Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Глава 8 Тихие беседы

Оливии было около тридцати пяти лет. Девушка работала допоздна, но не из-за любви к труду или деньгам, а чтобы избавиться от беспокойства. Ей казалось, что она делает свое дело недостаточно продуктивно, и эта мысль не давала покоя.

Однако сегодня ей было не до работы. Мы находились в отделении гастроэнтерологии на восьмом этаже Медицинского центра Герберта Ирвинга при Колумбийском университете. На Оливии было летнее платье кораллового цвета с кружевной спинкой, прямые русые волосы аккуратно подстрижены. На протяжении всего приема она постукивала накрашенными ногтями по своей сумочке, в такт ритмичным ударам дождя по оконному стеклу. Небо было темным, и комната вокруг нас казалась крошечной.

Несколько месяцев назад у Оливии начались сильные боли в желудке, а в стуле она обнаружила следы крови. В ходе колоноскопии ее гастроэнтеролог рассчитывал увидеть блестящую, бледно-розовую ткань, мешковидные сегменты толстой кишки, аккуратно сложенные, подобно складкам гармони, – именно так должна выглядеть здоровая толстая кишка. Вместо этого слизистая оболочка кишечника пациентки оказалась изъедена красными полосками язв. Она была отекшей и бесформенной. У Оливии была болезнь Крона – аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, при котором иммунная система атакует слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывая воспаление и кровотечение с периодическим обострением симптомов. Пациенты часто жалуются на боль в животе, кровавый понос и дефицит нутриентов, однако также могут столкнуться и с воспалительными проблемами, выходящими за пределы желудочно-кишечного тракта. Это язвы в полости рта, кожные высыпания, боли в суставах и покраснения глаз. Первым делом врачи Оливии назначили ей стероиды, которые быстро успокоили ее воспаленный кишечник, однако не подходили для длительного применения из-за токсичных побочных эффектов. Затем Оливия перешла на азатиоприн, один из тех препаратов, которые доктор Картер назначил Джею. Каждые несколько недель пациентке также вводили один биологический, то есть полученный из живых организмов, препарат. Это был инфликсимаб – генетически модифицированное антитело, направленное против воспалительного цитокина TNF-α, который вырабатывается макрофагами и другими иммунными клетками. Подавление цитокина TNF-α вызывает цепную реакцию, так как TNF-α запускает целый каскад дополнительных воспалительных молекул, участвующих в различных заболеваниях, в том числе IL‑1β (цитокин, на который нацелен канакинумаб, который также классифицируется как биологический препарат) и IL‑6.

На этих препаратах Оливия набрала вес, а ее самочувствие улучшилось, однако они сделали ее тревожной. Такая схема лечения была более безвредной, чем длительный прием стероидов, однако определенная опасность все же существовала. Пациенты, принимающие инфликсимаб, могут заболеть инфекциями, от которых защищает TNF-α, например туберкулезом. Они также подвергаются небольшому, но реальному риску развития лимфомы и других видов рака. Ко всему прочему, со временем многие средства от воспалительных болезней кишечника могут потерять свою эффективность.

Лекарства способны облегчить симптомы и помочь предотвратить катастрофические осложнения болезни Крона, такие как кишечные фистулы и сужения или даже рак, однако вылечить болезнь, как правило, оказывается невозможно. Вот почему Оливия так отчаянно пыталась сделать все возможное, чтобы побороть свое воспаление. Так, она обратилась за советом по поводу питания. Интернет пестрит историями о том, как пациентам с воспалительными болезнями кишечника удалось вернуть его к жизни за счет изменения своего рациона. Многочисленные книги и блоги твердят, что противовоспалительная диета может вылечить все – от аутоиммунных расстройств до сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Вместе с тем не было единого мнения по поводу состава такого рациона. Можно ли включать в него злаки, в особенности те, что содержат глютен? А как насчет молочных продуктов или бобовых?

Оливия не одинока. Многие пациенты приходят в мою клинику, желая узнать, как им следует питаться, чтобы предотвратить или вылечить воспаление: одни страдают от повышенной чувствительности к пшенице и пищевой непереносимости, другим мешают жить серьезные аутоиммунные заболевания, в том числе воспалительная болезнь кишечника. Даже здоровые люди, все больше осознающие связь между воспалением и болезнью, ищут конкретные ответы.

