела беременности, вызывает сомнение у все большего количества врачей, в том числе и у меня, и, скорее всего, это утверждение является ошибочным.

Самые распространенные потери беременности, которые существуют в жизни людей, это биохимические беременности и спонтанные аборты (или выкидыши).

Если учесть стадийность беременности, то почти 80 % оплодотворенных яйцеклеток гибнут до появления клинических признаков беременности: в результате дефектного деления, по пути в полость матки по маточным трубам первые пять дней, в течение последующих почти двух дней нахождения в полости матки и в первую неделю имплантации до появления задержки менструации и клинической беременности.

11.7.1. Биохимическая беременность

Беременности, которые теряются в результате нарушения прикрепления в первые 7 дней имплантации, называются биохимическими беременностями. Обычно менструальное кровотечение опаздывает на 1–3 дня. Из всех потерь зачатых беременностей, биохимические беременности составляют 25 % (по другим данным, эти показатели выше).

Биохимические беременности можно выявить, определяя повышение уровня ХГЧ, обычно с 7-го дня после овуляции, когда начинается имплантация. Многие женщины идут в лабораторию еще до задержки менструации или в первые дни задержки, чтобы знать, беременны они или нет. И каково же их разочарование, если при положительном уровне ХГЧ (и этот уровень обычно невысокий) вдруг появляется кровотечение, ничем не отличающееся от месячных. Что испытывают многие женщины в таких случаях? Настоящую панику, считая, что у них якобы «выкидыш». Печально, что многие врачи назначают таким женщинам супердозы прогестерона якобы для сохранения беременности или же проводят выскабливание полости матки.

11.7.2. Спонтанный выкидыш

Спонтанными абортами, или выкидышами, называют потери клинических беременностей, то есть подтвержденных задержкой менструации, высоким уровнем ХГЧ и нередко УЗИ, до 20 недель беременности (в некоторых странах до 24 недель беременности).

Если потеря беременности произошла на ранних сроках (до 12 недель), то обычно говорят о выкидыше. Но чем больше срок, тем больше путаницы в определении самопроизвольного аборта. Например, под мертворождением считают рождение ребенка после 20 недель и/или с весом в 500 г. Но, если происходит задержка развития плода и вес ребенка меньше или, наоборот, срок беременности определен неправильно, меньше 20 недель, и вес больше 500 г, опять же в истории болезни чаще звучит диагноз — самопроизвольный аборт.

Такая неразбериха в постановке диагноза прервавшейся беременности зависит от определенной «политической игры» — лечебное учреждение всегда отчитывается перед вышестоящими инстанциями по мертворождению и практически никогда — по спонтанным выкидышам. Уровень мертворождаемости кардинально меняет статус не только учреждения, но и города, района, области и всей страны. Поэтому преждевременные роды даже на большем сроке (до 26 недель), особенно при рождении ребенка с задержкой роста и маленьким весом, часто обозначаются как самопроизвольные аборты.

Точный срок беременности имеет для женщины очень важное прогностическое значение в отношении последующих беременностей, а также для постановки правильного диагноза потери беременности. Если потеря произошла в первом триместре, нередко врачи запугивают женщин тем, что проблема была в нехватке прогестерона и именно из-за этого беременность прервалась.

Из всех тех беременностей, которые подтверждены клинически, 5–20 % заканчиваются самопроизвольным прерыванием до 20 недель. Здесь речь идет о тех беременностях, которые не будут прерваны искусственно по желанию женщин (в постсоветских странах до 80 % беременностей прерываются по желанию женщины как незапланированные беременности, и Россия является лидером по количеству абортов во всем мире).

Около 40 % замерших беременностей на ранних сроках связаны с анэмбрионической беременностью, то есть беременностью без развивающегося эмбриона внутри плодного яйца — пустое яйцо. Существует также еще один феномен — чаще всего прерываются первые беременности (около половины).

Потеря первой беременности для женщины обычно неожиданный, непредсказуемый случай. Но отношение к беременности у женщин бывших постсоветских стран и всех других стран мира совершенно разное. Наши женщины планируют беременность в постоянном страхе ее потери задолго до ее появления, и как только беременность появляется, страхи усиливаются еще больше. Наши женщины не думают о рождении ребенка — их сознание полностью забито мыслями о внематочной беременности, угрозе потери беременности, разных «гипертонусах», о «спасении» и «сохранении» беременности. Поэтому потеря беременности после «агрессивной борьбы с угрозой» (а фактически с самой беременностью) вызывает у женщин шок.

Многие женщины после такой потери морально не готовы беременеть повторно и откладывают этот момент на годы. Дополняется негативное состояние обвинениями врачей, что «во всем виновата женщина», у которой они найдут массу причин потери. Нелепые мифы настолько доминируют среди постсоветских людей, что найти трезво мыслящего человека, особенно врача, а тем более прогрессивного, знающего «чем дышит» остальной мир, практически невозможно.

Влагалищное кровотечение и боль внизу живота являются двумя признаками, которых очень боятся беременные женщины, особенно на ранних сроках беременности, потому что это могут быть симптомы самопроизвольного аборта (выкидыша) или внематочной беременности. Эти признаки наблюдаются у одной трети беременных женщин на ранних сроках. 10–20 % беременностей заканчиваются спонтанными выкидышами, 1–2 % — внематочными беременностями, однако у трети женщин, обратившихся к врачу с жалобами на боли и/или кровянистые выделения из влагалища, при первом осмотре обнаружить локализацию плодного яйца с помощью УЗИ не удается. Такой поход к врачу не только окажется холостым, но и внесет еще больше стресса в жизнь женщины.

11.7.3. Почему бывают выкидыши?

Нормальное объяснение самопроизвольного выкидыша будет звучать так: более 90 % беременностей на ранних сроках теряются по закону природного отбора из-за дефекта плодного яйца, то есть дефекта зачатия; также половина первых беременностей теряется из-за погрешностей в становлении взаимосвязи между плодным яйцом и матерью, для которой оно является инородным телом. Построение этой взаимосвязи имеет определенные этапы и требует времени, поэтому первые беременности теряются чаще, чем последующие.

Нормальные рекомендации будут звучать так: начать или продолжить прием фолиевой кислоты и с восстановлением физиологического менструального цикла (то есть без всяких контрацептивов) пробовать беременеть снова. Только в небольшом количестве случаев врач может рекомендовать обследование — подход всегда индивидуальный, и потребность в обследовании определяется жалобами женщины, ее историей и наличием клинических симптомов.

Отношение врачей разных стран и постсоветских врачей к потере первой беременности тоже кардинально разное. После выскабливания полости матки (и нередко его повторяют, даже если плодное яйцо не обнаружено) женщине назначают длительный курс антибиотиков, кровеостанавливающих средств, гормональных контрацептивов. Грубым вмешательством является так называемый «лаваж матки», когда в полость матки вводится масса лекарственных веществ (одна такая варварская процедура может привести к пожизненному бесплодию).

Женщину также посылают на обследование в поисках «скрытых инфекций», прогестероновой недостаточности, антифосфолипидного синдрома, эндометрита, эндометриоза и ряда других заболеваний. Список тестов доходит до абсурда. И начинается запугивание антиспермальными антителами, антипрогестероновыми антителами, низким антимюллеровым гормоном, наличием генов тромбофилии, какой-то там несовместимости с партнером, плохим уровнем гомоцистеина и т. д.

После получения результатов длительное агрессивное лечение продолжается. Женщину обычно «садят» на контрацептивы, минимум на 3–6 месяцев, запрещая ей беременеть, пока «не выяснят причины потери беременности». После контрацептивов назначают прогестерон или прогестины (дюфастон, утрожестан), но чаще всего по той же контрацептивной схеме, о чем женщина даже не догадывается, но не беременеет месяцами и годами.

Лапароскопия и гистероскопия — давно уже не диагностические методы на территории бывших республик СССР, а убедительное средство обогащения: почему-то проверяют проходимость труб и якобы рассекают спайки до любых попыток женщины планирования беременности — бессмысленная профилактика, вызывающая на самом деле спаечный процесс. Агрессивность врачебного вмешательства не вписывается ни в какие каноны современной медицины, и такое отношение начали активно обсуждать прогрессивные врачи всего мира.

В итоге женщины не просто боятся беременеть. Даже если они забеременеют на фоне этого грубого контроля их жизни и желания быть матерью, очередная волна переживаний, вплоть до паники и истерии, заглушает любое чувство радости — и все идет по тому же сценарию. Уровни потерь беременностей постсоветских женщин намного выше потерь в развитых странах, и даже во многих развивающихся странах, хотя там факторы, вовлеченные в потерю беременности совершенно другие (плохое питание, антисанитария, отсутствие медицинской помощи и т. д.).

Повторные спонтанные потери беременности для большинства женщин сопровождаются большим стрессом. Привыкнуть к потере беременности невозможно — это всегда негативные эмоции и чувства. Хотя есть немало женщин, которые теряют беременности часто, иногда до 7–8, но они отличаются силой духа и упорством, верой в себя как будущую мать. Эти женщины продолжают планировать беременности, несмотря на многочисленные потери, которые могут быть по разным причинам. Современное акушерство позволяет многим таким женщинам получить желаемое потомство, даже после многих неудачных попыток невынашивания.

С наступлением беременности многих женщин и врачей интересует вопрос, как определить угрозу потери беременности, ее прогресс или регресс. Врачи постоянно ищут маркеры «нормальной» или «патологической» беременности. Перепробовано немало тестов, исследовано немало веществ, появляющихся при беременности, но положительный ответ так и не получен, потому что каждый метод обследования имеет свои ограничения, низкую чувствительность и низкое прогностическое значение.

11.7.4. Разница между иммунологическим абортом и абортом из-за хромосомных аномалий

В разных публикациях, как научных, так и популярных, среди причин потерь беременностей (в том числе повторных) на ранних сроках наиболее часто звучат хромосомные аномалии (нарушение кариотипа) и иммунологические причины.

В отношении хромосомных аномалий всё понятно — неполноценный набор хромосом по каким-то причинам. По разным данным около 80–90 % потерь на ранних сроках бывает как раз из-за нарушений кариотипа. И мы, врачи, привыкли к этим данным, хотя между причинами потери первой беременности и последующих беременностей все же существует разница.

Известно, что почти половина первых беременностей прерывается. Виноваты ли в этом хромосомные аномалии? Является ли такое зачатие дефектным? Оказывается, при потере первых беременностей иммунологический фактор играет большую роль, чем все другие. Часто кариотипирование эмбриона и продуктов зачатия показывает нормальный набор хромосом. Причина иммунологического аборта кроется в агрессивном отношении защитных сил материнского организма по отношению к плодному яйцу. Проще говоря, материнский организм учится принимать эмбрион, который всегда является инородным телом для матери, и не всегда первый урок бывает успешным. Не всегда бывает успешным и второй урок (вторая попытка беременности). У ряда женщин теряется несколько беременностей на ранних сроках в виде иммунологического выкидыша.

Механизм потери беременности из-за хромосомных аномалий и из-за иммунологического фактора разный. При наличии дефекта в хромосомах между сосудами плодного яйца и материнскими мост (взаимосвязь), как основа успешной имплантации, не возникает в силу того, что дефектное плодное яйцо не в состоянии создать здоровые сосуды.

При иммунологическом аборте взаимосвязь (мостик) между материнскими и плодными сосудами возникает успешно. Однако дальше материнским организмом активируется иммунологическая реакция (похожая на реакцию, которая происходит при пересадке органов и их отторжении). При этом начинается местная воспалительная реакция эндометрия в месте прикрепления хориона в виде васкулита (воспаления сосудов), что сопровождается формированием микротромбов и закупоркой сосудов. В результате доставка необходимых питательных веществ к эмбриону прекращается, возникает реакция отторжения плодного яйца — аборт.

В случае хромосомных аномалий прогестерон не участвует в механизме ни имплантации, ни удаления дефектных плодных яиц. Прогестерон может только играть определенную роль в механизме иммунологического аборта, но контролировать эту роль введением дополнительного экзогенного прогестерона и других лекарственных препаратов невозможно.

11.7.5. Прогестерон и прогноз исхода беременности

Итак, чем пользуются врачи для определения прогноза в отношении прогресса беременности? Чаще всего такой вопрос актуален в репродуктивной медицине, после ЭКО и других вспомогательных репродуктивных технологий, так как они все очень дорогостоящие, и вопрос успешности врачебной помощи в получении потомства очень важен. Разработано большое количество протоколов контроля прогресса беременности, но ни один из них не обладает преимуществом, а также не является высокочувствительным методом, который можно повсеместно рекомендовать для применения на практике.

Одним из первых тестов для определения исхода беременности было определение уровня прогестерона до беременности во второй фазе цикла и в 4–8 недель беременности. Однако оказалось, что такой тест является недостоверным. Почему?

• Уровни прогестерона колеблются в течение всего менструального цикла

• Уровень лютеинового прогестерона может быть низким в нормальных менструальных циклах и не влиять на зачатие и имплантацию

• Менструальные циклы у здоровых женщин могут сопровождаться совершенно разными уровнями лютеинового прогестерона — от низкого до высокого

• Желтое тело беременности и выработка прогестерона регулируется рядом факторов беременности и сигналами, поступающими из здорового плодного яйца. Это означает, что при патологическом зачатии и нарушении процесса имплантации дополнительное назначение прогестерона ситуацию в лучшую сторону не меняет.

