Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность - читать бесплатно онлайн полную версию книги автора Елена Петровна Березовская (5. УСВОЕНИЕ ПРОГЕСТЕРОНА) #8

5. УСВОЕНИЕ ПРОГЕСТЕРОНА

Усвоение прогестерона, вырабатываемого в теле человека и вводимого извне разными путями, кардинально отличается, и часто врачи об этом не знают.

Внутренний прогестерон, хотя и курсирует по организму в свободном состоянии, однако количество неконъюгированного прогестерона небольшое. Какая часть этой активной формы прогестерона будет использована клетками и тканями, а какая часть распадется и будет выведена из организма, неизвестно. Большое количество свободного прогестерона атакуется энзимами крови и других тканей для уменьшения его вредного воздействия.

Связанный прогестерон (98–99 % всего вырабатываемого прогестерона) тоже доставляется к разным органам, тканям и клеткам. Такой вид прогестерона путешествует по всему организму медленнее, хотя тоже частично распадается в процессе транспорта, несмотря на связь с белками, особенно в печени. Однако такой вид прогестерона не воздействует на клетки — он находится в нейтральном состоянии. Какой процент связанного прогестерона используется клетками и тканями, тоже неизвестно. Уровень прогестерона, который определяют в крови женщины, это количество связанного неактивного прогестерона, что не отражает реальную картину усвоения прогестерона клетками, а значит, степень воздействия на клетки.

И здесь необходимо вспомнить ряд других гормонов. Длительный период времени, определяя уровни разных гормонов в крови, многие врачи не знали, что между показателями количества связанного, свободного и общего гормона имеется большая разница. Степень влияния гормональных веществ на организм человека определяется в первую очередь наличием свободного гормона. В большинстве лабораторий до сих пор определяют общий уровень гормонов (сумму свободного и связанного). При этом показатели многих связанных гормонов могут быть повышены, например, при беременности, в то время как неконъюгированные формы гормонов могут быть в норме. Естественно, если уровень конъюгированного гормона выше, то причин повышения этого уровня может быть несколько, но чаще всего это проявление хорошей компенсаторной реакции: появилось каким-то образом лишнее количество гормона, его активность и нанесение вреда клеткам и тканям необходимо не только подавить связью с белками, но и быстро вывести из организма. Поэтому неудивительно, что уровни определенных видов метаболитов (продуктов распада) могут быть повышены в ряде жидкостей тела (кровь, моча) или кале.

Чем больше развивается медицина, тем понятнее становятся многие вопросы в отношении правильного измерения уровней гормонов. Поэтому, например, нарушение функции щитовидной железы уже не ставят только по определению одного уровня общих гормонов этой железы (Т4 и Т3), но учитывают уровень свободных гормонов, а также уровень гормона гипофиза (ТТГ), регулирующего работу железы.

То же самое можно сказать об определении уровней мужских половых гормонов — уровень свободных андрогенов куда важнее уровня связанного или общего тестостерона. При измерении уровня пролактина тоже учитывается свободная и связанная с белками форма гормона.

Но в современной женской эндокринологии царит настоящий хаос, потому что до сих пор в диагностике многих заболеваний репродуктивной системы, функция которой зависит от уровней разных гормонов, проводят измерение уровней не тех гормонов и не тех метаболитов, без учета их связи с белками. Другими словами, никто не определяет уровень свободного эстрадиола, как и свободного прогестерона, активных форм гормонов, но зато все выводы делаются на основании определения уровней конъюгированных форм гормонов. При этом ни врачи, ни ученые не знают, какой же процент гормонов будет усвоен организмом, а какой процент будет выведен с мочой и калом.

К тому же, каждый день менструального цикла, как и время суток, характеризуется своей уникальной пропорцией уровней разных гормонов. Исследователи и врачи знают об этой пропорции пока что чрезвычайно мало, точнее, почти ничего не знают. Какой должна быть эта пропорция в норме не просто за весь цикл, а в отдельно взятом дне менструального цикла, утром, вечером, ночью? Меняется ли она в разных циклах? Что влияет на изменение уровней этой пропорции? Как изменения пропорции влияют на овуляцию, зачатие и имплантацию? Графики уровней гормонов в течение суток существуют, но они отражают колебания гормонов у женщин, принимавших участие в экспериментах и клинических исследованиях, то есть они индивидуальны. Такие графики не могут характеризовать изменения уровней гормонов у всех без исключения женщин.

Поэтому при отсутствии ответов на эти важные вопросы возникает другой вопрос: насколько рационально вмешательство в виде гормональной терапии, тем более, что все лекарственные препараты являются полусинтетическими или синтетическими формами гормонов и даже новыми искусственными стероидными веществами, которых в организме человека никогда нет?

Усвоение и обмен синтетических форм прогестерона, точнее прогестинов, детально не изучены. Их применение в медицине основано чаще всего на гипотезах и предположениях, но не на достоверных данных больших клинических исследований.

Таким образом, в современной женской эндокринологии существуют сплошные дилеммы не только в диагностике ряда эндокринных нарушений, но и в выборе методов лечения. Еще большая дилемма наблюдается в назначении гормонов в предклимактерическом и климактерическом периодах.

5.1. Гормонально-рецепторный комплекс

Молекулы прогестерона в соединении с белком переносятся по всему организму, но усваиваются органами и тканями, имеющими клетки-мишени с гормональными рецепторами. Связываясь с разными рецепторами клетки, прогестерон образует гормонально-рецепторный комплекс.

Гормонально-рецепторный комплекс проникает вовнутрь цитоплазмы и ядра клетки. ДНК клетки содержит специальные «ответные элементы», к которым может прикрепляться гормонально-рецепторный комплекс, который действует как фактор транскрипции (переписки), поэтому включает, или иногда выключает транскрипцию генов, что в свою очередь приводит к ответной генетической реакции (экспрессии). Это наиболее распространенный механизм воздействия прогестерона на клетки.