Воспаление стало одним из самых популярных слов в массовой культуре, а противовоспалительная диета – одной из самых актуальных, но запутанных тем в нутрициологии. Так как угроза эпидемий и пандемий сохраняется в XXI веке, люди стремятся питаться и жить так, чтобы активно укреплять свой иммунитет.

Большая часть иммунной системы расположена в кишечнике, который постоянно подвергается внешним воздействиям. Существует три основных канала[29], через которые триггеры воспаления попадают в организм: кожа, легкие и – особенно уязвимая точка входа – желудочно-кишечный тракт. Полые трубки желудочно-кишечного тракта, площадь поверхности которых намного больше, чем у кожи, находятся, по сути, снаружи организма. Желудочно-кишечный тракт начинается во рту, где стартует пищеварительный процесс, а слюна в процессе пережевывания помогает расщеплять пищу. После проглатывания еды пищевод совершает волнообразные сокращения, проталкивая ее в желудок, где она задерживается и перемешивается. Затем еда попадает в тонкий кишечник, представляющий собой длинную свернутую трубку длиной порядка шести метров. Здесь с помощью пищеварительных ферментов поджелудочной железы и желчи из печени происходит дальнейшее размельчение кусочков пищи, а также всасывание нутриентов из нее в кровь. Отходы, состоящие из остатков пищи и бактерий, проходят через толстый кишечник, который поглощает содержащуюся в них воду, после чего они попадают в прямую кишку и выводятся из организма. Если разрезать желудочно-кишечный тракт вдоль по длине, то площадь его слизистой оболочки – того самого барьера, что контактирует с чужеродными для нашего организма материалами, – оказалась бы как у небольшой однокомнатной квартиры.

Врожденный иммунный ответ, древний механизм, эволюционировавший на протяжении сотен миллионов лет, используется организмом для борьбы с микробами, ядами и травмами. В наше же время он реагирует и на, казалось бы, безобидный компонент нашей жизни – еду. Этот самый примитивный элемент иммунной системы играет ключевую роль во взаимодействии между пищей, микробами в кишечнике и другими элементами окружающей среды, которые подпитывают скрытое воспаление, сопровождающее хронические болезни современности.

Продукты, которые мы употребляем в пищу, могут непосредственно спровоцировать или подавить воспалительный ответ иммунной системы. Клетки врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки) и эпителиальные клетки, выстилающие кишечник, распознают микробы и другие вещества, с которыми вступают в контакт, с помощью древних рецепторов распознавания паттернов[30]. Эти рецепторы, встроенные в клеточные мембраны, распознают чужеродный материал и вызывают мощный воспалительный или противовоспалительный ответ, активируя гены и запуская каскад сигналов, присущих всем организмам – от растений и насекомых до человека. Они могут реагировать даже на сигналы бедствия, посылаемые клетками организма, которые подвержены стрессу. Короче говоря, иммунная система готова бороться с частицами пищи так же, как она борется с микробами.

Влияние пищи на воспаление также может быть связано с ее воздействием на населяющие наш организм микробы. Чтобы дать подробные ответы на вопросы Оливии, нужно исследовать весь механизм взаимодействия между пищей, микробами и воспалением. История противовоспалительной диеты насчитывает десятилетия исследований связи питания и болезней. В ее основе лежит растущее понимание того, как микробы, особенно те, что населяют наш кишечник, влияют на здоровье человека. Истоки этой истории приводят нас к макрофагам – тем самым клеткам-пожирателям, что играют главную роль в болезнях современности, а также к их взаимодействию с микробами.

В начале 1890-х годов по всему миру прокатилась пятая и последняя разрушительная пандемия холеры, унесшая сотни тысяч жизней. Илья Мечников, как и многие ученые в Европе, бросился изучать болезнь. Его первые эксперименты были рискованными: используя себя в качестве подопытного кролика, он выпивал одну за другой колбы с водой, наполненной бактериями Vibrio cholerae – из реки Сены, фонтана в Версале, даже из фекалий зараженных. Мечников пережил холерные коктейли, но его девятнадцатилетняя лаборантка – нет. Терзаемый чувством вины, он поклялся воздержаться от безрассудных экспериментов над людьми.

Ученый так и не понял, почему холера убивает одних и щадит других. Сгорбившись над чашками Петри в своей лаборатории, он обнаружил, что некоторые микробы провоцируют рост холеры, а другие препятствуют ему. Он задался вопросом, происходят ли аналогичные события в кишечнике человека. Возможно, именно микробы определяют, заболеет ли инфицированный человек. «Флора человеческого желудка почти не изучена, а кишечника – еще меньше», – писал он в своей статье 1894 года, посвященной холере.