• Желтое тело беременности достигает максимальной активности к 4–5-й неделе, когда первый этап имплантации завершился, и после этого функция желтого тела в яичнике начинает угасать, а хорион и в дальнейшем плацента берут на себя функцию выработки прогестерона беременности.

• Полный лютеоплацентарный сдвиг наблюдается в 7–8 недель. Уровень лютеинового прогестерона к этому времени падает, а уровень плацентарного прогестерона растет.

• Регуляция выработки плацентарного прогестерона не зависит от организма женщины, а является прерогативой плаценты. Он также не зависит от плода, потому что это автономный процесс.

• Дополнительное введение экзогенного прогестерона не влияет на уровень плацентарного прогестерона и не используется плацентой и плодом.

Таким образом, определение уровня прогестерона до возникновения беременности и с возникновением беременности имеет низкое прогностическое значение. Если имплантация нарушена, естественно, желтое тело и плацента будут вырабатывать меньше прогестерона. Но нарушение имплантации не бывает без причины, и чаще всего эта причина кроется в плохом плодном яйце.

Для многоплодных беременностей определение уровня прогестерона на ранних сроках беременности с целью прогнозирования исхода беременности тоже оказалось неэффективным, так как до 7–8 недель беременности в крови женщины доминирует лютеиновый прогестерон, поэтому количество хорионов и плодов не играет роли в выработке прогестерона желтым телом. До 10 недель беременности разницы в выработке лютеинового и плацентарного прогестерона для беременности одним плодом или при многоплодной беременности не наблюдается. После 10 недель уровни прогестерона могут быть разными у разных женщин, поэтому его определение теряет практическую ценность, тем более, что большинство спонтанных потерь беременности, в том числе и многоплодной, наблюдается до 8 недель беременности.

11.7.6. Прогестерон и прогноз беременности при наличии кровянистых выделений

Если определение уровня прогестерона не позволяет прогнозировать беременность при отсутствии кровянистых выделений и/или боли, может ли определение его уровня быть практически полезным для женщин, жалующихся на кровотечение, что часто называют угрожающим абортом? Можно ли с помощью уровня прогестерона в таких случаях определить внематочную беременность?

Анализ многочисленных клинических исследований показывает, что за нормальные показатели прогестерона до 14 недель беременности большинством врачей приняты уровни от 3.2 до 11 нг/мл (10–35 нмоль/л), но часто минимальным нормальным показателем считают уровень 5 нг/мл (16 нмоль/л). Оказалось, что, если показатели прогестерона у женщин с кровянистыми выделениями, болезненными ощущениями и неточным УЗИ (когда локализацию плодного яйца или наличие живого эмбриона определить невозможно) меньше 3.2 нг/мл, вероятность наличия замершей беременности составляла 99 %, а больше 6 нг/мл — 44 %. В целом, при показателях прогестерона меньше 6 нг/мл, вероятность наличия замершей беременности составляет около 74–75 %. Однако в отношении диагностики внематочной беременности определение показателей уровня прогестерона оказалось безуспешным.

У беременных женщин, которые жаловались на кровянистые выделения или на боль, а УЗИ показало наличие внутриматочной беременности, за средний минимальный нормальный показатель уровня прогестерона был принят уровень в 10 нг/мл. Оказалось, что почти у 97 % женщин с прогестероном ниже 10 нг/мл была обнаружена замершая беременность, и у 37 % — больше 10 нг/мл.

Каждый тест имеет чувствительность и специфичность, и обычно при высокой чувствительности страдает специфичность, и наоборот. Поэтому, чем выше уровень прогестерона, тем труднее предсказать, развивается беременность или замерла. И чем меньше уровень прогестерона, тем труднее его определить точно, но также тем большая вероятность отсутствия беременности, в том числе из-за гибели плодного яйца. И хотя были построены многочисленные графики, отображающие зависимость живой или мертвой беременности от уровня прогестерона, они не нашли практического применения из-за слишком больших различий в чувствительности и специфичности, а также погрешностей в измерении уровней прогестерона (общий, свободный, связанный, в плазме, в сыворотке).

Таким образом, анализ проведенных клинических исследований показал, что одноразовое определение уровня прогестерона может иметь практическое значение только в диагностике замершей беременности при кровянистых выделениях и боли внизу живота и «непонятных» результатах УЗИ. Однако это определение оказалось совершенно неэффективным (недостоверным) в диагнозе внематочной беременности, нормальной беременности и спонтанного выкидыша. У женщин с жалобами (кровянистые выделения и боль), но без УЗИ, определение уровня прогестерона для подтверждения живой нормальной или замершей беременности не является надежным методом диагностики, поэтому не рекомендуется большинством врачей.

11.7.7. Определение уровней ХГЧ и прогестерона для прогноза беременности

Очень многие врачи приняли за стандарт удвоение уровня ХГЧ каждые два дня как индикатор развивающейся беременности. Оказалось, что удвоение может быть и медленнее, а рост ХГЧ в 1.4 раза каждый второй день тоже является нормальным показателем. К тому же, такая прогрессия в росте гормона наблюдается только в первые недели (4–5) беременности.

У 85 % беременных женщин удвоение уровня ХГЧ происходит каждые 48–72 часа. Достигнув максимальных уровней в 9–10 недель, выработка ХГЧ снижается и после 16 недель остается на уровне показателей 6–7 недель беременности. Во второй половине беременности уровень этого гормона составляет всего 10 % от максимальных показателей в 10 недель.

Ошибочно врачи определяют уровень ХГЧ для определения срока беременности. Но уровни гормона у разных женщин колеблются в таком большом диапазоне, что определить истинный срок беременности по ХГЧ невозможно: от 23 до 4653 мМЕ/мл в 4 недели и от 114 до 45 800 мМЕ/мл в 5 недель. У одной и той же женщины уровень ХГЧ при каждой новой беременности может иметь совершено разные показатели. К тому же, ряд состояний беременности и многоплодная беременность могут сопровождаться повышенными уровнями ХГЧ. С практической точки зрения точный срок беременности должен быть известен до определения уровня ХГЧ.

Исследования показали, что у половины женщин с «непонятными» результатами УЗИ, которое проводилось на ранних сроках беременности, уровень ХГЧ спонтанно понизился до уровней, предшествующих беременности, в 27 % случаев был обнаружен живой плод в полости матки и у 14 % — внематочная беременность. Преимущественное большинство внематочных беременностей завершилось трубным абортом, который не привел к повреждению маточной трубы.

Определение уровня β-ХГЧ может быть полезным диагностическим методом в отношении спонтанных выкидышей и внематочной беременности, но недостаточным для прогнозирования исхода беременности при наличии живого плода в полости матки. Поэтому врачи до сих пор ищут другие «показатели» прогресса ранней беременности, другие маркеры, то есть вещества, которые можно было бы определить в крови или выделениях беременной женщины.

Хотя уровни ХГЧ и прогестерона взаимосвязаны, их определение для прогноза беременности тоже оказалось малоинформативным.

Несмотря на неточность в прогнозе исхода беременности, определение уровней прогестерона или ХГЧ, или обоих гормонов до сих пор применяется на практике, так как других надежных прогностических методов не существует.

11.7.8. Можно ли сохранить беременность, если она прерывается?

Ошибочно вот уже более четырех десятков лет в постсоветском акушерстве доминирует миф о сохраняющей терапии на ранних сроках беременности. Поначалу в эту «сохраняющую терапию» входили прогестерон (нередко его синтетические формы, например, туринал), папаверин, дибазол, витамин Е, викасол, чуть позже врачи ввели но-шпу, вибуркол. Современные постсоветские врачи начали вводить стероидные препараты (дексаметазон и ему подобные), что стало чуть ли не обязательным назначением для всех женщин, аспирин, магне В6, метазин, метформин и нередко капельницы раствора сульфата магния. Вместо туринала используют другой синтетический прогестерон (прогестин) — дюфастон. В последнее время врачи начали добавлять множество кровеостанавливающих препаратов и тех, которые повышают или понижают свертываемость крови. Хуже всего, что назначают эти две группы препаратов с противоположным действием нередко одновременно.

Беременная женщина принимает до 10–12 различных медикаментозных препаратов на ранних сроках беременности, когда идет закладка органов и систем органов развивающегося эмбриона. В течение всей беременности постсоветская женщина принимает до 20 наименований лекарственных средств, а в некоторых случаях и больше!

В 1953 году были опубликованы первые данные по применению прогестерона для профилактики и лечения повторных спонтанных абортов (привычного выкидыша). Разницы в количестве абортов и живых новорожденных не отмечалась, то есть прогестерон не сохранял беременности и исход беременности не улучшал. Исследование 1987 года показало, что назначение прогестерона для лечения влагалищных кровянистых выделений на ранних сроках беременности не дает положительного эффекта и исход беременности не улучшает. Более поздние исследования тоже не подтвердили «сохраняющий» эффект прогестерона.

Акушерство во всех без исключения странах мира, за исключением постсоветских стран, утверждает: сохраняющей терапии на ранних сроках беременности НЕ существует. Все выше перечисленные лекарственные препараты не рекомендуются современными прогрессивными врачами, потому что они не только неэффективны, но могут навредить женщине и эмбриону. Глюкокортикоиды, аспирин, прогестерон используются в лечении и профилактике некоторых состояний, но до их назначения необходимо поставить правильный диагноз.

11.7.9. Восстановление гормонального фона после потери беременности на ранних сроках

Потеря беременности на ранних сроках может сказаться на гормональном фоне женщине, но в большинстве случаев гормональные уровни восстанавливаются очень быстро. В более ранних публикациях утверждалось, что уровень эстрогена растет медленнее, это может проявляться запоздалой овуляцией, а поэтому затяжным первым циклом после аборта.

Другие публикации утверждали, что, наоборот, уровень прогестерона понижается из-за низкого роста ЛГ перед овуляцией, поэтому первые менструальные циклы после прерывания беременности на ранних сроках короче из-за короткой лютеиновой фазы. Проблема всех этих публикаций заключалась в том, что их данные не учитывали виды прерываний беременности — спонтанный выкидыш, замирание беременности или искусственное прерывание (аборт).

Последние исследования показали, что независимо от того, каким путем произошла потеря беременности на ранних сроках, действительно наблюдалось незначительное укорочение второй фазы в последующем менструальном цикле.

Тем не менее, женщина может забеременеть в первом же цикле после аборта или выкидыша. Врачи старой школы обычно запугивают женщин, что слишком ранняя беременность после аборта/выкидыша опасна повторным прерыванием и невынашиванием, что организм женщины не готов к беременности, поэтому необходимо прервать ее, однако все эти утверждения оказались ложными. Если у женщины произошла овуляция, а после нее зачатие и имплантация, это говорит о полной готовности женского организма к следующей беременности. Абсурдными звучат объяснения врачей о так называемой «памяти матки» в отношении потери беременности. Не существует никакой памяти матки.

Современные рекомендации в гинекологии и акушерстве не поощряют контрацептивные схемы после аборта или выкидыша, если сама женщина не заинтересована в предохранении от беременности.

После спонтанной потери одной беременности женщина с вероятностью 80 % может иметь успешную последующую беременность. После потери двух беременностей на ранних сроках шанс успешной следующей беременности составляет 70 %, после 3 потерь подряд — около 60 %. Каждые беременности, завершившиеся родами, после потери предыдущей беременности снова повышают шанс успешного вынашивания беременности на 10–20 %.

Тема угрозы прерывания беременности на ранних сроках и использование прогестерона в таких случаях обсуждается в главах, посвященных прогестероновой недостаточности. Хотя прогестерон может задерживать срок выкидыша (срок эвакуации плодного яйца), однако его назначение не улучшает исход беременности рождением живого ребенка.

11.7.10. Прогестерон и повторные спонтанные выкидыши

Под повторными спонтанными выкидышами в современной медицине понимают потерю 3 или больше беременностей сроком до 20 недель. Повторные потери беременности встречаются в 0.5–2 % случаев, однако в 50 % случаев причину потерь выяснить не удается, и такие потери называются идиопатическими повторными выкидышами. В эту группу входят также повторные потери беременности из-за хромосомных аномалий. При идиопатических повторных выкидышах обнаружено, что в 70 % случаев первой потери беременности имеются хромосомные аномалии, а в целом все потери сопровождаются изменениями в кариотипе в 50 % случаев. Почему возникают такие хромосомные аномалии при совершенно нормальных кариотипах родителей, неизвестно, поэтому такие повторные потери беременности отнесли к группе идиопатических.

Обследование женщин в большинстве случаев проводят только после трех потерь беременности, потому что чаще всего между двумя потерями беременности на ранних сроках причинной связи не существует.

Почему обследование женщин не проводят после двух потерь беременности на ранних сроках? Считается, что существует феномен de novo возникшей хромосомной аномалии, то есть случайных повторных дефектов зачатия хромосомной природы, когда материнский фактор со стороны эндометрия или желтого тела отсутствует.

Так как повторные спонтанные выкидыши являются комплексными по количеству всевозможных причин, обследование обычно чрезвычайно объемно и изнурительно для женщины как морально, так и финансово. Специальных алгоритмов обследования таких женщин, хотя бы с целью уменьшения стресса от проведения большого количества анализов и инвазивных процедур, не существует. Но всегда важно учитывать историю беременностей и их потерь, наличие других заболеваний, семейную историю, результаты осмотра.