5.2. Прогестероновые рецепторы

Существует несколько механизмов проникновения прогестерона вовнутрь клетки, усвоения и воздействия на них. Вид механизма зависит от вида клеток, использующих прогестерон, а также от концентрации прогестерона в плазме крови и от того, в каком виде находится прогестерон — связанном или свободном.

Существуют классические рецепторы прогестерона — нуклеарные и мембранные, а также новые — те, которые открыты совсем недавно и до сих пор изучаются учеными. Не исключено, что структур, через которые прогестерон может проникать в клетки, может быть и больше.

Помимо рецепторов прогестерона, существуют рецепторы на некоторые его метаболиты. Поэтому прогестерон может воздействовать и через продукты своего распада.

Прогестероновые рецепторы (ПР) размещены как на поверхности клеточных мембран, так и на поверхности ядерной оболочки. Кроме того, единичные прогестероновые рецепторы находят в цитоплазме клеток.

ПР контролируют рост клеток, апоптоз (самоуничтожение), участвуют в транскрипции ДНК, стероидном и жировом (липидном) обмене. Разные клетки человеческого организма могут использовать разные рецепторы для усвоения прогестерона, и благодаря этому влияние гормона на функцию клеток может быть разным.

Прогестерон часто называют самым нейтральным гормоном, подразумевая его универсальность. С одной стороны, способность «не вмешиваться» во многие процессы, как и не связываться с разными веществами. С другой стороны, как основа всех стероидных гормонов молекулы прогестерона могут связываться с разными стероидными рецепторами, частично имитируя действие этих гормонов, или же, наоборот, блокируя их действие.

5.2.1. Ядерные прогестероновые рецепторы

Прогестероновые рецепторы человека (ПР, ЧПР, hPR) относятся к семейству нуклеарных (ядерных) рецепторов, к которым принадлежат тироидные, эстрогенные, андрогенные, глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы.

Единичный уникальный ген, который находится в 11-й хромосоме — 11q22–23, отвечает за появление и работу прогестероновых рецепторов, позволяет существовать двум разным изоформам ПР — А и В, отличающимся не только функцией, но и строением. Два вида цинксодержащих прогестероновых рецепторов есть у всех представителей млекопитающих, за исключением кроликов.

Когда молекула прогестерона связывается с прогестероновым рецептором, возникает цепочка химических реакций, позволяющих прогестероновому комплексу (гормон-рецепторному комплексу) быть перенесенным в клетку и ее ядро. Этот комплекс соединяется со специальным участком гена, помогая гену проявить свое действие. Прогестероновые рецепторы в большом количестве имеются в матке, яичниках, маточных трубах и молочных железах.

Несмотря на почти идентичное строение, два разных вида прогестероновых рецепторов вызывают разное воздействие гормона на ткани человека. ПР-А принимают участие в контроле функции яичников и матки, в то время как ПР-В отвечают за рост (пролиферацию) молочных желез. По силе воздействия ПР-В намного активнее и сильнее ПР-А, и своей активностью они могут подавлять функцию других стероидных рецепторов: ПР-А, андрогенных, глюкокортикоидных, минералокортикоидных и других. Фактически ПР-В являются активатором транскрипции ДНК, в то время как ПР-А выполняют противоположное действие, и частично подавляют активность ПР-В. в этих различиях проявляется диалектическая роль прогестероновых рецепторов (как и самого прогестерона).

Из всех генов, которые регулируются ПР, ПР-В контролируют 65 % этих генов, а также 25 % в комбинации с ПР-А, ПР-А — около 4 % генов. Но, несмотря на разную активность рецепторов и разный объем генного контроля, в нормальных тканях женского организма существует определенный баланс-пропорция взаимодействия всех рецепторов. Когда этот баланс нарушается и возникает диспропорция, нарушаются процессы усвоения и обмена прогестерона и ряда других гормонов клетками и тканями, что может привести и к появлению раковых изменений.

Мужской организм тоже не лишен прогестероновых рецепторов. Их находят в тканях репродуктивной системы — яичках, простате, придатках.

Прогестероновые рецепторы имеются и в других тканях и органах человеческого тела: тимусе, костной ткани, в гладких мышцах сосудов, центральной и периферической нервной системе, легких, поджелудочной железе, в незрелом мочевом пузыре. Роль ПР в этих тканях и органах до сих пор неизвестна.

Оказывается, что существуют не только прогестероновые рецепторы, но и рецепторы к некоторым метаболитам этого гормона. В тканях молочных желез обнаружены рецепторы к 3α-дигидропрогестерону и 5α-дигидропрогестерону. Эти два вида метаболитов оказывают противоположный эффект на клетки эпителия молочной железы.

5.2.2. Пропорция прогестероновых рецепторов

Пропорция ПР-А/ПР-В разная в разных тканях-мишенях (эндометрии, молочной железе, яичниках), и она может меняться у многих животных в зависимости от периода их жизни, а значит, уровней гормонов. У человека количество ПР и их пропорция тоже зависят от дня менструального цикла. Например, наибольшее количество ПР наблюдается перед овуляцией. Также, несмотря на то, что в течение всего цикла в эндометрии есть ПР-А, прогестероновые рецепторы появляются на 9-й день цикла и их количество значительно уменьшается на 18-й день цикла.

Количественное отношение прогестероновых рецепторов отличается у женщин, применяющих гормональные контрацептивы и гормональные препараты с другими целями. Так уровень пропорции ПР-А/ПР-В выше у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), по сравнению с женщинами с естественными овуляторными циклами. У женщин, пользующихся монофазными контрацептивами, количество ПР-В намного ниже, чем у других групп женщин.

Такое явление объясняется тем, что ПР-А менее чувствительны к гормональным колебаниям, в том числе при использовании экзогенных гормонов. Чем больше уровень эстрогенов, тем более выражена активность ПР-А, но в целом количество ПР-А является более или менее постоянным фактором, в то время как ПР-В зависимы от колебаний уровней гормонов больше (в 4 раза). Так же количество прогестероновых рецепторов стабильно приблизительно до 8–10-го дня цикла, а потом наблюдается их рост.