Мечников экспериментировал с кишечными микробами не только на людях, но и на головастиках, крысах, кроликах, морских свинках и макаках. Он также заказал в Индии несколько самых крупных летучих мышей в мире, известных как «летучие лисицы». В 1901 году, в конце своей карьеры, исследователь отметил, что населяющие кишечник микроорганизмы могут быть как невинными, так и смертельно опасными. «Идея заключается в том, чтобы точно определить эти две категории и привлечь полезные бактерии к борьбе с вредными», – писал он. Ученый предположил, что некоторые микроорганизмы, особенно в толстой кишке, вырабатывают яды, способные просачиваться через стенки кишечника в кровь, что приводит к артериосклерозу, затвердению артерий и повреждениям других органов. «Кишечная флора, – писал он, – является главной причиной слишком короткой продолжительности нашей жизни, которая угасает, не достигнув своей цели». Его захватила идея о том, что микробы могут взаимодействовать с иммунной системой, выделяя токсины, которые стимулируют макрофаги организма, косвенно способствуя старению и болезням. Эта, казалось бы, простая догадка – связать микробы и макрофаги – будет иметь последствия, превосходящие его самые смелые предположения.

Микробы населяют землю задолго до появления сложной животной жизни, помогая растениям добывать необходимые питательные вещества из почвы. Миллиарды лет они живут на поверхности, вокруг и внутри нашего тела. Бактерии, вирусы, простейшие и грибки кишат на нашей коже, в легких, кишечнике, ротовой полости, на половых органах и в глазах. В кишечнике обитает больше микробов, чем в любой другой части тела. Наибольшая концентрация микроорганизмов – в ротовой полости. В желудке с его кислой средой их намного меньше, в тонком кишечнике она снова увеличивается, а затем резко возрастает в толстой кишке, где образуется тот самый «кишечный микробиом», что привлек пристальное внимание ученых к микробам, живущим рядом с нами. Микробиом кишечника содержит в несколько раз больше клеток и генетической информации, чем весь организм человека. Функции кишечника позволяют назвать его жизненно важным органом, превосходящим по своей метаболической способности печень. Он может заболеть, что приводит к пагубным изменениям в микробных сообществах, и, подобно многим больным органам, его можно заменить с помощью трансплантации.

В древнем мире дефицита питательных ресурсов возник симбиоз между человеком и микробами: они научились взаимовыгодным отношениям. Кишечные микробы подвергают процессу ферментации то, что мы не в состоянии переварить, тем самым добывая для себя энергию и вырабатывая в процессе витамины, минералы и другие полезные соединения. Они разлагают токсичные вещества, включая канцерогены. Кроме того, защищают нас от чужеродных, смертельно опасных микроорганизмов. Микробы вырабатывают свои собственные антибиотики для борьбы друг с другом, которые наносят незначительный побочный ущерб по сравнению с их аналогами, созданными человеком. Ранние исследования микробиома выявили эти и другие его ключевые функции. В конце концов ученые поняли, что микроорганизмы кишечника также играют главную роль в иммунологии и воспалении.

Во второй половине XX века ученые-первопроходцы изучали связь микробиома животных с болезнями, однако интенсивное исследование микробиома кишечника началось лишь в первом десятилетии XXI века. Когда начала прослеживаться тесная связь скрытого воспаления с распространенными хроническими заболеваниями, получили развитие и исследования микробов. В последующие годы микробиологи активно подслушивали «переговоры» между микробами, макрофагами и другими иммунными клетками. Кишечные микробы влияют на защитную систему, которая в ответ влияет на них, играя важнейшую роль в наших иммунных реакциях. Тесные отношения между микробами и иммунными клетками вносят свой вклад в такие, казалось бы, предопределенные судьбой события, как заражение смертельной инфекцией, надоедливая сезонная аллергия или неспособность к выработке иммунитета после вакцинации. Они влияют на риск возникновения скрытого воспаления и развития хронических воспалительных заболеваний.

Одним из важнейших механизмов взаимодействия между микробами и иммунными клетками является обучение нашего организма способности отличать безвредные продукты и микробы от их токсичных аналогов. Большая часть этого взаимодействия происходит в кишечнике. Кишечник содержит самый большой резервуар макрофагов в организме. Они зачастую живут тяжелой и короткой жизнью, постоянно уступая место более молодым сородичам, циркулирующим в крови.