Исследования включают спермограмму, кариотипирование мужчины и женщины, гистероскопию, диагностику хламидийной инфекции и ряда других, изучение гормонального статуса. Необходимо исключить или подтвердить анатомические дефекты матки и шейки матки, особенно наличие перегородки в полости матки, антифосфолипидный синдром, разные виды врожденной тромбофилии, хромосомные аномалии, нарушение работы щитовидной железы и других эндокринных органов, целый ряд аутоиммунных заболеваний, синдром поликистозных яичников, а также вредные привычки (курение, алкоголь, наркотики), интенсивные занятия спортом. Наличие стрессов в жизни женщины, в том числе вызванных разными видами злоупотреблений и насилия со стороны полового партнера и других людей, расстройства психики — все это тоже может быть причиной повторных спонтанных выкидышей, поэтому требует анализа.

11.7.11. Применение прогестерона для лечения повторных спонтанных выкидышей

Еще в недавние прошлые женщины с повторными спонтанными выкидышами назначали препараты прогестерона, потому что существовало ошибочное мнение, что у всех этих женщин имеется лютеиновая недостаточность. В некоторых публикациях упоминается, что недостаточность желтого тела находили у 35 % женщин с повторными спонтанными выкидышами. Однако вплоть до недавнего времени врачи не знали, что желтое тело беременности функционирует активно только до 4–5 недель беременности, когда наблюдается пик выработки прогестерона, а к 7–8 неделям его функция угасает. Если плодное яйцо дефектное или имплантация не прошла удачно, уровень прогестерона закономерно понизится. Поэтому большинство современных врачей считает, что понижение уровня прогестерона в случаях спонтанных выкидышей является результатом завершения беременности, а не причиной потери беременности.

Из всех исследований, которые проводились на тему «сохраняющей» или «поддерживающей» терапии прогестероном при повторных спонтанных выкидышах (с 1953 года по 2009), в большинстве из них принимало участие слишком маленькое количество женщин (6–111, в среднем 25–28), что автоматически не позволяет получить статистически значимых данных. Возраст всех участниц исследований был настолько пестрым, даже в одном и том же исследовании, что невозможно сравнивать уровни спонтанных выкидышей у женщин 20–25 лет и старше 35 лет.

Так как многие исследования проводились не по правилам доказательной медицины, после анализа опубликованных данных выяснилось, что во многих случаях диагноз повторных спонтанных выкидышей вообще не был подтвержден или был установлен неправильно. Такие разногласия в диагностике связаны с тем, что врачи пользовались, и до сих пор пользуются, разными определениями повторных спонтанных выкидышей. В некоторых исследованиях потеря беременности у женщин происходила после 20 недель, когда такие потери классифицируются как мертворождение или неонатальная смерть.

Особенность повторных спонтанных выкидышей в том, что у одной женщины они обычно происходят по одному и тому же паттерну. Если выкидыши происходят в разные сроки, при разных обстоятельствах, то обычно это не повторные спонтанные выкидыши, а спонтанные случайные потери беременности, причина которых может быть совершенно разной. В большинстве исследований такая особенность не учитывалась.

Чаще всего кариотипирование абортированного материала после потери первой беременности не проводится, да и после второй потери тоже, особенно если между сроками потерь существует разница. Но если женщина постоянно теряет беременности на одном и том же сроке, что как раз и наблюдается при повторных спонтанных выкидышах, кариотип эмбрионов или продуктов концепции часто бывает одинаковым.

Проблема практически всех исследований также была и в том, что такие причины как хромосомные аномалии и нарушения закладки эмбриона, в том числе пороки развития, не определялись. Поэтому истинную причину потерь беременности никто не знал.

Многие исследования проводились без всякой стандартизации в лечебных протоколах, начиная от дозы препаратов и заканчивая продолжительностью лечения. Другими словами, большинство исследователей импровизировали схемы лечения и могли менять их даже в ходе исследования. Такая терапия обычно назначалась только тогда, когда беременность уже была подтверждена с помощью УЗИ или тестами на беременность (по моче). Это срок, когда самые важные первые две недели имплантации завершены, поэтому поддержка прогестероном уже не так важна.

В отношении применяемых препаратов тоже были различия. Одни исследователи использовали медроксипрогестерон, другие — 17-ОН прогестерон. И что самое главное, далеко не все имели контрольную плацебо-группу. Из-за вышеперечисленных погрешностей данные всех без исключения исследований оказались недостоверными.

На чем же основываются доводы сторонников прогестерона, которые назначают этот гормон с целью лечения повторных спонтанных выкидышей? Я упоминала в начале книги о роли прогестерона в имплантации, в частности о прогестерон-индуцированном блокирующем факторе (PIBF), который модулирует действие прогестерона. У женщин с повторными спонтанными выкидышами и преждевременными родами уровень этого фактора низкий. Также у таких женщин низкие уровни ассиметричных антител (3 % по сравнению с 30 % при здоровой беременности).

Одно из исследований, проведенное в 2005 году, показало, что дополнительный прием прогестерона незначительно повышает уровень зачатия и вынашивания беременности при повторных спонтанных выкидышах.

В более поздних работах отмечалось, что моральная поддержка женщин, страдающих повторными спонтанными выкидышами, играет куда большую роль, чем назначение лекарственной терапии, особенно если причина таких выкидышей неизвестна и препараты назначают вслепую, руководствуясь чисто теоретическими предположениями. Известно, что стресс может нарушать Th1/Th2 сдвиг и приводить к потере беременности. Устранение стресса и моральная поддержка уже сами по себе улучшают исход беременности.

Подытоживая сказанное, важно принять во внимание факт, что среди 50 % повторных выкидышей, причина которых определена, назначение прогестерона в преимущественном большинстве случаев не рационально, потому что недостаточность желтого тела — очень редкий диагноз в таких случаях (о прогестероновой недостаточности читайте дальше). Так как причин повторных спонтанных выкидышей может быть много, лечение будет зависеть от результатов обследования и диагноза.

11.7.12. Назначение прогестерона при идиопатических повторных выкидышах

Если прогестерон практически неэффективен при лечении повторных выкидышей, причина которых известна, может ли он помочь тогда, когда причина потерь беременности неизвестна? Проблема заключается в том, что назначение прогестерона в таких случаях проводится из чисто теоретических предположений, поэтому не поддерживается большинством врачей.

Повторные выкидыши по неизвестной причине сопровождаются большим психологическим и эмоциональным стрессом из-за неопределенности в отношении будущего семейной пары и вынашивания беременностей. Поэтому психологическое консультирование и моральная поддержка становятся первоочередными до назначения любого лечения.

Хотя в медицинской литературе имеется несколько публикаций о том, что назначение прогестерона при идиопатических повторных выкидышах значительно улучшает исход беременностей, детальный анализ этих работ опроверг их достоверность. Последние данные науки говорят о том, что прогестероновая терапия, независимо от формы и путей введения прогестерона, является совершенно неэффективной в лечении повторных выкидышей по неизвестным причинам. Эффект плацебо!

Может ли прогестерон помочь в лечении идиопатических повторных выкидышей, возникающих по типу иммунологического аборта? Иммунологические аборты, в том числе повторные, в отличие от хромосомных, возникают на более поздних сроках первого триместра, потому что сосудистая связь между плодным яйцом и маткой уже сформирована, а на процесс отторжения по типу иммунологического воспаления требуется все же определенное время. Такие повторные потери часто называют аутоиммунной фетоматеринской несовместимостью.

Диагностика таких видов абортов чрезвычайно сложная, потому что, когда происходит отторжение и появляется кровотечение или же беременность замирает, гистологическое исследование абортированного материала покажет только завершившийся этап отторжения — обычно воспалительную реакцию эндометрия, которая характерна для любого вида аборта. Другими словами, разница между механизмами хромосомных абортов, иммунологических абортов или других видов абортов (по другим причинам) может быть заметна только на начальных этапах потери беременности (что можно назвать условно угрозой потери беременности). Но с прогрессом гибели эмбриона или его отторжения такие различия становятся незаметными, и матка готовится к изгнанию плодного яйца.

Теоретически при аутоиммунной фетоматеринской несовместимости дополнительный прием прогестерона, который является иммуномодулятором в ходе имплантации, мог бы предотвратить потерю беременности. Но в данном направлении исследования не проводились.

Миф о прогестероновой недостаточности возник на основании мифа о сохраняющей терапии прогестероном. В странах Европы и США свойства прогестерона были изучены объемно, как и его неэффективность в сохранении беременностей. Также была изучена связь прогестерона с возникновением пороков развития, которая вызывает немало противоречий среди врачей до сих пор.

С электронизацией многих источников информации, в том числе многочисленных изданий и библиотек, врачам и ученым стали доступны многие публикации прошлых лет, так же, как и результаты разных исследований. Но складывается впечатление, что не важно, что думают врачи мира о прогестероне, что показывают опубликованные результаты многочисленных исследований, проведенных по требованиям доказательной медицины, — у постсоветских врачей свое собственное мнение о всемогуществе прогестерона.

Итак, что такое прогестероновая недостаточность? По определению, это состояние нехватки прогестерона. Но когда именно, в какой день цикла? Все врачи знают, что в первую фазу цикла уровень прогестерона низкий, и в этой фазе прогестерон не принимает участия в имплантации плодного яйца. Получается, что нормальный уровень прогестерона важен во второй фазе, то есть в лютеиновой фазе, поэтому прогестероновую недостаточность часто называют лютеиновой недостаточностью.

Значит, мы говорим о двух фазах цикла. Напомню читателям, что две фазы определяются наличием овуляции. Где вырабатывается прогестерон во вторую фазу? Основной ресурс прогестерона во вторую фазу — это желтое тело яичника. Таким образом, прогестероновая недостаточность чаще всего связана с нарушением функции желтого тела, а поэтому называется нередко недостаточностью желтого тела.

До этого момента все объяснения рациональны и правильны, не так ли? Поэтому с таким определением недостаточности лютеиновой фазы согласятся практически все здравомыслящие люди, в том числе и врачи.

Но что получается в реальной жизни? Приходит женщина к врачу с жалобами, что у нее циклы по 35–40 дней, а то и больше, что задержки могут быть и по 1–2 месяца, что она пытается забеременеть, но с такими циклами у нее ничего не получается. Женщина удивлена тем, что на фоне приема гормональных контрацептивов у нее было все идеально — менструации шли ровно через 28 дней, а когда она не принимает контрацептивы, то у нее сразу же все нарушается.

Обычно врачей не интересует вопрос наличия в жизни этой женщины стресса, диет (а поэтому резких колебаний веса), никто не взвешивает женщину и не измеряет ее рост (а зачастую это высокие худые женщины), никто не проверяет функцию щитовидной железы. Многие даже не обращают внимания на то, что это может быть юная женщина, 19–21 года.

Такую женщину сразу пошлют на объемное лабораторное обследование, результаты которого чаще всего будут в норме, кроме уровня прогестерона, который определяли строго на 21-й день цикла. А если у женщины нет менструации длительный период времени? Ей определят уровень прогестерона по традиции вместе с другими гормонами, и, конечно же, он будет низким.

На УЗИ обнаружат отсутствие доминантного фолликула, а значит, сделают выводы, что у женщины ановуляторные циклы. А почему ановуляторные? Да якобы все из-за нехватки этого самого прогестерона. Вот не хватает его, поэтому женщина и не беременеет. А дальше традиционная схема лечения: прогестерон (дюфастон, утрожестан), если не с 5-го дня, то с 14–16-го дня цикла. На прогестероне цикл становится 28–30 дней у большинства женщин, только беременность все равно не наступает. Мало кому из женщин приходит мысль о том, что их «посадили» на контрацептивную схему. Но об ошибках постановки диагноза прогестероновой недостаточности мы продолжим разговор чуть позже.

Итак, важно понять такую истину: о недостаточности лютеиновой фазы можно говорить только тогда, когда эта вторая фаза имеется. Это означает, что цикл должен быть овуляторным — один из важных диагностических критериев постановки диагноза лютеиновой недостаточности.

Недостаточность прогестероновой фазы — чрезвычайно редкий диагноз, и не признается многими прогрессивными врачами. Такое отношение врачей объясняется тем, что если первая фаза проходит естественным путем и заканчивается овуляцией, то маловероятно, что вторая фаза будет протекать с нарушениями. Ведь вторая фаза значительно зависит от качества первой фазы.

О недостаточности лютеиновой фазы, или желтого тела, чаще всего говорят в контексте яичниковой недостаточности, первичной или вторичной, когда менструальные циклы и созревание половых клеток нарушено. В изолированном варианте, когда происходит нарушение лютеинизации фолликула и желтое тело становится неполноценным, прогестероновая недостаточность встречается крайне редко.

Также совершенно неправильно оценивается функция желтого тела беременности. Особенность функционирования желтого тела беременности состоит в том, что при нормальной имплантации, которая возможна при наличии здорового плодного яйца, сигналы из эмбриона и ХГЧ (традиционный взгляд) стимулируют выработку прогестерона желтым телом. Если плодное яйцо дефектное, имплантация нарушается, автоматически заглушается работа желтого тела.