Необходимо заметить, что количество эстрогенных рецепторов тоже меняется в течение менструального цикла и такие изменения имеют тесную связь с колебаниями количества и пропорции прогестероновых рецепторов.

Замечено, что активность ПР-А в раковых клетках выше, в то время как функция ПР-В подавлена. Например, высокая пропорция ПР-А/ПР-В — это плохой прогностический признак в ведении и лечении рака молочной железы, потому что реакция на гормональное лечение у таких больных слабая.

Какую роль может играть определение количества прогестероновых рецепторов в тканях-мишенях? Учитывая, что такой метод обследования является дорогим, он не может применяться в практической медицине повсеместно. Тем не менее, важно определение не так количества прогестероновых рецепторов, как их пропорцию, так как она лучше отражает реакцию тканей-мишеней на гормональные изменения в организме.

Зная также, что количество рецепторов может регулироваться введением экзогенных гормонов, можно подобрать индивидуальное лечение для женщин, страдающих рядом гинекологических заболеваний, а также бесплодием. Например, изучение различий в количестве и пропорциональном отношении прогестероновых рецепторов в нормальном эндометрии и эктопическом при эндометриозе позволило определить наличие устойчивости к прогестерону очагов эндометриоидной ткани.

В этом направлении необходимо проведение клинических исследований. Изучение пропорции прогестероновых рецепторов используется также для прогноза гормонального лечения у женщин, страдающих раком молочной железы.

Новая отрасль лекарственной терапии — это эпигенетическая терапия, действие которой основано на воздействии определенных генов, контролирующих активность гормональных рецепторов. Эпигенетика изучает изменения генов и проявление этих изменений на уровне функционирования клетки. При этом структура ДНК не меняется. Эти эпигенетические изменения могут сохраняться при делении клеток и передаваться наследственно. Например, нарушенное метилирование гена Hох А10 (одна из разновидностей эпигенетических изменений), найденного у женщин, страдающих эндометриозом, нарушает действие прогестероновых рецепторов (подавляет активность ПР-В). Ученые испытывают ряд лекарственных препаратов, которые могут воздействовать на эти рецепторы через подавление экспрессии измененных генов.

5.2.3. Мембранные прогестероновые рецепторы

Помимо ядерных рецепторов существует целая группа мембранных прогестероновых рецепторов (МПР), которые размещены на поверхности клеточных оболочек, в первую очередь, репродуктивных органов (гранулезные клетки, ооциты и другие). Эти рецепторы играют важную роль как инициаторы полового деления ооцитов (мейоза), что является последним этапом созревания половых клеток. Мембранные ПР имеются и у сперматозоидов, где они играют важную роль в индукции акросомной реакции (читайте главу «Прогестерон и сперматозоиды»).

Существует три формы таких рецепторов — альфа, бета и гамма. Интересно, что мембранные рецепторы также находят в нейронах, кишечнике и почках.

Среди мембранных ПР имеются семь-трансмембранные рецепторы, а также прогестероновый рецепторный мембранный компонент 1 (Progesterone Receptor Membrane Component — PGRMC1). Эти виды рецепторов чаще находят в репродуктивной системе, а также в почечной и мозговой тканях. Оказалось, что в плаценте имеется большое количество трансмембранных рецепторов, но их значение в возникновении родов, в том числе преждевременных, до сих пор не изучено.

Считается, что основное влияние прогестерона на разные виды клеток определяется наличием PGRMC1, который является посредником во взаимоотношениях гормона с клетками человеческого организма. Доказано, что раковые клетки ряда опухолей яичников, легких, молочных желез, лишенные такого клеточного компонента, растут медленнее, чем те, у которых он сохранен.

Прогестерон влияет на скорость деления клеток. Деление клеток (митоз) имеет несколько фаз: G1, S (синтеза), G2 (интерфаза) и M (непосредственно митоз). Прогестерон регулирует деление на последней фазе — М-фазе, позволяя одним клеткам завершить деление, а другим нет. В этом направлении ведется объемный научный поиск, потому что изучение роли прогестерона в росте и делении раковых клеток поможет разработать новые противораковые лекарства.

5.2.4. Другие прогестероновые рецепторы

Митохондриальные прогестероновые рецепторы (ПР-М) размещены на поверхности мембран митохондрий. Большое количество таких рецепторов находят в миометрии беременной женщины, что связывают не только с повышенным энергетическим обменом в тканях матки (митохондрии часто называют электростанциями клеток), но и большей чувствительностью беременной матки к прогестерону и расслабляющему эффекту этого гормона на миометрий. Однако попытки воздействовать на эти виды рецепторов препаратами прогестерона, в том числе его синтетических форм, оказались безуспешными.

Прогестерон может связываться и усваиваться клетками через GABAA рецепторы (рецепторы гамма-аминобутировой кислоты). Наибольшее количество этих рецепторов имеется в клетках нервной системы и мозга.

Эти рецепторы содержат семь белковых субъединиц (α, β, γ, δ, ε, π и θ), взаимосвязанных между собой и образующих ионный канал в оболочке нейрона, который позволяет ионам хлора (Cl^-) войти вовнутрь нейрона для участия в передаче сигнала. Эти виды рецепторов являются основными в подавляющем воздействии на центральную нервную систему. Субъединицы α и β присутствуют в GABAA рецепторах постоянно, в то время как комбинация других может быть разной. Также существуют изоформы субъединиц, что меняет угнетающую функцию рецепторов и их способность связываться с разными веществами.

Прогестерон может соединяться с другими рецепторами, в частности рецепторами минералокортикоидов и глюкокортикоидов, и андрогенов.

Прогестерон влияет на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и сигма рецепторы — плазменные и мембранные рецепторы нейронов, функция которых сейчас интенсивно изучается.