На внутренней поверхности кишечника, на границе между нашим организмом и внешним миром, прямоугольные эпителиальные клетки, подобно кирпичам, плотно прилегают друг к другу, ограничивая проникновение вредных веществ. Эти клетки собирают питательные вещества и выделяют защитный слой скользкой, водянистой слизи. Она покрывает пищеварительную систему и содержит антитело под названием иммуноглобулин А (IgA), препятствующий проникновению токсинов и вредных микробов. Такая слизистая иммунная система существует не только в кишечнике, но и в других полостях тела, подверженных внешним воздействиям, включая нос, легкие, глаза, рот и гениталии. За забором из эпителиальных клеток расположена lamina propria («собственная пластинка») – тонкий слой рыхло упакованной соединительной ткани, которая содержит большую часть иммунных клеток кишечника, кровеносные и лимфатические сосуды. Здесь перемешаны клетки врожденного и адаптивного иммунитета, такие как макрофаги, дендритные клетки, В– и Т-лимфоциты. Внутри lamina propria также находится лимфоидная ткань кишечника – самый большой лимфатический орган в нашем организме. Он состоит из особых участков лимфоидной ткани, расположенных по всему кишечнику, и лимфатических узлов, разбросанных по всей брюшной полости. Эти области кишат иммунными клетками, готовыми разжечь воспалительную атаку против неприятеля.

Когда микробы и другие микроорганизмы вторгаются в организм, пытаясь пробиться через кишечный барьер и попасть в кровь, врожденная и адаптивная ветви иммунной системы работают сообща, чтобы им помешать. Клетки врожденного иммунитета выступают в роли первой линии обороны, выставляя своих часовых – макрофагов. Затем дендритные клетки спешат предупредить адаптивную иммунную систему, подстегивая Т– и В-лимфоциты к действию.

Постоянно подверженная непрерывному потоку пищевых антигенов, микроорганизмов и всего остального, что проникает в наше тело через рот, иммунная система обязана принимать решение, что пускать в наш организм, а что нет. Это задача не из простых. Организм должен защитить себя от смертельно опасных микробов и в то же время сохранять спокойствие при встрече с безвредными частицами пищи или полезными микроорганизмами. Создавая этот тонкий баланс, кишечник склоняется к толерантности, приглушая свои иммунные реакции, – свойство, которое развилось для предотвращения ненужной иммунной активации и воспаления против безвредных веществ. Кишечные макрофаги, привратники спокойствия этого органа, отличаются от макрофагов в других частях тела. Здоровые кишечные макрофаги обучены смирению, и их способность распознавать микробные структуры и вызывать воспалительный ответ приглушена. Они, как правило, терпят, когда их провоцируют микробы, и часто не начинают вырабатывать в ответ воспалительные цитокины, хотя и сохраняют способность в случае необходимости проглатывать и уничтожать другие организмы и вещества. Иногда же в результате неудачного сочетания генетических и внешних факторов эта идиллия нарушается, и у человека развивается пищевая аллергия, целиакия, воспалительная болезнь кишечника и другие проблемы. Хотя иммунные клетки кишечника и обучены толерантному отношению к микробам и другим веществам, их образцовое поведение не является случайностью: внимательное изучение взаимодействия между кишечными микробами и иммунными клетками показало, что сами микробы способствуют развитию у них такой терпимости.

В первые годы исследований микробиома большинство ученых придерживались мнения, что иммунная система просто игнорирует кишечные микробы. Когда микробиолог Калифорнийского технологического института Саркис Мазманян начинал свою научную карьеру, коллеги считали его работу второстепенной наукой. Из тысяч видов бактерий, обитающих в кишечнике, лишь небольшое количество действительно вредит человеку. Зачем уделять внимание скоплению микробов, которые могут не вызывать болезни?