Частота лютеиновой недостаточности среди женщин репродуктивного возраста неизвестна, а имеющиеся данные неточны и противоречивы. Это связано с тем, что достоверных методов диагностики для постановки такого диагноза не существует — врачи могут пользоваться разными методами диагностики, которые все без исключения, как показали клинические исследования, оказались неточными, недостоверными из-за больших вариаций норм и отклонений (читайте об этом дальше). Но в целом, согласно обобщенным данным после анализа многочисленных публикаций, недостаточность лютеиновой фазы наблюдается у 1–3 % овулирующих женщин, а также у 3–4 % женщин, страдающих бесплодием.

11.8.1. Причины прогестероновой недостаточности

Если произошла овуляция, то есть созревание яйцеклетки, то это чаще всего говорит в пользу нормальной первой фазы (иначе овуляция не произошла бы). Нарушения овуляции встречаются чаще, чем нарушения формирования желтого тела, поскольку желтое тело — это все тот же созревший фолликул, проходящий через новые стадии развития (качественного изменения).

Предполагается, что причина нарушения формирования желтого тела и его недостаточности кроется в нарушении здоровой пропорции между фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеотропным гормоном (ЛГ), которые участвуют в регуляции работы желтого тела. Эта диспропорция может быть вызвана не только нарушением выработки ФСГ или ЛГ, но и негативным влиянием других гормонов — пролактина, гормонов щитовидной железы, реже других. Резкое повышение ЛГ перед овуляцией является важным сигналом будущей трансформации фолликула в желтое тело.

Недостаточность лютеиновой фазы может наблюдаться у женщин совершенно здоровых, но ведущих такой образ жизни, который кардинально влияет на их репродуктивную функцию. Так, например, у женщин, занимающихся бегом и пробегающих 35–50 км за неделю, наблюдается недостаточность лютеиновой фазы, которая будет проявляться нормальным уровнем прогестерона и даже нормальной продолжительностью второй фазы в большинстве случаев. Исследования показали, что у женщин, занимающихся интенсивными видами спорта, возникает два вида лютеиновой недостаточности, один из которых связан с нарушением усвоения прогестерона, а другой с нарушением взаимосвязи между ЛГ и выработкой прогестерона.

У кормящих женщин часто наблюдается недостаточность лютеиновой фазы, проявляющаяся короткими менструальными циклами, что частично связано с действием пролактина, а также нарушением ЛГ-прогестероновой взаимосвязи.

Состояние, когда имеется повышенный уровень эстрогенов, а поэтому пониженный уровень прогестерона, является чрезвычайно редким явлением среди женщин репродуктивного возраста.

Но существует еще одна причина возникновения лютеиновой недостаточности, которая не имеет отношения к функции желтого тела (и она может быть нормальной) — это поломка на уровне эндометрия: нехватка эстрогенных и прогестероновых рецепторов, или диспропорция в их количестве, или же дефект рецепторов, что может иметь разную, но нередко врожденную природу возникновения (поломка на уровне генов). Такой механизм возникновения прогестероновой недостаточности часто наблюдается при повторных спонтанных выкидышах, которые возникают из-за неадекватной подготовки эндометрия к принятию плодного яйца.

Еще один механизм развития лютеиновой недостаточности объясняется повышенным уровнем окислительных процессов в тканях матки, то есть состоянием внутриклеточного стресса (оксидативного стресса). Известно, что при повышенном уровне окисления вырабатывается большое количество свободных радикалов — частиц веществ, в основном в состоянии ионов, которые являются агрессивно активными из-за нехватки электронов. Поэтому такие ионы могут атаковать другие молекулы, забирая у них электрон (ы) и фактически переводя эти молекулы в состояние свободного радикала. Так возникает определенная цепная реакция, которая, с одной стороны, может иметь положительный эффект на ткани (и она часто наблюдается при восстановлении и заживлении тканей), а, с другой стороны, может наблюдаться отрицательный эффект — еще большая поломка клеток и тканей, что часто происходит при воспалительных процессах.

Недостаточность лютеиновой фазы при наличии гормональных нарушений со стороны щитовидной железы тоже возникает у ряда женщин, и такой вид нарушения функции желтого тела не может быть компенсирован только прогестероном.

11.8.2. Симптомы прогестероновой недостаточности

Проблемы с зачатием ребенка или невынашиванием беременности в ранние сроки (с 7–8 недель беременность не нуждается в желтом теле) являются только косвенными признаками прогестероновой недостаточности.

У женщин с первичной лютеиновой недостаточностью, которая связана с работой желтого тела, всегда есть овуляция, то есть созревание половой клетки. При ановуляторных циклах уровень прогестерона всегда одинаков, хотя и низкий для второй фазы, но так как при ановуляторных циклах нет фаз, диагноз прогестероновой недостаточности в таких случаях не ставится.

Если учесть, что понижение прогестерона во второй фазе нормального цикла, после его пика на 7-й день после овуляции, приводит к появлению менструации, то нехватка прогестерона, то есть его низкий уровень, приведет к тому, что кровянистые выделения появятся раньше 28-и дней. При нарушении функции желтого тела менструальные циклы всегда короткие, а вторая фаза обычно не превышает 9–12 дней.

Хотя для многих женщин менструальные циклы в 21 день могут быть их физиологической нормой и не отражаться на плодовитости (способности зачинать и вынашивать детей), у женщин, страдающих бесплодием или повторными спонтанными выкидышами, короткий менструальный цикл должен всегда настораживать в отношении прогестероновой недостаточности.

Других видимых признаков прогестероновой недостаточности не существует. Поэтому часто диагноз такого состояния требует проведения лабораторного и другого диагностического обследования.

11.8.3. Критерии определения лютеиновой недостаточности

Несмотря на ряд противоречий в постановке диагноза прогестероновой недостаточности, все же существуют следующие диагностические критерии, которых придерживается большинство врачей мира:

1. Наличие овуляции и двух фаз цикла.

2. Короткая вторая фаза цикла (меньше 12 дней).

3. Низкий уровень прогестерона на 6–8-й день после овуляции.

4. Отсутствие пульсирующей выработки прогестерона.

5. Отсутствие нормальной реакции эндометрия на смену гормонального уровня и фазности цикла.

Как правильно проводить диагностику лютеиновой недостаточности? Когда ее проводить лучше всего для получения достоверных результатов? Какому методу диагностики отдать предпочтение? Эти и другие вопросы до сих пор не имеют четких ответов, потому что причин прогестероновой недостаточности может быть много — от поломки на уровне его выработки до момента его усвоения тканями и выведением из организма. Это длинный период биохимических реакций, в которые вовлечены сотни других веществ и структурных единиц, в том числе гены. Даже если в цепочке «выработка-усвоение-переработка-выведение» нет поломки, на этот процесс могут влиять другие факторы, как внутренние, так и наружные. И важно не просто «придраться» к показателю уровня прогестерона в крови (который определен чаще всего неправильно), а проанализировать каждый конкретный случай без предвзятости и преждевременных выводов.

Измерение базальной температуры тела для постановки диагноза лютеиновой недостаточности считается устаревшим, неточным и недостоверным методом, поэтому в современном акушерстве и гинекологии не используется. Наличие спонтанных выкидышей в прошлом не является критерием для постановки этого диагноза, но учитывается как важный дополнительный фактор.

11.8.4. Определение уровня прогестерона

Какие минимальные уровни прогестерона приняты за норму? В каждой лаборатории имеются свои референтные значения. Конечно же, самые низкие показатели прогестерона в первую фазу цикла, что является естественным, поэтому измерение уровня прогестерона до овуляции практического значения не имеет и проводится редко по некоторым показаниям.

Определение уровня прогестерона во вторую фазу имеет практическое значение, но важно помнить, что уровень этого гормона колеблется после овуляции от низкого до пика, и снова до низкого перед менструацией. Поймать пик прогестерона одним измерением не просто, и даже невозможно. Это как из фильма выбрать один кадр и пытаться судить, о чем этот фильм, как он начинается и чем заканчивается.

За минимальный уровень прогестерона в середине лютеиновый фазы принят уровень в 2.5–5 нг/мл, но не все врачи соглашаются с такими показателями. Многие считают, что необходимо определять уровень прогестерона вместе с уровнем ЛГ, чтобы обнаружить резкое повышение ЛГ перед овуляцией, и потом его второй подъем в середине второй фазы. В норме лютеиновая фаза может длиться от 11 до 16 дней, поэтому середина лютеиновой фазы и пики гормонов не всегда могут совпадать.

Другие врачи предлагают измерять уровень прогестерона в середине второй фазы минимум три раза через день и потом вычислять средний показатель. За норму принято 15 нг/мл.

Некоторые специалисты предлагают проводить такие серийные определения уровня прогестерона в слюне, так как это более дешевый способ и не требует забора крови. Однако, как показали исследования, это самый ненадежный метод определения уровня прогестерона в организме женщины.

11.8.5. Особенности колебаний уровней прогестерона в течение суток и разного периода времени

Очень многие врачи при определении лютеиновой недостаточности забывают, что прогестерон вырабатывается не в постоянном режиме, а в пульсирующем (как отражение выработки ЛГ). Это значит, что разница между низким и высоким уровнями постоянно колеблется в течение всего цикла и особенно в лютеиновую фазу.

Выработка лютеотропного гормона, регулирующего выработку прогестерона, зависит от гипоталамо-гипофизарной активности, и в течение дня, как и всего менструального цикла, пульсация ЛГ может быть в разных режимах:

• пульсация с высокой амплитудой (выброс большого количества ЛГ без четких временных промежутков),

• апульсация (выработка ЛГ незначительная),

• пульсация в состоянии сна (почти хаотичная по частоте и амплитуде выработка ЛГ)

• регулярная 90-минутная равномерная пульсация.

На рисунке представлены графики колебания уровней ЛГ в течение суток в разные дни менструального цикла, при разной активности женщины.

Все эти режимы являются нормальными и могут чередоваться у здоровой женщины. Но от режима пульсации ЛГ будет также зависеть и режим выработки прогестерона. 90-минутная равномерная пульсация, или классическая, о которой написано в учебниках, не является постоянным видом выброса ЛГ, но чаще наблюдается во время максимальной выработки прогестерона.

Кроме того, существует зависимость пульсирующего выброса ЛГ от возраста, стрессового состояния, переутомления, больших физических нагрузок, наличия ряда эндокринных заболеваний. Паттерн такой пульсации весьма разнообразен, как и смена режимов пульсации, которая может быть частой и непредсказуемой под влиянием внешних и внутренних факторов. Поэтому единичное определение уровня прогестерона в крови женщины практически никогда не будет отражать истинное состояние дел и может привести к ложным диагнозам.

Такие колебания выработки прогестерона привели к понятию «интегрального прогестерона», когда измерения уровня прогестерона проводят каждый день во второй половине менструального цикла в одно и то же время, потому что такие измерения позволяют построить кривую уровней прогестерона. К тому же, такой метод позволяет вычислить общее количество выработанного прогестерона и, следовательно, оценить количество гормона, которое вызывает изменения в эндометрии женщины. Но применение этого метода диагностики ограничено, потому что не каждая женщина сможет, да и захочет, приходить в лабораторию в одно и то же время для сдачи венозной крови на прогестерон в течение 10–14 или чуть меньше дней после овуляции.

11.8.6. Особенности колебания уровней прогестерона в течение менструального цикла

Как ставят диагноз лютеиновой недостаточности большинство врачей? Обычно к врачам обращаются женщины с нерегулярными длинными циклами (потому что многие худые и высокие, сидящие на диетах, нервничают и переживают по любому пустяку), а поэтому чаще с ановуляторными циклами, чем с овуляторными. Или же овуляция у многих проходит намного позже, чем при 28-дневном цикле, что является нормой. Другими словами, в большинстве случаев это вполне здоровые молодые женщины, которым просто никто не объяснил, что низкий вес, слишком молодой возраст и стресс являются чаще всего причинами нерегулярного цикла.

Таких женщин посылают на проверку гормонального фона и требуют сдать кровь на одни гормоны в начале цикла, а на прогестерон — на 21-й день цикла. Эта цифра «21» чуть ли не магическая. Почему именно на 21-й день цикла? Потому что так принято? Чем другие дни не подходят для сдачи анализов на гормоны? Они подходят; любой день подходит, особенно когда нет овуляции. При ановуляторном цикле нет ни первой фазы, ни второй, поэтому анализы можно сдавать в любой день, тем более что женщины чаще всего и не знают, когда у них наступит очередная менструация — через неделю, две, месяц, три месяца.

Так почему же все так «зациклены» на 21-м дне (реже на 22-м или 23-м)? Потому что при нормальном 28-дневном овуляторном цикле здоровых женщин в этот день наблюдается пик прогестерона. Однако нормальным также считается цикл и в 21 день, и в 26 дней, и в 30 дней, и даже в 35 дней, а у некоторых женщин и в 40 дней, если он сопровождается овуляцией. У женщин с циклами больше классических 28 дней разрыв фолликула возникает не на «традиционный» 14-й день цикла, а намного позже. Это не «запоздалая» овуляция, это их (женщин) нормальная овуляция.

При 28-дневном цикле подъем уровня прогестерона наблюдается на 7-й день после овуляции, что и есть 21-й день цикла. А если у женщины овуляция раньше или позже, не на 14-й день, то, когда же ожидать повышения уровня прогестерона? Все на тот же 7-й день после овуляции. Какой это будет день цикла — важно научиться правильно считать. Поэтому, если у женщины овуляция на 21-й день при 35–36-дневном цикле, то подъем прогестерона будет наблюдаться на 21+7=28-й день цикла.