5.3. Альтернативный транспорт прогестерона и его усвоение клетками

Традиционный механизм транспорта и усвоения прогестерона предполагает связь гормона с белками крови, а потом его освобождение и формирование гормонально-рецепторного комплекса. Оказалось также, что надпочечники и яичники могут аккумулировать гормоны экзогенного происхождения и лекарственные препараты, имеющие стероидное строение, в большей степени, чем ткани-мишени. Другими словами, когда в организм женщины вводятся препараты эстрогенов, прогестерона, глюкокортикоидов и минералокортикоидов, а также стероидные лекарства, эти вещества воздействуют в первую очередь на эндокринные железы, а не на ткани-мишени.

Такое воздействие предполагает существование особого вида транспорта стероидных гормонов, который не зависит от наличия рецепторов (частично через эритроциты крови).

Считается, что усвоение свободных (нейтральных) молекул гормонов происходит за счет специфического транспортного механизма, в который вовлечены ионы натрия крови. Причем, разные стероидные гормоны используют один и тот же механизм транспорта.

Таким образом, в организме человека имеется две интегрально взаимодействующие системы усвоения стероидных гормонов — пассивная и активная, то есть с вовлечением рецепторов и энзимов и без их вовлечения. При экзогенном введении стероидных препаратов их высокая концентрация в крови приводит к тому, что первыми органами, которые реагируют на эти препараты, являются не органы-мишени, а яичники и надпочечники. Этот факт важно учитывать в назначении этих препаратов, так как аккумуляция экзогенных стероидов может кардинально нарушать функцию эндокринных желез, искажая лечебный эффект и приводя к серьезным побочным эффектам.

Действие прогестерона без образования гормонально-рецепторно-генного комплекса наблюдается также в обмене кальция кишечной стенки и мышц матки, что влияет на их сократительную способность.

5.4. Прогестерон и жировая ткань

Усвоение стероидных гормонов, в том числе половых гормонов, тесно связано с жировой, или адипозной, тканью. Длительный период времени роль жировых клеток была непонятна ни ученым, ни врачам, однако было замечено, что у женщин с низким весом тела и нехваткой жировой ткани часто наблюдаются нерегулярные менструальные циклы, в основном из-за отсутствия овуляции.

Репродукция как у животных в периоды голодания и недоедания, так и у худых людей заглушается, что связано с энергетическим голоданием и нехваткой питательных веществ в целом. Жировая ткань — это депо энергии. Одновременно жиры участвуют в усвоении многих гормонов, в том числе прогестерона.

Также нерегулярные менструальные циклы наблюдаются у женщин, страдающих ожирением, что связано с накоплением мужских половых гормонов в жировых клетках. Фактически адипозная ткань является своеобразным складом (депо) для многих жирорастворимых веществ.

Известно, что распределение жировой ткани у женщин отличается от такового у мужчин. Многим женщинам не нравятся «жировые запасы» на животе и бедрах. Даже у самых худых женщин часть живота между пупком и лобком чаще всего «плоской» не бывает и содержит небольшое количество жира. Чаще всего ни голодание, ни интенсивные занятия спортом не помогают избавиться от этой жировой прослойки. Поэтому многих людей интересовал и интересует до сих пор вопрос взаимосвязи между женскими половыми гормонами и жировыми «запасами».

Оказалось, что в жировых тканях находят высокий уровень фермента, вовлеченного в усвоение прогестерона — 20α-гидроксистероидной дегидрогеназы (20α-ГСД, AKR1C1). У женщин, страдающих ожирением, уровень этого фермента, как и ряда других, нарушен. Данный вид фермента относится к классу альдо-кето редуктаз (АКР) и вовлечен в процесс превращения прогестерона в неактивный метаболит — 20α-гидроксипрогестерон. Этот вид энзима есть не только в жировой ткани, но и в яичниках, яичках, надпочечниках, печени, вилочковой железе, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, почках, легких, матке и плаценте.

Но кроме этого фермента в клетках жировых тканей имеются и другие. В зависимости от стадии роста и созревания в жировых клетках есть разные виды метаболитов прогестерона, к тому же в разной пропорции. И только зрелые жировые клетки, адипоциты, содержат 20α-гидроксипрогестерон.

Таким образом, жировая ткань является определенным балансом в обмене прогестерона. Но она также может накапливать его. Хотя прогестерон в жировой ткани хранится в виде биологически неактивной формы, не исключено, что эти запасы прогестерона позволяют женщинам сохранять репродуктивную функцию определенный период времени при нехватке питательных веществ и невыраженной степени голодания.

Жировая ткань также накапливает большое количество мужских половых гормонов. С одной стороны, это защитная функция от излишков тестостерона и его метаболитов. С другой стороны, адипозная ткань при ожирении становится дополнительным источников андрогенов. Не исключено, что усвоение прогестерона жировой тканью имеет связь с выработкой и обменом андрогенов, которые являются производными прогестерона.

Факт накопления жировой тканью прогестерона и половых гормонов вызывает немало споров среди врачей, которые являются сторонниками или противниками применения заместительной гормональной терапии, в частности препаратов, содержащих прогестерон, у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах. Данные ряда исследований показывают, что такой накопительный эффект может проявиться непредвиденными длительными побочными явлениями в результате применения прогестерона даже в течение непродолжительного периода времени.

5.5. Распад прогестерона

Природный, или натуральный, прогестерон распадается очень быстро, что значительно ограничило применение полусинтетического (который часто называют натуральным) прогестерона в гинекологии и акушерстве. Под периодом полураспада понимают период уменьшения концентрации вещества на 50 %. Полураспад гормона в сыворотке крови составляет 5 минут, но в тканях распад прогестерона может задерживаться. Уровень очищения от гормона составляет 60–70 л/сутки/кг, что медленнее, чем у многих животных моделей, за исключением крыс.