Мазманян между тем сильно увлекся этими микробами. Несмотря на то что в колледже он изучал английский язык и имел талант к написанию стихов, начало его научного пути положил обязательный курс биологии. В первые годы 2000-х Мазманян заинтересовался тем, почему у стерильных мышей[31] развивается столь слабая иммунная система. Чтобы получить стерильную мышь, беременной мыши делают кесарево сечение, а новорожденного мышонка сразу же отнимают у матери и переносят в пластиковую сферу. Его кормят стерилизованной пищей и водой. На поверхности и внутри таких мышей нет ни одного микроба, а строгие исследовательские протоколы гарантируют, что на них не попадет микробов в будущем. По мере взросления таких изолированных от внешнего мира животных у них появляются серьезные проблемы со здоровьем: недоразвитые сердце и легкие, деформированный кишечник, дефекты мозга и ослабленная, незрелая иммунная система, неспособная защищаться от инфекций, но при этом запросто атакующая собственные ткани организма. В 2005 году Мазманян показал, что обычная кишечная бактерия, Bacteroides fragilis, может устранить некоторые проблемы иммунной системы у стерильных мышей, восстановив важнейший класс Т-клеток. Он заметил, что для такого результата мышам не нужна была вся бактерия целиком: достаточно одной специфической молекулы сахара, входящей в состав ее оболочки.

Исследование Мазманяна одним из первых доказало миру, что взаимодействие между иммунными клетками и микробами кишечника имеет решающее значение для развития иммунной системы.

В последующие годы ученые обнаружили дополнительные связи. В Нью-Йоркском университете иммунологи Дэн Литтман и Ивайло Иванов[32] обнаружили у мышей особую бактерию. Она резко увеличивала количество воспалительных Т-лимфоцитов, известных как клетки Th17[33], которые вырабатывают цитокин IL‑17. Клетки Th17 причастны к широкому спектру аутоиммунных заболеваний. В Токио микробиолог Университета Кэйо Кения Хонда был заинтригован отсутствием у стерильных мышей клеток Tregs, которые помогают справиться с воспалением, обычно в изобилии присутствуя в кишечнике, где играют незаменимую роль в развитии толерантности к микробам. Кроме того, они подавляют активность клеток Th17. Хонда охотился за микробами, которые способствуют расцвету Tregs. Он нашел целую группу противовоспалительных бактерий, названных «клостридиальными кластерами», дальних родственников вредоносной бактерии, известной как Clostridium difficile (C. difficile), только с противоположным эффектом на организм. В отличие от C. difficile, клостридиальные кластеры индуцируют Tregs и успокаивают воспаление. В первом исследовании на человеке биолог Жоао Ксавье и его коллеги из онкологического центра Memorial Sloan Kettering связали изменения в концентрации различных типов иммунных клеток в крови с изменением видового разнообразия микроорганизмов в кишечнике. Это подтверждает идею возможности влияния микробов на производство иммунных клеток в костном мозге и их последующее распространение по всему организму.

Так начала вырисовываться сложная картина иммунной системы. Наличия только генетического кода животного недостаточно для ее создания. Микробы должны помочь в решении этой сложной задачи, как это наглядно показали несчастные стерильные мыши. У столь разных видов животных, как люди, мухи и рыбы-зебры, микробы необходимы для развития зрелой, здоровой иммунной системы. Они участвуют в создании иммунных клеток и органов, в которых и хранятся. Микробы встречаются с иммунными клетками во многих частях тела, таких как дыхательные пути, кожа и половые органы, однако именно в кишечнике они ведут самые важные переговоры, которые формируют и определяют иммунное поведение. В кишечнике иммунные и эпителиальные клетки воспринимают широкий спектр бактерий, вирусов, грибков и паразитов. Микробы могут воздействовать на иммунные клетки различными способами: посредством физического контакта, напоминающего человеческие объятия, с помощью химических сигналов микробных молекул и даже за счет изменения экспрессии генов. Этот нескончаемый танец начинается с самого рождения, когда микробы манипулируют клетками не только врожденного, но и адаптивного иммунитета, включая В– и Т-лимфоциты. Формирование защитной системы – одно из важнейших направлений их деятельности.

Иммунная клетка, живущая в кишечнике, может выбрать себе новый дом в другой части тела. Она может оказаться в практически стерильных областях, таких как сердце, печень или спинномозговая жидкость, и поделиться со своим новым сообществом уроками, полученными от микробов кишечника, предупреждая ткани о надвигающейся опасности. Таким образом, микробы калибруют иммунную систему не только в кишечнике, но и по всему организму, при этом древние клетки врожденной иммунной системы вступают с ними в тесный ознакомительный контакт.