К сожалению, большинство женщин об этой специфике подъема прогестерона не знают, но прискорбно, что врачи не знают тоже. Вот и получается, что посылают женщину на проверку гормонов. Обычно эстрогены в прекрасной норме, а прогестерон на 21-й день цикла «низковат». И по такому единичному результату анализа сразу же выдается диагноз — недостаточность лютеиновой фазы.

11.8.7. Определение реакции эндометрия на прогестерон

Идеальным в диагностике лютеиновой недостаточности было бы сравнение уровней прогестерона в разные дни второй фазы с изменениями эндометрия, потому что логически напрашивается вывод: если уровень прогестерона низкий, значит, секреторные изменения в эндометрии будут нарушенными (слабо выраженными) тоже. Но каково было разочарование, когда большое количество врачей, изучавших гистологическое строение эндометрия, полученного биопсией в разные дни лютеиновой фазы, сравнили результаты.

Оказалось, что при низком уровне прогестерона отмечается и нормальное развитие эндометрия и, наоборот, при нормальном уровне прогестерона — плохой эндометрий. Также оказалось, что у здоровых женщин прогестерон может быть низким, но они будут беременеть и вынашивать беременность без проблем. Не влияет на репродукцию и то, что в одних циклах уровень прогестерона низкий, а в других — нормальный. В одних циклах здоровой женщины может быть хороший эндометрий, а в других — плохой. Все это физиологические нормы. Таким образом, определение уровня прогестерона, даже в его динамике, и биопсия эндометрия, даже в разных циклах, не являются достоверными методами диагностики недостаточности лютеиновой фазы.

Некоторые врачи считают, что хронологическая биопсия эндометрия, то есть проведение нескольких заборов эндометрия в течение не только одного цикла, а минимум двух-трех, может быть достовернее в получении точных результатов и постановки диагноза. Но как много женщин решится на 6–7 биопсий в месяц в течение даже 2 месяцев подряд, учитывая, что это все же дорогостоящий метод обследования, а кроме того, может сопровождаться серьезными осложнениями? Другими словами, такой метод диагностики использовать на практике не так просто.

11.8.8. Современный взгляд на лютеиновую недостаточность

Подведем итоги вышесказанного, формулируя современный взгляд прогрессивных врачей на состояние прогестероновой недостаточности.

1. Первичная недостаточность лютеиновой фазы проявляется как нарушение выработки прогестерона желтым телом или неадекватной реакцией эндометрия на прогестерон.

2. Недостаточность лютеиновой фазы проявляется укорочением второй фазы цикла, а не ее удлинением. В норме продолжительность лютеиновой фазы составляет 12–16 дней (в среднем 14 дней). При недостаточности лютеиновой фазы ее продолжительность составляет от 3 до 10 дней (в среднем 9 дней).

3. в большинстве случаев низкий уровень прогестерона при ановуляторных циклах является закономерным проявлением нарушения процесса овуляции и недостаточности первой фазы. Менструальные циклы при этом чаще всего длинные (более 35–40 дней).

4. Ановуляторные циклы не имеют фазности, поэтому диагноз недостаточности лютеиновой фазы в таких случаях не ставится.

5. У женщин с низким весом (худых) первая фаза удлиненная, часто циклы ановуляторные, обычно больше 35–40 дней, что является физиологической реакцией на низкий вес тела и нехватку жировой ткани, участвующей в усвоении и обмене половых гормонов. У таких женщин уровень кислородного и энергетического голодания тканей (энергетический стресс), в том числе яичников, выше по сравнению с женщинами с нормальным весом тела.

6. Хотя нормальный уровень прогестерона важен для развития беременности, чаще всего прерывание беременности происходит не из-за нехватки прогестерона, а по следующим причинам: дефектное зачатие (дефектное плодное яйцо), поздняя имплантация (тоже нередко из-за дефекта плодного яйца).

7. Недостаточность лютеиновой фазы, когда уровень прогестерона ниже нормальных показателей, наблюдается как физиологическая реакция самозащиты, препятствующая процессам размножения (а поэтому и имплантации возможного продукта зачатия) при следующих состояниях женщины: голодание, анорексия, булимия, расстройства питания, быстрая потеря веса, интенсивные занятия спортом, большие физические нагрузки, стресс, ожирение, старение (старший возраст), в послеродовом периоде.

8. Периодически недостаточность лютеиновой фазы может наблюдаться в нормальных менструальных циклах.

9. Недостаточность лютеиновой фазы наблюдается как вторичный признак при следующих заболеваниях: синдром поликистозных яичников, эндометриоз, гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы, после стимуляции и индукции овуляции, при ряде нарушений обменных процессов. Такой вид недостаточности связан не так с нарушениями количества выработки прогестерона, как с нарушениями его усвоения (например, прогестероновая резистентность).

10. Лютеиновая недостаточность может проявляться укорочением второй фазы, кровомазаньем перед менструацией, повторными спонтанными выкидышами, бесплодием.

Подчеркнем, что как изолированный диагноз лютеиновая недостаточность встречается чрезвычайно редко. В постановке диагноза необходимо подтвердить или исключить все вышеперечисленные состояния, которые могут быть причастны к появлению недостаточности желтого тела.

11.8.9. Противоречия в постановке диагноза лютеиновой недостаточности

Прогестерон у небеременных женщин вырабатывается в пульсирующем режиме, отражая пульсирующую выработку ЛГ. Его уровень колеблется каждые 90 минут и может увеличиться в 8 раз по сравнению с минимальным уровнем. Поэтому одноразовое определение прогестерона не отражает истинную картину уровня прогестерона.

Если процесс выработки прогестерона у небеременных женщин изучен детально, о процессе выработки прогестерона у беременных женщин желтым телом беременности известно мало. Не существует также стандартных характеристик для определения функции желтого тела у женщин, страдающих бесплодием и невынашиванием, и, наоборот, не страдающих бесплодием.

Как показывают исследования, у женщин с нормальной репродуктивной функцией имеются большие колебания в выработке прогестерона от цикла к циклу, и концентрация в сыворотке крови в разные циклы бывает совершенно разной. Поэтому случайное единичное измерение уровня прогестерона в одном менструальном цикле не имеет практического значения.

Для постановки диагноза лютеиновой недостаточности серийные уровни прогестерона должны определяться не менее чем в трех менструальных циклах с учетом других признаков этого состояния. Обычно колебания прогестерона отмечают в виде построения графиков уровня этого гормона в течение всего менструального цикла.

Для определения нехватки прогестерона многие врачи проводят забор тканей эндометрия (аспирацию) и изучают изменения в нем под влиянием изменений уровней гормонов, о чем упоминалось выше. Фактически биопсия эндометрия, а не определение уровня прогестерона, считалась еще не так давно «золотым стандартом» для постановки диагноза лютеиновой недостаточности (под «золотым стандартом» врачи понимают диагностический тест с наибольшим уровнем достоверности).

Запаздывание созревания эндометрия в гистологических образцах является признаком лютеиновой недостаточности. Однако у 25–35 % здоровых женщин без нарушения фертильности (плодовитости) наблюдается периодическая задержка созревания эндометрия на фоне нормального уровня прогестерона, что не отражается на репродуктивной функции женщин.

И напротив, даже при очень низких показателях прогестерона у здоровых женщин наблюдается нормальное созревание эндометрия. Поэтому все больше врачей придерживаются мнения, что биопсия эндометрия тоже не может быть достоверным диагностическим методом постановки диагноза лютеиновой недостаточности. Тем более что у беременных женщин биопсию эндометрия не проводят.

В эндометрии содержится большое количество других веществ, которые в репродуктивной медицине называют маркерами, и определением этих маркеров нередко пользуются для выяснения причины бесплодия и прогнозирования исхода беременности после ЭКО и применения других репродуктивных технологий. Ни один из известной науки маркеров не является признаком лютеиновой недостаточности.

11.8.10. А существует ли диагноз лютеиновой недостаточности?

Несмотря на то что во многих источниках, как медицинских, так и популярных, упоминается диагноз лютеиновой недостаточности, современные врачи считают, что как самостоятельный диагноз «лютеиновая недостаточность» не существует или же встречается очень редко.

На чем основано такое мнение? На том, что на сегодняшний момент не существует практических стандартов (репродуктивных, физиологических, лабораторных) для постановки такого диагноза, хотя существуют диагностические критерии, с которыми не соглашаются многие врачи. Ни определение уровня лютеинового прогестерона, ни биопсия эндометрия не зарекомендовали себя как достоверные методы диагностики лютеиновой недостаточности как самостоятельного диагноза, который подлежит корректировке, то есть лечению.

Отсутствие данных о норме и отклонениях от нормы уровней прогестерона фертильной группы женщин и беременных женщин на ранних сроках, как и отсутствие таких данных в отношении бесплодных женщин, и, наоборот, наличие огромного количества различий в уровнях прогестерона у женщин репродуктивного возраста, в том числе и беременных женщин, привело современных врачей к мысли, что желтое тело, как и прогестерон, не являются первичными факторами, определяющими прогноз беременности. И клинические исследования по использованию прогестерона после ЭКО подтвердили эти предположения (читайте главу о прогестероне после ЭКО).

Подсадка здоровых эмбрионов может быть успешно проведена у женщин без наличия яичников и желтого тела, но при соответствующей гормональной подготовке матки.

11.8.11. Нужно ли повышать низкие уровни прогестерона?

Если диагноз лютеиновой недостаточности не существует или противоречив, то возникает вопрос, насколько рационально принимать прогестерон до беременности и в первые недели беременности? Ведь этим увлечены почти все постсоветские женщины и врачи уже как минимум двух поколений.

Для заграничных врачей вопрос лечения лютеиновой недостаточности затрагивает этическую сторону больше, чем практическую: насколько этично назначать прогестерон в тех ситуациях, когда лютеиновая недостаточность является результатом других заболеваний, которые необходимо лечить, или состояний, которые необходимо корректировать?

Например, если у женщины низкий вес и из-за этого длинные менструальные циклы, нередко с нарушенной овуляцией, — насколько этично назначать ей прогестерон или прогестины (дюфастон) якобы для лечения лютеиновой недостаточности, — не лучше ли объяснить женщине важность жировой ткани в участии обмена половых гормонов, зачатии и вынашивании потомства? Насколько этично назначать прогестерон женщинам, нервничающим по любому пустяку и не понимающим, что стресс усугубляет их проблемы с зачатием и вынашиванием ребенка, — вместо того чтобы рекомендовать консультации психотерапевта или антистрессовую программу? Насколько этично назначать прогестерон при повышенном уровне пролактина, не выяснив причины гиперпролактинемии и не определив наличие или отсутствие овуляции?

Другими словами, многие состояния и заболевания, при которых может наблюдаться лютеиновая недостаточность, требуют корректировки и лечения, а не назначения прогестерона и, таким образом, «отфутболивания» женщины и создания у нее ложного убеждения, что назначенный прогестерон поможет ей забеременеть и выносить беременность.

Клинические исследования показали, что при натурально (естественно) возникшей беременности, даже если женщине ставился диагноз лютеиновой недостаточности, дополнительное назначение прогестерона не улучшает исход беременности. Нормальная беременность не требует экзогенного (внешнего) прогестерона. Исход патологической беременности на ранних сроках определяется многочисленными факторами, среди которых доминирует природный отбор. Поэтому назначение прогестерона не улучшает исход таких беременностей, но может осложнить процесс естественного избавления женского организма от продуктов дефектного зачатия. Обычно прогестерон задерживает эвакуацию дефектного или мертвого плодного яйца на три недели (20–21 день), вводя в заблуждение женщину, что ее беременность якобы сохраняется. Применение прогестерона заканчивается более частым инструментальным удалением плодного яйца (чисткой).

Необходимость лечения лютеиновой недостаточности возникает чаще всего у женщин, страдающих бесплодием или невынашиванием беременности. У одних недостаточность вызвана искусственно (например, после индукции овуляции кломидом), у других — это результат действия определенных факторов, влияющих на выработку и усвоение прогестерона, у третьих — генетического происхождения. Если врач ставит такой диагноз каждой второй женщине, обратившейся к нему за помощью, в том числе из-за нерегулярных циклов, и назначает женщине препараты прогестерона, то достоверность такого диагноза, как и компетентность врача, сводится к нулю.

11.8.12. Применения прогестерона для лечения лютеиновой недостаточности

Из всех схем лечения, которые применяются в медицине, наиболее популярные — это назначение гонадотропинов, особенно после индукции овуляции, и препаратов прогестерона, чаще всего в виде влагалищных суппозиториев или внутримышечных инъекций после овуляции. Таблетированные препараты прогестерона используются реже.

Как показывают результаты многочисленных клинических исследований, которые были проведены за последние 50 лет, эффективность лечения лютеиновой недостаточности препаратами прогестерона невысока. Лечение синтетическими прогестинами (в том числе дюфастоном) вообще неэффективно.