В публикациях можно найти противоречивую информацию о полураспаде прогестерона. Это связано с тем, что довольно часто эти источники информации не учитывают вид прогестерона, который использовался в экспериментах для изучения его обмена. Нередко синтетическую форму прогестерона (медроксипрогестерона ацетат) называют просто прогестероном, хотя действие у натурального прогестерона и синтетического разное, как и процесс обмена.

Практически, все гормоны человеческого организма быстро метаболизируются, поэтому действие гормонов напоминает «удары хлыста», иногда мягкие, иногда сильные — зависит от их количества (дозы), и именно из-за этого выработка большинства гормонов человека имеет пульсирующий характер, в том числе и в случае прогестерона.

В предыдущих главах уже упоминалось, что в обмене прогестерона, то есть его распаде, усвоении клетками, выведении из организма участвуют специальные белковые образования — ферменты, или энзимы. Названия некоторых энзимов тоже упоминается во многих главах. Существует четыре большие группы энзимов, которые включают 5αR, 5β-редуктазы (5βR), 3α-, 3β-, 20α- и 20β-гидроксистероидные редуктазы, 6α (β) —, 11β-, 16-, 17- и 21-гидроксилазы, и С17–20 лиазы.

Вид и количество энзимов зависит от вида тканей, использующих прогестерон. Кроме того, обмен прогестерона может идти разными путями в зависимости от дня менструального цикла и влияния на этот обмен извне применением гормональных препаратов, в частности стероидных.

У разных видов животных, особенно млекопитающих, имеются разные наборы энзимов, расщепляющих прогестерон. И так же, как у человека, разные органы содержат разные виды ферментов.

Активность ряда ферментов повышается при беременности (например, 5α-редуктазы), и, наоборот, после родов и в процессе старения организмов активность понижается. Только сейчас, благодаря улучшению технического оснащения лабораторий, ученые начали тщательно изучать состав и функцию энзимов у человека и животных и их возможное практическое применение в медицине.

5.6. Метаболиты прогестерона

Все вещества, в которые превращается прогестерон или его метаболиты, можно разделить на следующие 6 групп:

• 5α-прегнаны (5α-дигидропрогестерон, или 5α-П, и др.)

• 5β-прегнаны (5β-П)

• 4-прегнены (3α-дигидропрогестерон, или 3α-ГП, и др.)

• кортикостероиды (кортизол и др.) — гормоны надпочечников

• андрогены (тестостерон и др.) — мужские половые гормоны

• эстрогены (эстрадиол и др.) — женские половые гормоны

Эти особенности обмена прогестерона зависят во многом от вида клеток и тканей, вырабатывающих или использующих прогестерон, уровня прогестерона в крови и тканях и наличия определенных ферментов, регулирующих превращение прогестерона в другие активные стероидные гормоны и их метаболиты. В получении разных видов метаболитов принимает также участие цитохром Р-450.

Основным метаболитом прогестерона является прегнандиол (6–27 %), но в зависимости от места использования этого гормона могут образовываться и другие вещества.

В крови человека также постоянно циркулируют 17α-гидроксипрогестерон, 11-дезоксикортикостерон и 20-дигидропрогестерон. Эти вещества соединяются с глюкуроновой кислотой и выводятся из организма почками с мочой.

Печень метаболизирует две трети прогестерона, особенно попавшего в организм оральным путем. В моче можно обнаружить два продукта обмена прогестерона — прегнандиол и прегненолон, и ряд других веществ. Эти производные прогестерона являются важным звеном в выработке и обмене других стероидных гормонов. От 15 до 60 % гормона (точнее, продуктов его обмена) выводится с мочой, до 30 % — с калом.

Усвоение и распад прогестерона и прогестинов, вводимых экзогенно, зависит от вида препарата, дозы, путей введения. Практически обмен синтетических вариантов прогестерона детально не изучен. Также не изучена зависимость образования разных видов метаболитов от дозы и вида прогестина, в том числе в комбинации с синтетическими эстрогенами и другими стероидными гормонами.

5.7. Значение 5α-редуктазы в обмене прогестерона

5α-редуктаза является очень важным ферментом, участвующим в синтезе стероидных гормонов и их обмене. Изучением функции этого энзима заняты сейчас очень многие ученые как в области репродукции человека, так и в области раковых заболеваний. Он участвует в выработке желчных солей, андрогенов и эстрогенов, а также в развитии рака простаты и молочной железы.

Существует три изоформы этого фермента, в зависимости от вида тканей, в которых они используются. Наиболее насыщены 5α-редуктазой ткани репродуктивных органов.

Помимо того, что этот фермент участвует в распаде тестостерона, он также понижает превращение прогестерона в дигидропрогестерон и диоксикортикостерона в дигидродиоксикортикостерон — важные гормональные метаболиты, участвующие в обмене стероидных гормонов.

Прогестерон является натуральным ингибитором 5α-редуктазы, то есть он подавляет ее действие и предотвращает превращение тестостерона в его более активные и опасные метаболиты, которые могут привести к возникновению гиперандрогении и других нарушений обмена мужских половых гормонов. Ингибиторы 5α-редуктазы используются в лечении облысения, доброкачественной гиперплазии простаты и раке простаты.

5.8. 17–оксипрогестерон

Очень часто женщины обеспокоены тем, что как только в их моче повышается уровень 17-оксипрогестерона, им без всякого дополнительного обследования ставят диагноз гиперплазии коры надпочечников или гиперандрогении и назначают гормональное лечение.

17-оксипрогестерон, или 17-гидроксипрогестерон (17-ОП, 17-ОНР), является важным гормональным веществом, промежуточным звеном в синтезе других стероидных гормонов из прогестерона, а также продуктом распада прогестерона и стероидных гормонов.

Так как уровень прогестерона и других гормонов при беременности повышается, неудивительно, что повышается и уровень 17-оксипрогестерона. В период беременности 17-OHP вырабатывается желтым телом беременности и плацентой, особенно в третьем триместре беременности. Он может взаимодействовать с рецепторами прогестерона. Необоснованные назначения препаратов в «борьбе» с этим веществом являются не только небезопасными для плода, но могут нанести вред беременности.