Терапевтический потенциал пересадки кала – еще один наглядный пример взаимодействия между микробами и иммунными клетками. Пересадка кишечных микробов подобно пересадке органов позволяет изменить микробиом пациента и успокоить воспаленный кишечник. На заре современной трансплантации кала я познакомилась с Оскаром, дряхлым стариком лет восьмидесяти, который принес на прием в пластиковом пищевом контейнере образец стула своей жены. Пока он лежал на кушетке в ожидании колоноскопии, мы с медсестрой добавили в кал немного воды и перелили все в блендер. Помещение наполнила неимоверная вонь.

Последний год Оскара мучили приступы острого кишечного воспаления, его раз за разом госпитализировали с режущей болью в животе и поносом, вызванными C. difficile. В результате последнего эпизода у него упало давление, пострадали почки, и он едва не умер. Я назначала пациенту различные антибиотики в режиме прерывистого приема, который продолжался несколько месяцев, но все было безрезультатно – инфекция сохранялась. И вот, вместо того чтобы уничтожить один непокорный микроб, мы попытались сделать обратное. Трансплантация кала должна была помочь наполнить кишечник больного множеством новых микробов, чтобы те вытеснили C. difficile. Маневрируя эндоскопом, я распыляла по всей длине толстой кишки Оскара разжиженный кал его жены. После процедуры он отсыпался в послеоперационной палате. День спустя понос прошел. В последующие месяцы и годы C. difficile больше не давала о себе знать.

В трансплантации кала нет ничего нового. Древние аюрведические тексты рекомендовали есть коровий навоз при проблемах с желудком, а китайские врачи IV века использовали «желтый суп» – разведенный в воде свежий или высушенный кал – для лечения пациентов с сильным поносом. Многие животные не разделяют отвращения людей к фекалиям и регулярно заглатывают экскременты друг друга, чтобы получить микробы. В западной медицине первая трансплантация кала была проведена в 1958 году хирургом из Колорадо Беном Айземаном, который вылечил тяжелобольного пациента с C. difficile. Вскоре после этого для борьбы с C. difficile был разработан антибиотик ванкомицин, и процедура трансплантации кала отошла на второй план. В первые же десятилетия XXI века, когда ученые стали проявлять особый интерес к кишечным микробам, второе рождение получила и эта терапевтическая методика, а донорский кал даже научились упаковывать в виде обычных таблеток. Исследования раз за разом подтверждали эффективность трансплантации кала при самых тяжелых случаях неподдающегося лечению кишечного воспаления. С помощью этой методики удалось вылечить 90 % пациентов, столкнувшихся с рецидивирующей инфекцией C. difficile, против которой оказывались бессильными любые антибиотики.

Предполагалось, что эффективность трансплантации кала объясняется вытеснением смертельно опасных кишечных микробов безвредными или полезными новыми. Между тем она оказалась эффективной при инфекциях C. difficile даже при использовании стерильного фильтрата кала, в котором отсутствовали живые микробы. Успех трансплантации кала пролил свет на потрясающий терапевтический потенциал изменения кишечного микробиома, однако также подчеркнул необходимость дальнейшего изучения этой процедуры. Как именно помогал стерильный кал? А главное, что отличает больной микробиом от здорового?

В 2004 году врач и ученый Джеффри Гордон вместе со своими коллегами из Вашингтонского университета в Сент-Луисе помогли ответить на этот вопрос, проведя эксперимент по трансплантации кала на мышах. Гордон пересадил микробы из кишечника толстых мышей худым, стерильным мышам и с трепетом наблюдал, как у стерильных мышей развивается ожирение. Несколько лет спустя экспериментатор взял образцы микробов у толстых и худых человеческих близнецов и ввел их худым стерильным мышам. Он наблюдал тот же самый феномен: мыши, получившие микробы толстого близнеца, становились толстыми. Казалось, ожирение можно подхватить, как инфекционное заболевание, от больного микробиома.

Гордон, большую часть времени проводящий в лаборатории и избегающий внимания прессы, первым исследовал, как микробы могут вызывать ожирение у животных, и тем самым привлек пристальное внимание к кишечным «обитателям». Так ученые начали устанавливать связь между дисбалансом этих микробов, или дисбиозом, со всевозможными заболеваниями, включая ожирение, болезни сердца, диабет, аутоиммунные состояния, болезни печени, рак, нейродегенеративные и психические заболевания.