Неэффективность лечения препаратами прогестерона можно объяснить следующим образом: (1) при наличии факторов, которые приводят к развитию лютеиновой недостаточности, гормональное лечение прогестероном будет неэффективным, поэтому в первую очередь всегда необходимо устранить влияние этих факторов; (2) при прогестероновой недостаточности, связанной с нарушением его усвоения тканями-мишенями, дополнительное введение прогестерона к улучшению ситуации тоже не приведет, потому что ткани нечувствительны к любым видам прогестерона.

11.8.13. Оптимальная лечебная доза прогестерона

В течение длительного времени между врачами не было, да и до сих пор нет согласия в вопросе, какой должна быть лечебная доза прогестерона для лечения ряда состояний, особенно недостаточности лютеиновой фазы. А можно ли по уровню прогестерона в крови определить индивидуальную дозу прогестерона?

Проведенные исследования породили еще больше хаоса, потому что оказалось, что независимо от дозы уровень прогестерона в крови женщин после его введения колеблется в таком широком диапазоне, даже у одной и той же женщины, что подобрать индивидуальную дозу невозможно. Точно такой же широкий диапазон уровней прогестерона наблюдается и в нормальном натуральном цикле.

Такие большие колебания имеют строгую зависимость не от дозы прогестерона, а от индивидуальных особенностей усвояемости гормона и его обмена у каждой женщины, в том числе ее индекса массы тела. Помимо индивидуальных особенностей обмена прогестерона, его усвояемость и выведение зависят от вида потребляемой пищи.

Таким образом, лечебная доза прогестерона не найдена до сих пор, как и не найдена оптимальная продолжительность назначения прогестерона. В разных публикациях можно найти разное количество дней лечения — от 5 до 14, что не имеет научных клинических фактов, подтверждающих эффективность такой продолжительности.

11.8.14. Кровотечение отмены

Исследования, как на животных, так и на людях, показали, что реакция на отмену прогестерона и его метаболитов может быть разной, но чаще всего после прекращения его приема у женщин наблюдается кровотечение отмены. Продолжительность и интенсивность этого кровотечения не зависят от дозы и продолжительности применения прогестерона, а зависят от индивидуальной реакции женщины на прогестерон и его метаболиты, хотя такое кровотечение чаще возникает после применения высоких доз прогестерона.

А как быть в ситуации, если женщина планирует беременность? Ведь многие врачи назначают прогестерон (дюфастон) совершенно необоснованно, просто «на всякий случай», потому что все так делают. Часто это назначение настолько неадекватно, что нарушается овуляция и такое лечение становится контрацептивной схемой применения прогестерона.

Многие принимают прогестерон с 14–16-го дня цикла до 25-го (обычно в старых публикациях продолжительность лечения недостаточности лютеиновой фазы составляла 10 дней). Но на 25-й день цикла у женщины может быть плодное яйцо в матке, если она не предохраняется и ей удалось забеременеть (но не благодаря прогестерону). Отмена прогестерона в этот день может кардинально повлиять на процесс имплантации, вызывая кровотечение отмены. Диагностировать беременность по уровню ХГЧ можно будет намного позже. Продолжение приема прогестерона тоже нерационально — цикл будет продлен, что ошибочно может быть принято за беременность и нарушит гормональный фон женщины.

11.8.15. Роль витамина С в лечении лютеиновой недостаточности

Оказалось, что у женщин, страдающих первичной недостаточностью лютеиновой фазы, в сыворотке крови повышен уровень веществ, связанных с окислением жиров (липопероксидацией), в то время как уровни витамина С (аскорбиновой кислоты), витамина Е (α-токоферола) и эритроцитарного глютатиона, известных своими антиокислительными свойствами, — понижены.

Основное действие аскорбиновой кислоты в организме человека осуществляется в трех направлениях: биосинтез коллагена, биосинтез стероидных и белковых гормонов, понижение или устранение окисления молекул (антиокислительный эффект).

Известно, что яичники являются органами, накапливающими аскорбиновую кислоту, чаще всего в тека-клетках и гранулезных клетках. В процессе роста фолликула концентрация витамина С в его жидкости увеличивается и становится больше концентрации в сыворотке крови. Поэтому ряд ученых-врачей предположили, что назначение дополнительной дозы витамина С может улучшить состояние лютеиновой недостаточности. Однако исследования в этом направлении показали, что несмотря на то что аскорбиновая кислота незначительно повышает уровни эстрадиола и прогестерона у женщин с лютеиновой недостаточностью, ее применение не приводит к улучшению уровня зачатий и вынашивания беременности.

Таким образом, подводя итоги прогестероновой недостаточности, следует помнить, что у большинства женщин, которым выставляют этот диагноз, такого состояния нет, а назначение прогестерона является совершенно необоснованным и ошибочным.

Современные репродуктивные технологии позволяют иметь детей в тех случаях, которые еще десятилетие тому назад считались безнадежными. Эти технологии могут быть простыми и сложными, от стимуляции овуляции до применения донорских яйцеклеток и сперматозоидов. Эра замораживания половых клеток и эмбрионов на несколько месяцев и даже лет меняется на эру подсадки эмбрионов, полученных и подсаженных в одном менструальном цикле — процесс ЭКО стараются приблизить по максимуму к естественному зачатию. Объемные многомесячные протоколы меняются на короткие с минимальным применением лекарственных средств, потому что «много» всегда означает «не лучше».

Все репродуктивные технологии можно разделить на те, когда образуется желтое тело в яичниках, и когда желтого тела нет. Это деление кардинально меняет понимание процессов, происходящих в организме женщины, и определяет потребность назначения экзогенного прогестерона.

У женщин старше 40 лет чаще всего проводят ЭКО с помощью донорских яйцеклеток, взятых у молодой категории женщин. И клинические эксперименты, когда женщины в старшем возрасте рожали детей после ЭКО, подтверждают один важный факт: для успешного развития беременности важно в первую очередь качество плодного яйца, а не состояние женщины в целом и ее возраст.

11.10.1. Прогестерон и гиперстимуляция яичников

Все технологии экстракорпорального оплодотворения требуют получения эмбриона in vitro, то есть в лабораторных условиях, поэтому часто ЭКО называют ин-витро фертилизацией. Такой вид зачатия успешен, если используется несколько яйцеклеток. Не все яйцеклетки, как и полученные эмбрионы, будут качественными, поэтому успех зависит и от количества полового материала.

В таких репродуктивных технологиях пользуются особым видом индукции овуляции, которая называется гиперстимуляцией яичников, когда получают не просто один или два зрелых фолликула, но несколько в каждом яичнике (8–12). Так как при гиперстимуляции созревает много фолликулов, такое состояние сопровождается повышенным уровнем эстрадиола и прогестерона, что может привести к преждевременной лютеинизации фолликулов. Обычно для предупреждения преждевременной лютеинизации вводят гонадотропины (ХГЧ и другие).

В последние тридцать лет развития репродуктивной медицины основное внимание уделялось фолликулярной фазе для получения качественных половых клеток с целью улучшения фертильности женщины или проведения ЭКО. Лютеиновая фаза, наоборот, оставалась в стороне, хотя традиционно почти все врачи назначали препараты прогестерона внутримышечно или вагинально для поддержки лютеиновой фазы. Назначение прогестерона было основано скорее на теоретических гипотезах, чем на практических доказательствах, и эти гипотезы возникли как результат анализа развития беременности после удаления желтого тела или яичников у животных и людей.

Большинство исследователей и врачей считали, а некоторые считают до сих пор, что чем выше уровень эстрадиола при стимуляции яичников, тем больше качественных ооцитов можно получить. Но оказалось, что от большего количества яйцеклеток на фоне большего уровня эстрогена не удается получить более качественные не только яйцеклетки, но и эмбрионы, и тем самым улучшить исход ЭКО. Оказалось, эстрадиол имеет свои ограничения во влиянии на качество и количество ооцитов, особенно живых, поэтому по измерению его уровня невозможно знать, сколько качественных живых эмбрионов можно получить после такой стимуляции овуляции.

Ученых заинтересовал вопрос, как можно предсказать получение качественных живых эмбрионов при проведении гиперстимуляции яичников с помощью других маркеров крови. После поиска и оценки разных видов веществ оказалось, что уровень прогестерона в день забора яйцеклеток является лучшим прогностическим фактором качества ооцитов, как и прогноза такой стимуляции, чем эстрадиол и другие гормоны и вещества. Если в день получения яйцеклеток уровень прогестерона больше 11.7 нг/мл, такая стимуляция позволяет получить в среднем 4 качественных живых эмбриона, подсадка которых завершится возникновением беременности в 50 % случаев. Чувствительность такого метода составляет 80 %.

Традиционно считалось, что экстракорпоральное оплодотворение не сопровождается образованием желтого тела беременности, поэтому требует дополнительного приема прогестерона. Это мнение было сформировано на постулате «без желтого тела беременность прогрессировать не может», возникшего более 70 лет тому назад. У женщин с удаленными яичниками после ЭКО повышение уровня прогестерона можно обнаружить уже через 3 недели после подсадки эмбриона (5 недель беременности). Действительно, чаще всего таким женщинам необходима поддержка прогестероном.

Удаление желтого тела до 8 недель тоже может закончиться потерей беременности, однако неизвестно, насколько само хирургическое вмешательство не нарушает протекания беременности на ранних сроках.

Довольно часто женщины, проходящие ЭКО, овулируют, и поэтому у них есть желтое тело (например, при трубном факторе бесплодия). Стимуляция овуляции для получения яйцеклеток тоже сопровождается образованием желтого тела, и порой не одного. Фактически многие женщины после гиперстимуляции яичников страдают синдромом гиперстимурированных яичников (и прогестерон при этом тоже значительно повышен) и нередко таким женщинам необходимы наблюдение и лечение в стационаре. Желтое тело может отсутствовать только у женщин, страдающих ановуляторными циклами, когда используются донорские половые клетки или полученные в прошлом и сохраненные собственные половые клетки.

11.10.2. Необходим ли прогестерон после ЭКО при наличии желтого тела?

Современные ЭКО-технологии проводятся чаще всего в менструальном цикле, когда получены яйцеклетки, чтобы приблизить процесс искусственного зачатия и имплантации эмбриона к натуральному процессу и по времени, и по условиям, даже при наличии синдрома гиперстимулированных яичников. Конечно, многих женщин готовят к ЭКО введением ряда препаратов. Но если сравнить протоколы постсоветских стран с протоколами других стран, можно увидеть, что они отличаются слишком большой агрессивностью и введением слишком большого количества лекарственных препаратов. Это не только не улучшает исход ЭКО, но и вызывает в организме женщины много нарушений обмена веществ и других побочных эффектов.

Таким образом, довольно часто в цикле, когда проводят ЭКО, образуется желтое тело или несколько тел. Необходимо ли в таком случае вводить дополнительно прогестерон? Показания для дополнительного введения прогестерона были основаны на теоретической гипотезе, что после любого ЭКО нет своего желтого тела, потому что искусственное оплодотворение исключает из жизни женщины тот начальный период от сигнализации о зачатии и до появления эмбриона в полости матки. Тем не менее, оказалось, что здоровое плодное яйцо имплантируется в стенку матки после ЭКО даже если исключен период передвижения плодного яйца по маточным трубам.

Многие врачи считают, что у овулирующих женщин, которым проводилось ЭКО, назначение прогестерона нецелесообразно. Другими словами, речь идет о назначении прогестерона в тех случаях, когда у женщины не появляется свое желтое тело.

Но традиционно прогестерон все же назначается. Здесь играет роль еще один важный факт: еще не так давно, а во многих странах до сих пор, для стимуляции овуляции использовали кломифена цитрат (клостилбегит, кломид), который серьезно нарушал качество эндометрия, создавая искусственно маточный фактор бесплодия. Кломид также нарушал качество шеечной слизи. Поэтому уровни зачатия и успешной имплантации после применения кломида все же значительно страдают.

Почему кломид используют до сих пор? Этот вид стимуляции и индукции овуляции является одним из самых дешевых и непродолжительных и сопровождается меньшим количеством осложнений в виде синдрома гиперстимулированных яичников. Кроме того, применение этого лекарственного вещества позволяет получить один-два полноценных овулирующих фолликула, что необходимо при лечении ряда заболеваний без вовлечения других репродуктивных технологий (например, бесплодие по неизвестным причинам).

Исследования показали, что дозы и режимы приема кломифена цитрата влияют одинаково на уровень зачатия, что дает врачам определенную свободу в выборе того режима, к которому они привыкли и применяют на практике чаще всего.

Тамоксифен, который начали использовать некоторые врачи для индукции овуляции, не имеет преимуществ перед кломидом по эффективности, хотя дает больше побочных эффектов и стоит дороже.

Для мультифолликулярного развития, то есть получения нескольких полноценных фолликулов (гиперстимуляции), требуются другие препараты, и золотое правило, которое существует в современной репродуктивной медицине, гласит: врач должен выбрать тот протокол стимуляции яичников, который вызывает меньше осложнений и побочных эффектов. Агрессивность по отношению к яичникам, которая была частью репродуктивных технологий еще несколько лет тому назад, сменилась бережным отношением к этим важным органам. Яйцеклетки ведь не восстанавливаются, а любая стимуляция и индукция овуляции истощает яичниковый запас ускоренными темпами. Использование репродуктивных технологий — это как игра с огнем: в одних случаях она может помочь, в других — приведет к непоправимым негативным последствиям. Важно попасть в руки к специалисту, который понимает и знает свое дело.