5.9. Питание и прогестерон

В предыдущих главах уже упоминалось о синтезе прогестерона из холестерина, который частично поступает с пищей, а частично вырабатывается из жиров в организме человека.

На выработку гормонов, особенно половых гормонов и прогестерона, влияет питание женщины, так как все стероидные гормоны для своей выработки требуют поступления достаточного количества холестерина с пищей, а также нормального уровня жиров в плазме крови и тканях для усвоения и обмена половых гормонов. Баланс необходимых питательных веществ в пище — это залог здоровья любой женщины (как и мужчины тоже).

Немало женщин ограничивают себя в питании, гоняясь за модной «фото- модельной» фигурой, поэтому нередко «садятся» на жесткие диеты, принимают много химических и натуральных добавок для похудения, нагружают тело экстремальными физическими нагрузками, увлекаются «странными» диетами, ограничивая себя в важных питательных веществах. И результат всегда одинаковый: нарушение менструального цикла. Это нарушение многие врачи называют «гормональным дисбалансом» и лечат гормональными контрацептивами, не вникая в причину такого нарушения и не объясняя женщине, что она должна поменять не только свое питание, перейдя к здоровому образу жизни, но и мышление тоже, понимая, что она становится врагом собственного тела.

Диетическое питание и потеря веса кардинально влияют на уровень прогестерона. Ряд исследований показал, что потеря веса в результате физических нагрузок (занятия спортом) значительно понижает уровень прогестерона.

Прогестерон является жирорастворимым гормоном, поэтому прием с жирами или жирорастворимыми витаминами (Е, а, Д) повышает его усвоение. И наоборот, нехватка жиров понижает усвоение прогестерона как из внутренних источников прогестерона, так и из внешних.

Пища, богатая жирами, повышает усвоение прогестерона, в том числе экзогенного. Известно, что после принятия цельного молока, которое содержит определенный процент жиров, уровень прогестерона в сыворотке крови повышается.

Использование обезжиренной или с низким количеством жиров диеты приводит к понижению прогестерона более чем на 50 % по сравнению с женщинами, питающимися нормально. Занятия спортом и обезжиренная диета сообща могут значительно понижать не только уровень прогестерона, но и эстрогенов, и кардинально нарушать овуляторную функцию яичников.

Также известно, что женщины, страдающие недоеданием, особенно в зимний период из-за нехватки пищи, чаще имеют ановуляторные циклы.

Интересными оказались результаты ряда экспериментов, которые показали, что диета, бедная калием, увеличивает концентрацию прогестерона у грызунов, а также у мужчин (на женщинах такие эксперименты не проводились).

5.9.1. Прием клетчатки и усвоение прогестерона

Увлечение диетами, разного рода схемами «очищения» кишечника, желчного пузыря, лимфатической системы являются грубым вмешательством в работу человеческого организма. В большинстве случаев это приводит к негативным последствиям, а не к улучшению здоровья. Одним из таких увлечений стало применение большого количества клетчатки, или растительных волокон.

5.9.1.1. Виды клетчатки

Клетчатка относится к углеводам, но в отличие от простых углеводов (сахаров) в организме человека практически не распадается и поэтому не усваивается. В растительном мире клетчатка играет роль каркаса, и в зависимости от химического строения волокна могут быть разной толщины и длины, например, целлюлоза, из которой получают бумагу (существует также искусственная целлюлоза — район), хлопок. Клетчатку дерева используют в разных отраслях производства.

Волокна животного происхождения — это волосы и мех, шерсть, шелк. Известный всем асбест относится к минеральным волокнам. Существует целая группа минеральных волокон. Помимо натуральных волокон в промышленности и хозяйстве используют большое количество искусственных волокон. Таким образом, клетчатка и волокна присутствуют в повседневной жизни человека с момента появления человечества.

5.9.1.2. Роль клетчатки в питании человека

Волокна растительного происхождения, в основном производные овощей, злаковых, фруктов, поступают в организм человека с пищей. Несмотря на то что полисахариды практически не усваиваются, они очень важны для нормального, здорового функционирования кишечника, так как помогают организму избавляться от шлаков. Клетчатка не только является своеобразной сеткой, улавливающей непереваренные остатки пищи, токсины, продукты обмена питательных веществ, но она стимулирует моторику кишечника, позволяя пище продвигаться по желудочно-кишечному тракту.

От количества клетчатки зависит работа прямой кишки и ее своевременное освобождение от каловых масс — шлаков. Нормальное, здоровое очищение организма, в том числе кишечника, во многом зависит от количества растительных волокон, содержащихся в пище. Поэтому неудивительно, что многие диетологи, нутрициологи, врачи рекомендуют прием клетчатки всем людям. Часто при запорах и нарушениях работы кишечника назначаются препараты клетчатки, которые могут быть в разной форме — от порошков, таблеток, брикетов до определенных видов пищевых продуктов (плитки с зернами и орехами, овсяные и злаковые смеси, напитки и т. д.).

Проблема современных людей в том, что они стали зависимыми от «аптечных препаратов», то есть от тех форм «натуральных» продуктов, которые переработаны механически и химически и продаются в виде таблеток, капсул, порошков. Вместо того чтобы научить человека сбалансированному питанию, среди людей, вовлеченных в индустрию здоровья, доминирует прерогатива назначения (продажи) разных добавок. Людей не учат употреблять свежие овощи и фрукты, но зато всюду рекламируют препараты растительной клетчатки и других важных питательных веществ в «таблетированной» или «порошковой» форме.

Доказано, что клетчатка полезна для людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями кишечника, диабетом. Употребление клетчатки значительно понижает риск развития рака толстого кишечника и даже рака молочной железы. Поэтому неудивительно, что употреблению клетчатки начали отдавать предпочтение люди старшего возраста, которые страдают не только разными заболеваниями, но и малоподвижностью, вредными привычками, накопленными с годами, лишним весом, перееданием.