Дисбиоз микробиома означает нарушение его экосистемы в результате изменения видового разнообразия микроорганизмов, производимых ими химических соединений и генов, которые они стимулируют. Дисбиоз, похоже, является не только потенциальной причиной ожирения и других хронических воспалительных заболеваний, но и их следствием, частью зловещей петли обратной связи, которая все сильнее раскручивает маховик болезни. Стоит отметить, что для одних заболеваний данные исследований более убедительны, чем для других.

Подверженный дисбиозу микробиом очень часто провоцирует скрытое или явное воспаление, которое может начаться в кишечнике и распространиться по всему организму, способствуя развитию разных болезней. Во Франции, в университете Клермон-Феррана, ранние эксперименты Гордона вдохновили молодого Бенуа Шассена на получение докторской степени по микробиологии. Шассен, увлеченный идеей о том, что кишечные микробы способны привести к ожирению, решил разобраться, как именно это происходит. Точные механизмы оставались неясными. Дисбиоз, конечно, может оказывать влияние на эффективность использования энергии, вынуждая человека поглощать больше калорий и способствуя накоплению жировой ткани[34], однако Шассен считал, что эта картина была неполной. Он вспомнил об экспериментах Гёкхана Хотамышлыгиля, который показал, что хроническое низкоуровневое воспаление, или метавоспаление, может быть причиной ожирения, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и других метаболических осложнений. Возможно, подверженный дисбиозу микробиом, который Гордон перенес от мышей с ожирением к худым мышам, провоцирует скрытое воспаление.

Кишечные микробы формируют иммунные реакции в болезни и здравии, регулируя масштаб и продолжительность воспаления. Они помогают иммунной системе запускать и подавлять воспаление по мере необходимости, сдержанно реагируя на угрозы и предотвращая смертельные инфекции и хронические воспалительные заболевания. Новые исследования микробиома как на людях, так и на животных показали, что различные уровни кишечного воспаления могут передаваться, подобно ожирению, вместе с пересаженными кишечными микробами. Исследования Шассена, а также работы его коллег по всему миру позволяют предположить, что одним из важных механизмов, объясняющих негативное влияние дисбиоза на здоровье, является развитие хронического воспаления.

У воспалительного микробиома совсем другой характер, его раздраженные, разрушительные микробы вызывают беспорядочное и беспричинное поведение у макрофагов и других иммунных клеток. Между тем это состояние не поддается какому-то строгому определению. Некоторые микробы могут быть «противовоспалительными», как, например, кластеры клостридий Хонды, или «воспалительными». Отдельные бактерии, имеющие тонкие, похожие на хлысты придатки, называемые жгутиками, и клеточные стенки со специфическими токсинами, скорее всего, являются воспалительными. Тем не менее большинство микробов сложно назвать однозначно хорошими или плохими. Подобно героям романов Диккенса, да и большинству людей на планете, они представляют собой многогранные «личности», которые развиваются со временем и под воздействием внешних факторов.

Многие виды микроорганизмов играют двойную роль и могут способствовать как здоровью, так и болезни, в зависимости от своего окружения и других внешних воздействий. Так, бактерия Helicobacter pylori (H. pylori) вызывает язву желудка и повышает риск развития рака желудка у небольшого числа людей, что привело к агрессивной кампании по ее искоренению («Единственная хорошая H. pylori – это мертвая H. pylori», – провозглашалось в статье журнала Lancet 1997 года). С другой стороны, H. pylori, которая присутствовала в мумиях из Северной Мексики еще до прибытия Колумба в Новый Свет, населяет организмы людей уже более пятидесяти тысяч лет, помогая регулировать нашу иммунную систему. Она стимулирует производство Tregs и снижает риск развития изжоги, аллергии, астмы и других воспалительных заболеваний. Более того, как выяснилось, она даже защищает от некоторых видов рака пищевода. H. pylori не передается потомству после лечения родителей антибиотиками от этой бактерии. С каждым поколением она все чаще отсутствует в кишечнике большинства детей, живущих в западных странах.

Симбиоз между людьми и микробами, отточенный эволюцией, несовершенен и чреват потенциальными конфликтами, если его должным образом не контролировать. Вред организму-носителю могут причинить как отдельные виды микроорганизмов, так и весь микробиом в целом. C. difficile обычно мирно обитает в кишечнике здорового человека, сдерживаемая другими бактериями, конкурирующими с ней за ресурсы и место в кишечнике. Когда же антибиотики уничтожают эти бактерии, C. difficile может начать бесконтрольное размножение, становясь токсичной.