Гонадотропинам до сих пор отдается предпочтение при получении яйцеклеток для ЭКО. В заграничных клиниках по бесплодию доза лекарственных препаратов зависит в первую очередь от возраста женщины и ее веса. Короткие протоколы применяют для более молодых женщин, продолжительные комплексные — для старших женщин. Длительные протоколы являются более дорогостоящими, поэтому не каждая женщина сможет ими воспользоваться. Заметим, что 22 крупных рандомизированных исследований показали преимущество коротких протоколов в уровне зачатий по сравнению с длинными и объемными.

В последнее время вместо гонадотропинов или вместе с ними начали использовать агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов. Оказалось, что уровень зачатий незначительно выше, но продолжительность протокола сокращается.

Несмотря на разнообразие протоколов и препаратов, используемых в репродуктивной медицине, назначение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы до сих пор основано чаще на старых традиционных взглядах, чем на рациональном подходе и понимании необходимости применения прогестерона или прогестинов.

Важно понимать, что в организме женщины, а тем более беременной, существует строгая пропорция между уровнями гормонов, и именно эта пропорция определяет положительное влияние на имплантацию. Мнение, что чем больше прогестерона, тем лучше, является не просто ложным, а опасным, и современные репродуктологи знают об этом.

Назначение «лишнего» прогестерона понижает уровень возникновения беременности после любых репродуктивных технологий. Исследования показали, что высокие уровни прогестерона приводят к понижению чувствительности к нему эндометрия (блокируют рецепторы эндометрия), что нарушает процесс имплантации. У женщин с низким уровнем прогестерона уровень беременностей ниже по сравнению с теми, у кого уровень прогестерона в норме. Но у женщин, у которых уровень прогестерона повышен, в том числе за счет экзогенного прогестерона, уровень возникновения беременности и ее прогресса тоже значительно понижается.

11.10.3. Как долго необходим прогестерон после ЭКО?

Раньше после ЭКО назначали прогестерон до 16 недель беременности женщинам, которым вводили донорские эмбрионы. Обоснование такого длительного приема прогестерона или прогестинов отсутствовало — большинство врачей очень мало знали об истинной роли желтого тела в сохранении беременности. Вскоре период «лютеиновой поддержки» сократился до 12 недель. С прогрессом понимания процессов имплантации и развития беременности прогестерон начали назначать только до 5–6 недель беременности.

Современные рекомендации гласят, что дополнительный прогестерон необходим только первые две недели после проведения ЭКО. Исследования подтвердили, что при ЭКО с использованием протоколов по применению антагонистов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов поддержка прогестероном достаточна до 4 недель беременности (фактически только первые две недели беременности).

Последние клинические исследования показывают, что назначение прогестерона в течение 3–5 дней после введения эмбриона обеспечивает такой же исход беременности, как и применение прогестерона более длительный период времени. Большинство же врачей традиционно назначает после ЭКО прогестерон до 8–10 недель беременности.

Прогноз вынашивания беременности после ЭКО мало зависит от прогестерона. В реальности данных о том, что при уровне прогестерона больше 10 нг/мл прогноз ЭКО положительный, очень мало. Наоборот, все эксперты в репродуктивной медицине пришли к консенсусу, что уровень прогестерона в крови не имеет связи с исходом беременности после ЭКО.

Может ли беременность развиваться после вспомогательных репродуктивных технологий без поддержки лютеиновой фазы? Оказалось, что может, и это доказано клиническими исследованиями. Почему же многие врачи до сих пор назначают экзогенный прогестерон до 12, а порой 14–16 недель беременности? Только из-за перестраховки и «по привычке».

11.10.4. Когда необходимо прекращать прием прогестерона?

Так, когда же необходимо прекратить прием прогестерона после использования репродуктивных технологий, если его все же назначили? Мнения заграничных врачей делятся на три точки зрения: (1) прием прогестерона должен быть прекращен после получения первого положительного уровня β-ХГЧ, (2) после первого УЗД в 6–7 недель, (3) после 8 недель беременности. Отмена прогестерона через два дня после получения положительного β-ХГЧ тоже не повышает риск потери беременности.

Исследования также показали, что в мониторинге развития беременности после применения репродуктивных технологий играет роль не определение уровня прогестерона и назначение его дополнительно, а контроль уровня ЛГ и его пульсирующей выработки. Поэтому некоторые врачи используют дополнительное введение гонадотропинов, например, ХГЧ или ЛГ, после овуляции и получения ооцитов для ЭКО. Это объясняется тем, что гонадотропины имеют большее влияние на выработку прогестерона желтым телом и могут предотвратить преждевременную лютенизацию эндометрия после стимуляции яичников, а значит, расширить окно имплантации. Такие беременности прогрессируют без всякого дополнительного введения прогестерона. Все больше врачей считают, что прогестероновая поддержка лютеиновой фазы со временем перестанет быть актуальной и останется в прошлом.

Передовые репродуктивные центры Европы, Северной Америки и Австралии рекомендуют минимальное применение любых лекарственных веществ, в том числе прогестерона, на ранних сроках беременности, и эти рекомендации основаны на принципе «не навреди» с учетом всех современных знаний, опыта и достижений в репродуктивной медицине. Будущее за направлением этой отрасли медицины — индивидуальным подходом в наблюдении каждой женщины после ЭКО.

11.10.5. Какие формы прогестерона лучше применять после ЭКО?

Прогестерон применяют орально (таблетки), влагалищно (суппозитории и влагалищные таблетки) и внутримышечно (инъекции). Таблетированные формы прогестерона после ЭКО себя не зарекомендовали, потому что после попадания в желудочно-кишечный тракт только 10 % микронизированного прогестерона всасывается и попадает в кровь женщины, а его другие формы вообще не всасываются (фактически оральные формы прогестерона являются пустышками). Кроме того, таблетированные формы прогестерона вызывают немало побочных эффектов.

Поэтому в репродуктивной медицине чаще всего применяют внутримышечные инъекции прогестерона, которые насыщают кровь этим гормоном быстро, однако тоже сопровождаются большими побочными эффектами. Если учесть, что назначение прогестерона внутримышечно требует постоянных визитов женщины в течение нескольких недель в репродуктивную клинику, такая поддержка становится серьезным барьером для многих женщин.

Влагалищное применение прогестерона позволяет повысить насыщение гормоном ткани матки, минуя процесс распада гормона в желудочно-кишечном тракте. Клинические исследования последних лет показали, что применение прогестерона в виде влагалищных свечей после ЭКО не улучшает исход процедуры и уровень фертильности не повышает. Незначительное улучшение отмечалось только у женщин с фиброматозными узлами и после пункции матки для получения яйцеклеток (затрудненное получение ооцитов). Очевидно, после травмы матки, а также при наличии миом, может наблюдаться повышенная сократительность и болезненность матки, поэтому кратковременное назначение прогестерона может положительно повлиять на подавление сократительной деятельности матки.

Дополнительное назначение ХГЧ с прогестероном или без него после ЭКО или после применения других репродуктивных технологий исход беременности не улучшает. Некоторые врачи применяют ХГЧ только до момента диагностирования прогрессирующей беременности (обычно 4–5 недель).

Во всем мире проблема преждевременных родов остается актуальной до сих пор, так как она связана с высокими уровнями смертности и заболеваемости новорожденных. До 70 % недоношенных новорожденных имеют какие-то проблемы со здоровьем или же умирают в результате выраженной незрелости.

О преждевременных родах мы говорим в случаях спонтанного или искусственного прерывания беременности с 20 до 37 недель, и они встречаются в 12 % всех беременностей.

Считается, что чаще всего преждевременные роды вызваны наследственным фактором (генетическим компонентом), так как они наблюдаются в поколениях женщин — у дочерей, матерей, бабушек, а также близких родственников. Поэтому предполагается, что этот генетический компонент имеет непосредственное отношению к количеству и качеству прогестероновых рецепторов (ПР).

Преждевременные роды, которые возникают до 32 недель беременности, опасны высоким уровнем смертности и заболеваемости новорожденных, поэтому исследователи постоянно ищут методы и средства предупреждения таких родов. Две трети преждевременных родов связаны с преждевременным разрывом плодных оболочек или спонтанным прерыванием беременности и возникновением родовой деятельности.

11.11.1. Причины преждевременных родов

Возникновение родов является сложным процессом взаимодействия многих веществ. Один из механизмов родов включает понятие апоптоза, то есть клеточной смерти плаценты, который происходит перед родами в срок (при нормальной доношенной беременности). Но высокий уровень апоптоза наблюдается также в плаценте у женщин с преждевременными родами. Что вызывает преждевременную клеточную гибель плаценты, неизвестно. Однако предполагается, что прогестерон оказывает «спасительное» действие на клетки плаценты, задерживая их старение и самоуничтожение.

Чувствительность клеток к прогестерону зависит от количества прогестероновых рецепторов. Известно, что рецепторы ПР-В едва активны в плаценте в течение всей беременности, как на поверхности мембраны, так и внутри ядра.

Преждевременные роды до 34 недель наблюдаются у 2 % беременных женщин одним плодом. В двух третях случаев роды возникают спонтанно, часто с преждевременным разрывом плодных оболочек. В остальной трети случаев роды возникают по ятрогенной причине, то есть искусственно, что может быть связано с заболеванием матери (чаще всего неконтролируемой гипертонии беременных и преэклампсии), заболеваниями плода и врачебными ошибками в диагностировании и лечении беременных женщин.

У большинства млекопитающих роды возникают при доношенных беременностях как результат понижения уровня прогестерона, фактически как результат «отмены» прогестерона. У женщин высокий уровень прогестерона наблюдается почти до конца родов, но только в крови. Локально, то есть в матке и ретроплацентарном пространстве, его уровни значительно понижаются перед родами, что было обнаружено не так давно.

11.11.2. Роль прогестерона в укорочении шейки матки

Известно, что во время беременности прогестерон воздействует в первую очередь на матку (лютеиновый прогестерон — на эндометрий, плацентарный прогестерон — на миометрий), шейку матки и плодовые оболочки. Считается, что прогестерон контролирует размягчение шейки матки и ее укорочение в ходе подготовки к родам (и одним из ранних признаков беременности является размягчение шейки матки). Однако действие прогестерона специфическое: несмотря на размягчение шейки матки и незначительное ее укорочение в течение беременности, все же существует неизвестный пока механизм контроля созревания шейки матки. Интересно, что количество коллагена в тканях шейки матки, отвечающего за ее эластичность, не меняется, а меняется его организация, то есть перераспределение в тканях шейки матки.

Введение препаратов, подавляющих действие прогестерона (антипрогестина) во второй половине беременности и перед родами приводит к быстрому созреванию шейки матки и ее раскрытию. Поэтому неизвестно, каким образом прогестерон действует в двух противоположных направлениях: вызывает изменения в шейке матке и препятствует ее быстрому укорочению и раскрытию. Одновременно причиной истмико-цервикальной недостаточности, из-за которой женщины теряют беременности во втором и третьем триместре и которая может быть причиной преждевременных родов при отсутствии других факторов риска, нередко считают воздействие высоких уровней прогестерона.

Исследования на животных моделях показали, что два белка — тромбоспондин-2 и тенасцин С играют роль в реорганизации коллагена и при их нехватке возникает преждевременное созревание шейки матки и ее размягчение.

Также обнаружено более 300 генов, регулирующих изменения в шейке матки при нормальных родах в срок и преждевременных родах. Поэтому ученые не исключают генетическую связь с преждевременным созреванием шейки матки, когда изменения происходят на молекулярном уровне из-за генетического полиморфизма или других генных дефектов.

11.11.3. Роль прогестерон-индуцированного блокирующего фактора

Обнаружено, что эффект прогестерона на беременную матку может контролироваться белком, вырабатываемым лимфоцитами, который называется прогестерон-индуцированным блокирующим фактором (progesterone-induced blocking factor — PIBF, ПИБФ). Этот фактор оказывает защитное действие на матку, и у женщин с преждевременными родами концентрация этого фактора ниже по сравнению с женщинами, родившими в срок, почти на 70 %. Пониженный уровень ПИБФ находят также в моче женщин, страдающих повторными выкидышами и преждевременными потерями беременностей.

Врачей-исследователей интересовал вопрос, может ли ПИБФ быть маркером, по уровню которого прогнозировать преждевременные роды можно заранее, а значит, принять меры по профилактике потери беременности. Исследования показали, что до 11–13 недель беременности уровень этого фактора одинаковый у женщин, рождающих преждевременно или в срок. Эти данные говорят о том, что механизм активации данного фактора включается после первого триместра беременности, что наталкивает на мысль, что первый триместр беременности является своего рода «отборочным туром» по качеству — дефектное зачатие отсеивается, неподготовленность женского организма к вынашиванию беременности тоже учитывается. И только после регуляции качества зачатого потомства включаются механизмы самосохранения беременности.

Низкий уровень ПИБФ отмечается у женщин перед преждевременными родами, однако механизм его понижения неизвестен, как и не определено пока практическое значение измерения уровня этого фактора в крови.

11.11.4. Использование прогестерона для профилактики преждевременных родов

На тему использования прогестерона для профилактики преждевременных родов во всем мире проведено около 800 клинических исследований, а возможно, и больше. Но из этого большого объема исследований лишь некоторые были проведены согласно требованиям доказательной медицины, где учитывались многие критерии.