Но также оказалось, что чрезмерное употребление клетчатки имеет свои негативные последствия, в том числе оказывает негативное влияние на гормональный фон женщины.

5.9.1.3. Клетчатка и усвоение половых гормонов

Как показали исследования, употребление большого количества клетчатки ассоциируется с низкими уровнями половых гормонов и прогестерона, увеличивает частоту ановуляторных циклов, особенно у молодой группы женщин. Другими словами, чрезмерное увлечение клетчаткой приводит к нарушению овуляции. К сожалению, женщины и врачи все еще не принимают во внимание этот факт.

Уровень эстрогена понижается при избыточном приеме клетчатки также и у женщин зрелого и предклимактерического возраста. Считается, что диеты, богатые волокнами, приводят к понижению активности β-глюкоронидазы в толстом кишечнике при формировании каловых масс, что вызывает нарушение всасывания эстрогена в кишечнике. Клетчатка тоже может понижать усвоение жиров и холестерина, в том числе и из-за более частых опорожнений кишечника.

У женщин, злоупотребляющих клетчаткой, наблюдаются низкие уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые влияют на фолликулогенез. У женщин с нормальной функцией яичников такие изменения уровней гормонов могут компенсироваться в течение определенного периода времени, поэтому случаи ановуляции могут быть редкими. Но у женщин, у которых уже имеются нарушения в менструальном цикле, прием большого количества клетчатки усугубит проблему еще больше. Дополнительными негативными факторами у таких женщин являются низкий вес тела (как и низкий индекс массы тела), интенсивные физические нагрузки и ограничение в питании и приеме ряда продуктов питания.

5.10. Алкоголь и прогестерон

Влияние приема алкоголя и алкогольных напитков на организм женщин разного возраста было описано в многочисленных исследованиях за последние полстолетия или даже раньше. Такие исследования проводились часто для определения минимальных безопасных доз алкоголя под эгидой различных программ государственного уровня во многих странах мира, так как прием и использование алкогольных напитков является частью традиционных национальных кухонь народов мира.

Изучение влияния алкоголя на репродуктивную функцию женщины тоже проводилось, как и влияние на уровни половых гормонов и прогестерона, плодовитость, возникновение менопаузы.

5.10.1. Алкоголь и зачатие ребенка

Исследования показали, что умеренное употребление алкоголя (100 мл в неделю) незначительно понижает уровень успешного зачатия ребенка, а также повышает риск возникновения эндометриоза.

При наблюдении здоровых семейных пар, пробовавших зачать первого ребенка в течение шести месяцев, получены следующие результаты: прием 100 г алкоголя в неделю понижает уровень успешного зачатия в два раза по сравнению с приемом 10–50 г алкоголя.

Сравнительный анализ влияния курения, алкоголя и комбинации курения и приема алкоголя тоже привел к получению интересных данных. Уровень зачатий у женщин, не применявших алкоголь и не курящих, составлял чуть больше 24 % в месяц, у курящих, но не принимавших алкоголь — почти 22 %. Прием алкоголя, независимо от курения, является серьезным фактором, значительно понижающим фертильность женщины. Исследования показали, что уровень зачатий в исследуемой группе женщин, у которых были овуляторные циклы, при приеме более 90 г алкоголя в неделю составлял около 11 % в месяц. Прием алкоголя в этом исследовании был кратковременным — с 14 по 21 день цикла, когда вероятность зачатия и имплантации самая высокая. Но влияние алкоголя было очевидным.

Другие исследователи изучали эффект приема алкоголя за более длительный период времени (до 10 лет). Постоянный прием алкоголя, особенно в умеренных количествах, усугубляет проблемы с бесплодием, повышая частоту ановуляторных циклов.

Недостатком всех проводимых исследований являлось то, что количество алкоголя выражалось в разных единицах (граммы, миллилитры), напитки тоже были разными, как и продолжительность приема алкоголя. В ряде стран, где алкогольные напитки входят в состав традиционного питания (Италия, Испания, Франция) зависимость между периодическим или умеренным приемом алкоголя и уровнем фертильности не наблюдалась.

5.10.2. Алкоголь и половые гормоны

Определение влияния алкоголя на уровни эстрогенов, андрогенов, гонадотропинов проводилось как у менструирующих женщин, так и у женщин в постменопаузе, с учетом принятой дозы алкоголя — острое опьянение или хронический алкоголизм.

Прием большого количества алкоголя приводит к значительному повышению уровня эстрадиола в плазме, что объясняется воздействием алкоголя на опиоидные рецепторы гипоталамуса, стимулирующие выработку гипофизом ЛГ, ФСГ и пролактина. Наибольшее влияние алкоголя отмечается в предовуляционный период (конец первой фазы менструального цикла) и период ранней имплантации (вторая половина второй фазы). Такое влияние объясняется тем, что алкоголь нарушает пропорцию ферментов печени, необходимых для метаболизма эстрадиола в эстрон, так как для нейтрализации алкоголя тоже необходимы ферменты (энзимы) печени. Таким образом, в плазме остается большее количество эстрадиола, не прошедшего процесс распада в печени.

В разные фазы (дни цикла) при регулярном приеме алкоголя наблюдается повышение разных женских половых гормонов (эстрадиола, эстрона, эстриола) как в плазме, так и в моче женщин. Очевидным является то, что повышение биологически активных форм эстрадиола наблюдается перед овуляцией у всех женщин, употребляющих алкоголь регулярно и в умеренных количествах. При меньших дозах алкоголя у многих женщин, наоборот, отмечалось понижение уровня эстрадиола.

У женщин в постменопаузе алкоголь повышает уровень эстрогенов даже больше, чем у женщин репродуктивного возраста.