Применение прогестерона для профилактики преждевременных родов вызывало немало вопросов. Например, какой должна быть терапевтическая доза экзогенного прогестерона, если учесть, что организм женщины, в том числе матка, уже насыщены прогестероном, концентрация которого и так повышена? Какой должна быть минимальная длина шейки матки для получения положительного эффекта от лечения прогестероном? Какой оптимальный срок назначения прогестерона для предупреждения преждевременных родов?

Оказалось, что четких ответов на эти вопросы нет, несмотря на проведенные клинические исследования в этой области. Во многих исследованиях участвовало очень небольшое количество добровольцев. Срок беременности, при котором назначали прогестерон, тоже был разным. Чаще всего использовались влагалищные свечи или гель с прогестероном.

Исследования показали, что применение прогестерона имеет незначительный положительный эффект только у небольшой группы женщин, длина шейки матки которых не меньше 25мм. Однако такая длина шейки матки считается нормальной, а тотальный скрининг беременных женщин в отношении риска преждевременных родов не рекомендуется. У женщин с шейкой матки меньше 15мм применение прогестерона возможно только при наличии истории преждевременных родов в прошлом, но в какой форме, какой дозе, как долго, каким путем администрации — рекомендаций не существует.

В течение некоторого времени прогестерон назначали беременным между 24–32 неделями беременности, но результаты оказались противоречивыми. Большинство врачей все же не используют прогестерон или его аналоги во второй половине беременности. Почти все профессиональные медицинские организации не рекомендуют рутинное применение прогестерона для предупреждения преждевременных родов, акцентируя внимание на том, что необходимо проведение большого количества исследований в этом направлении.

Интересен факт, что в феврале 2011 года FDA разрешил использование синтетического прогестерона (гидроксипрогестерона капроната) для понижения риска повторных преждевременных родов у женщин с историей хотя бы одного эпизода преждевременных родов в прошлом. Впервые за последние 15 лет эта организация разрешила использование лекарственного вещества при беременности.

Оказалось, что четких рекомендаций и схем применения прогестерона с этой целью все же не существует. Кроме того, прогестерон оказался совершенно неэффективным у женщин из группы высокого риска по невынашиванию беременности. У идеально подобранных кандидатов, женщин из группы низкого риска, прогестерон может быть эффективным только у трети таких женщин. И здесь возникает вопрос у очень многих врачей: как выбрать из когорты женщин с риском преждевременных родов идеальных кандидатов для терапии прогестероном? Большинство американских врачей относятся к прогестерону с большой осторожностью, все еще храня в памяти данные, которые потрясли медицинские круги всего мира — причастность заместительной гормональной терапии к повышению уровней рака молочной железы. Поэтому очень часто американские врачи заявляют: прогестерон не должен рассматриваться как очередная панацея.

В связи с широким применением прогестерона возник вопрос о его безопасности при беременности, особенно на ранних сроках.

В 1999 году Федеральная Администрация Лекарств (FDA) ввела групповое обозначение безопасности прогестерона и прогестинов при беременности, что применяется и в классификации других лекарственных препаратов.

Микронизированный прогестерон вошел в категорию В. Это означает, что «репродуктивные исследования на животных не смогли показать риск для плода и адекватных хорошо контролируемых исследований на беременных женщинах не имеется; ИЛИ исследования на животных оказывают негативный эффект на плод, но адекватные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах не смогли продемонстрировать риск для плода в любом триместре».

Интересно, что в определении классов лекарств в отношении их безопасности для беременных женщин нет категоричных выражений «не показали, не обнаружены и т. д.», а используется выражением «failed tо demonstrate», что в дословном переводе с английского означает «провалились показать» (не удалось, не смогли). Другими словами, учитывается возможность того, что при других обстоятельствах, вероятно, связь была бы найдена. И в отношении прогестерона вред для плода существует, и он был доказан, и его доказывают в современных исследованиях.

Необходимо учитывать, что американская, европейские и австралийская классификации лекарственной «вредности для беременности» являются относительными, и нередко один и тот же препарат может принадлежать к разным категориям (например, ацетоминофен, аспирин и другие).

Но оказывается, что существует совершенно разный подход в оценке влияния прогестерона (и других лекарств) на плод. В классификации лекарств учитывается тератогенность препарата — вызывает ли он пороки развития у плода. Причем, очень часто внимание акцентируется на грубых пороках развития, то есть видимых на УЗИ и после рождения ребенка.

Одновременно с развитием перинатологии, которая является относительно молодой отраслью акушерства, неонатологии и радиологии появилось очень много данных о малых пороках развития, которые могут проявить себя на поздних сроках развития беременности или в позднем детском и подростковом периодах.

Неонатологов и педиатров времен высокого интереса к прогестерону в поисках сохраняющей терапии серьезно волновал вопрос безопасности назначения прогестерона беременным женщинам и как такое лечение влияет на развитие (во всех аспектах) ребенка. Такой же вопрос начали поднимать психиатры.

Несмотря на то, что противников назначения прогестерона было очень много, были также и ярые сторонники, даже среди педиатров, которые публиковали «собственные наблюдения», фактически превознося прогестерон чуть ли не до уровня чудо-препарата, влияющего на развитие ребенка настолько положительно, что это якобы создает некую элитную группу детей — прогестероновых детей. Согласно этим «наблюдениям» дети, чьи матери принимали прогестерон, к тому же в очень высоких дозах, лучше развивались физически, умственно, быстрее начинали ходить и бегать, лучше учились в школе, получая лучшие оценки, и были более интеллигентными по сравнению с другими ровесниками, которым «не повезло» получить свою дозу прогестерона. «Интеллектуальное преимущество наблюдалось у детей, матери которых принимали прогестерон (в дозе 8 г) до 16 недель беременности». К счастью, таких ложных публикаций, основанных далеко не на принципах доказательной медицины, было очень мало и они не имели успеха среди большинства врачей мира.

Очень немного известно о причине развития ряда опухолей плода и детей, в том числе злокачественных опухолей. Проблема также состоит в том, что, если у ребенка любого возраста обнаруживают какое-то серьезное заболевание, причина которого неизвестна или является результатом нарушения обмена веществ, очень редко у матери уточняется, как протекала беременность и какие лекарственные препараты она принимала. У постсоветских женщин сценарий один и тот же: была угроза срыва, лежала на сохранении, вводилась масса препаратов. А ведь помимо тератогенного эффекта, у многих лекарственных препаратов может быть токсический эффект.

Токсичность препарата в отношении будущего ребенка может быть разной — зависит от срока беременности и на какие органы и ткани воздействует препарат. Токсичность не означает тератогенность, то есть она не вызывает пороки у плода непосредственно, но она может привести к гибели эмбриона или плода, нарушению его развития (в росте, например) и обмена веществ и развитию заболевания (например, появление врожденного зоба у плодов, матери которых принимали гормоны щитовидной железы). Таким образом, лекарственный препарат может быть эмбриотоксичным (поражать эмбрион), фетотоксичным (поражать плод) и органотоксичным (гепатотоксичным при поражении печени плода). Токсическое действие прогестерона основано на его биологической активности и фармакокинетике (доза, скорость усвоения, обмен, выведение из организма и т. д.).

11.16.1. Опыт прошлого

В 70-х годах в США женщинами в первом триместре беременности широко использовался синтетический прогестерон. В 80-х и 90-х годах советские женщины начали «увлекаться» туриналом (аллилэстренол), производимым в Венгрии. Неожиданно появились данные, что синтетический прогестерон может вызывать появление небольших (малых) пороков развития у плода, особенно половых органов девочек и мальчиков (кстати, такие пороки были зарегистрированы и в СССР после приема туринала, но данные проигнорировали). Федеральная лекарственная администрация США (FDA) запретила использование прогестерона у беременных женщин в первом триместре, а в инструкции по применению препарата появилось утверждение «прием прогестерона противопоказан при беременности сроком до 4 месяцев, так как он может вызвать малые пороки развития плода». И дальше шло детальное описание всех видов пороков, которые были зарегистрированы в тех случаях, когда женщины использовали прогестерон в первом триместре.

Европейские врачи тоже не остались в стороне и провели исследование безопасности туринала и ему подобных препаратов. Туринал по воздействию намного сильнее обыкновенного человеческого прогестерона. В некоторых странах туринал перестали рекомендовать для применения у беременных женщин и даже запретили его продажу. Венгерские врачи пробовали «отстоять» свой отечественный препарат, доказывая в своих клинических исследованиях, что этот синтетический гормональный препарат безопасен для беременности.

Данные современных исследований опять напомнили о взаимосвязи между приемом прогестерона и возникновением гипоспадии у мальчиков, которая была обнаружена давно, но ее отрицали многие врачи в течение последних 20–30 лет. Оказалось, что в группе женщин, принимавших прогестины, которые входят в состав гормональных контрацептивов, уровень гипоспадий у новорожденных мальчиков выше по сравнению с популяционными уровнями. Также обсуждались уровни дефектов неба (заячья губа и другие) после приема прогестерона со второй половины беременности.

В постсоветских государствах диагноз гипоспадии у новорожденных мальчиков стал настолько частым, что возник закономерный вопрос: это дань моде, проявление врачебной ошибки или последствия злоупотребления прогестероном, особенно синтетическими его формами, которые принимает чуть ли не каждая беременная женщина Украины, России и других постсоветских государств? Женщины и врачи должны серьезно задуматься над этим вопросом.

11.16.2. Прогестерон и пороки развития

Степень опасности или безопасности лекарственного препарата по отношению к плоду определяется с помощью исследований — сначала на животных, потом на людях. Клинические исследования на беременных женщинах с применением новых или старых лекарственных веществ по определению их безопасности чрезвычайно ограничены, и на современном этапе акушерства таких исследований все меньше и меньше.

В отношении прогестерона имеются волны подъема и падения интереса, как и совершенно разные направления поиска. После второй мировой войны тщательно изучалась роль прогестерона, но в большинстве исследований на животных моделях. У разных видов животных удалялись яичники, вводился дополнительно прогестерон и определялся исход беременностей. Интересовали ученых также и контрацептивные свойства прогестерона, поэтому его часто применяли в гинекологии, нередко для создания искусственной менопаузы (ложной беременности).

Развитие репродуктивных технологий повлекло за собой повышение интереса к прогестерону, и его снова начали применять в акушерстве. Все эти волны противоречий не отражались на постсоветской медицине — прогестерон назначается всем подряд женщинам просто «на всякий случай», и это условно называется «профилактика или лечение угрозы прерывания беременности» до сих пор. Вопрос безопасности даже не затрагивается: уже два поколения людей «выращено» на прогестероне, и у многих здоровые нормальные дети. А есть ли взаимосвязь между теми многочисленными потерянными беременностями, рожденными нездоровыми детьми и приемом прогестерона? Если врачи постсоветского пространства утверждают, что сейчас здоровых беременностей нет, как и нет здоровых новорожденных, не связаны ли такие отклонения в здоровье с постоянным приемом прогестерона? Исследования в этом направлении никогда не проводились.

То, что прогестерон может повлиять на развитие эмбриона, ученые и врачи знали давно. Хотя пороки развития, вызываемые прогестероном, встречаются очень редко, все же исследования последних лет подтверждают данные 30–40-летней давности, когда прогестерон пробовали использовать для повышения уровня фертильности и «сохранения беременности», не зная еще механизма его воздействия на женский организм.

В те времена доказательная медицина была все еще на начальных этапах развития, поэтому были упущены многие важные моменты в анализе полученных данных, как, впрочем, и в проведении исследований. Большинством врачей эти данные были приняты всерьез, но они практически не дошли до врачей постсоветского пространства, где «сохранять беременности» начали с применения туринала. Этот препарат никогда не проходил серьезных клинических испытаний, тем не менее, он широко применялся советскими врачами в течение 10–15 лет, фактически до распада СССР, когда венгерские препараты пополняли советские аптеки без всякого контроля. Позже на рынке России, Украины и бывших стран социалистического лагеря появились отечественный и импортированный прогестерон и немало его синтетических форм.

В 1994 году Др. Эллен Грант, серьезный противник назначения крема прогестерона без строгих показаний и оппонент Др. Джона Ли, рекламирующего этот крем повсеместно, в своих публикациях приводила данные клинических исследований на животных, о которых практически забыли в наше время. Др. Джина Шентал, проводившая такие же исследования, утверждала в своих трудах, что у животных назначение прогестерона негативно влияет на развитие эмбрионов. Современные исследования тоже подтверждают этот факт.

Др. Грант, фактически тридцать лет тому назад, утверждала, что прогестерон и прогестины влияют на клетки эндометрия, кровеносных сосудов и энзимы, что также подтверждено многими научными исследованиями в наше время. Поэтому два распространенных побочных эффекта приема прогестерона — это головная боль и изменение настроения, раздражительность. Во второй фазе, особенно на пике уровня прогестерона, многие женщины жалуются на головные боли, общую слабость, а также на плаксивость, раздражительность, эмоциональность, частое изменение настроения, что длится вплоть до появления менструации.

В современных исследованиях прогестерона внимание акцентируется на изучении его действия на клеточном и молекулярном уровне, однако безопасность применения прогестерона у разных категорий населения все еще требует проведения не одного серьезного исследования.

11.16.3. Исследования на животных

11.16.4. Клинические исследования на беременных женщинах