Употребление алкоголя увеличивает не только уровень эстрогена в крови женщины, но и уровень ряда мужских половых гормонов. Несмотря на то, что объяснение таким колебаниям гормонов имеется (и связано с работой печени и влиянием алкоголя на гипоталамо-гипофизарную систему), однако практических врачей больше интересует вопрос взаимодействия алкоголя с гормональными препаратами, в частности, проблемы заместительной гормональной терапии и гормональных контрацептивов.

Алкоголь значительно повышает уровень эстрогенов при использовании гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, однако даже при высоких уровнях женских половых гормонов экзогенного происхождения их усвоение может быть нарушено, так же, как и скорость выведения из организма, что может усилить побочные явления такой относительной «гиперэстрогении».

5.10.3. Влияние алкоголя на уровни прогестерона

Ряд исследований показал, что прием алкоголя не влияет на уровень прогестерона в фолликулярной фазе и в середине лютеиновой фазы, хотя теоретически предполагалось, что при нарушении пропорции ферментов, участвующих в синтезе и распаде прогестерона, процесс превращения прегненолона в прогестерон тоже должен быть нарушен.

Влияние алкоголя на уровень прогестерона на начальных стадиях беременности с участием беременных женщин не проводился (и было бы неэтично проводить такие эксперименты на беременных женщинах, зная тератогенное действие алкоголя). Однако у небеременных женщин создавалось состояние ложной беременности, в том числе с введением хорионического гонадотропина (ХГЧ) в определенные дни, когда при нормальной беременности этот гормон тоже появляется в крови женщин. Оказалось, что алкоголь понижает уровень прогестерона у таких женщин. Поэтому существует предположение, что алкоголь может препятствовать нормальной имплантации плодного яйца.

Другие исследования на женщинах, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию, подтвердили факт, что уровень прогестерона в крови этих женщин при принятии алкоголя понижается, к тому же значительно.

Проводились также эксперименты в лабораторных условиях по изучению влияния алкоголя на клетки плаценты и ее способность синтезировать прогестерон. Оказалось, что алкоголь препятствует вхождению молекул холестерина, из которого потом образуется прогестерон, в клетки плаценты. Количество алкоголя, вызывающего такие изменения, было эквивалентно 0.10–0.20 % алкоголя в крови (1.5–3 стакана вина или 110–230 мл водки).

5.11. Курение и прогестерон

О вреде курения для здоровья человека и развитии ряда заболеваний, в том числе рака легких, известно давно. У курящих женщин уровень фертильности ниже, качество яйцеклеток хуже, что также понижает уровень успешного ЭКО и требует большего количества эмбрионов (практически в два раза больше) для возникновения беременности. Такое явление можно объяснить прямым токсическим влиянием никотина и других вредных ингредиентов табака на половые клетки.

У курящих женщин выше уровень внематочной беременности, чаще бывают многоплодные беременности и выше уровень преждевременных родов.

Необходимо заметить, что у молодых курящих женщин до того, как начнется процесс старения яичников (до 25–27 лет), наоборот, отмечается слегка повышенная плодовитость. Было обнаружено, что у курящих женщин повышена активность рецепторов прогестерона в эндометрии, что повышает его чувствительность к прогестерону. Возможно, именно поэтому у молодых курящих женщин уровень имплантации выше.

Удивительно, но у курящих женщин уровень рака эндометрия и эндометриоза тоже ниже по сравнению с некурящей популяцией женщин. Как можно объяснить такое явление? Оказалось, что у курящих женщин, особенно у женщин старшего возраста, в целом понижен уровень эстрогена, что уменьшает пролиферацию эндометрия. И эндометриоз, и рак эндометрия в большей степени являются эстроген-зависимыми заболеваниями.

Другие исследования показали, что при длительном курении уровни эстрогенов, прогестерона и белка, связывающего половые гормоны, почти не меняется. Одновременно у ряда женщин наблюдается незначительное понижение уровня прогестерона и повышение уровня эстрадиола во вторую фазу цикла. Насколько полученные данные достоверны, сказать трудно. Несомненно, требуется проведение большего количества исследований в этом направлении.

Другая теория объясняет понижение уровня эндометриоза и рака эндометрия у курящих женщин влиянием никотина и других веществ на яичники, что приводит к их старению, понижению запаса яйцеклеток, а поэтому уменьшению выработки эстрогенов. Прогестерон, пропорция которого увеличивается, также подавляет рост эндометрия. У женщин, страдающих эндометриозом, количество ПР-В уменьшено, как и их активность, причем как в матке, так и внематочных эндометриоидных очагах. К тому же, у таких женщин наблюдается повышенная устойчивость (резистентность) к прогестерону (более подробно читайте в главе «Прогестерон и эндометриоз»).

У курящих женщин из-за повышенной активности прогестероновых рецепторов уровень эндометриоза ниже. Но ошибочным будет мнение, что курение полезно в профилактике рака эндометрия и эндометриоза, потому что этот защитный эффект чрезвычайно слабый по сравнению с вредом курения для всего организма, в том числе для яичников.

Сигаретный дым содержит более 4000 ингредиентов, только один из которых может воздействовать на прогестероновые рецепторы и стимулировать гены, влияющие на рост и дифференциацию эндометрия. Поэтому следует заниматься не поощрением курения, а поиском веществ, которые могут оказать лечебное воздействие на эндометрий.

Но даже у женщин с низким уровнем эстрогена, что наблюдается при ановуляторных циклах и аменорее, уровень рака эндометрия тоже выше. Это связано с тем, что у таких женщин также наблюдается низкий уровень прогестерона, так как нет овуляции и поэтому нет желтого тела. Гиперплазия эндометрия, которая возникает при ановуляторных циклах, является результатом диспропорции гормонов — эстрогенов и прогестерона, несмотря на их низкие уровни. Маловероятно, что незначительное понижение уровня эстрогена предохранит курящих женщин от гиперплазии. У женщин в предклимактерическом периоде, когда наблюдаются скачки эстрогенов, не компенсированные ростом уровня прогестерона из-за отсутствия овуляции или редкой овуляции, тоже может наблюдаться гиперплазия эндометрия.