Жена Оскара помогла избавить его от неизлечимой болезни, поделившись с ним своим калом. Она сделала вывод, что у нее крепкий и здоровый кишечный микробиом. Между тем одна из проблем с оценкой здоровья микробиома заключается в отсутствии надежной точки отсчета. Микробиом отдельных людей и даже отдельных участков одного организма может сильно отличаться. На руке человека обитает более сотни различных видов бактерий, причем лишь некоторые из них обнаруживаются на обеих руках или являются общими для разных людей. Хотя ученым и удалось выявить бактериальные «ядра», или самые распространенные виды микроорганизмов в определенных популяциях, конкретный набор микробов в кишечнике отдельно взятого человека так же индивидуален, как отпечаток пальца. Разница между «толстым» и «тонким» микробиомом очевидна в рамках любого отдельного исследования, однако выявить устойчивые различия в разных исследованиях довольно сложно. Ко всему прочему, кишечный микробиом представляет собой чрезвычайно динамичную систему, которая претерпевает непрерывные изменения в зависимости от времени суток, съеденной пищи или контакта с другими клетками организма. На самом деле, скорее всего, существует множество итераций «противовоспалительного» и «воспалительного» микробиома. Однако исследования все же установили одну общую характеристику здорового микробиома: максимальное видовое разнообразие. Чем больше видов микробов населяют кишечник, тем с большей вероятностью в нем будут преобладать те, что сдерживают воспаление, а не способствуют его распространению. В этом нет ничего удивительного: то же самое наблюдается и в биологических экосистемах по всей планете. Когда же разнообразия не хватает, могут укорениться воспалительные заболевания и создается благодатная почва для вторжения инфекционных микробов.

Местообитание микробов и их деятельность может быть важнее того, что это за микробы. Исследования показывают, что их расположение и функции в кишечнике играют главную роль в возникновении воспаления. Микроб может выполнять полезную функцию в кишечнике, но при этом представлять смертельную опасность при попадании в кровь. На внутренней стенке кишечника эпителиальные клетки плотно примыкают друг к другу, препятствуя проникновению микробов и токсинов. Они выделяют скользкую двухслойную пленку липкой слизи. Микробы прикрепляются к рыхлому внешнему слою, пожирая содержащиеся в нем питательные углеводы. Большинство при этом не осмеливаются посягнуть на плотный внутренний слой, наполненный смертоносными антимикробными молекулами. Слизь обеспечивает личное пространство как для иммунных клеток, так и для микробов, безопасный канал для эффективного взаимодействия между ними. Микробы, обитающие на слизистой, оказывают на иммунную систему куда большее влияние, чем те, что находятся непосредственно в просвете кишечника. Шассен обнаружил, что, когда микробы «нарушают этикет», заполняя внутренний слой слизистой, развивается низкоуровневое воспаление.

Микробы выделяют сотни тысяч химических сообщений, или метаболитов, с помощью которых они общаются с организмом и вносят свой вклад в здоровье или болезнь. Эти метаболиты могут быть воспалительными, побуждая макрофаги вырабатывать цитокины TNF-α, IL‑1β и IL‑6, или противовоспалительными. Они способны имитировать антигены человека, тем самым провоцируя аутоиммунные процессы, или даже покидать организм и распространяться по воздуху. Хотя микробы обычно и не попадают в кровь, их метаболиты частенько преодолевают слизь и барьер из эпителиальных клеток, передавая сигналы не только иммунным, но и другим типам клеток, включая даже нейроны. Вместе с кровью они могут попасть в самые отдаленные органы, например в мозг, активируя иммунные клетки по всему телу и влияя на уровень воспаления. Метаболиты – это главный язык, с помощью которого происходит общение между микробами и иммунными клетками, свидетельство того, что делают микробы. Стерильный фильтрат кала или пересаженный кал, в котором отсутствуют микробы, может быть наполнен метаболитами, способными перепрограммировать иммунную систему или выполнять какие-то другие функции.

Если в традиционном понимании между микробами и инфекциями существует линейная связь, то отношения между воспалением, кишечными микробами и болезнями, как правило, носят круговой характер. В UCLouvain, международном университете в Бельгии, профессор Патрис Кани изучает взаимодействие между пищей, кишечными микробами и затяжным низкоуровневым воспалением, которое приводит к хроническим заболеваниям. Он даже повесил на дверь своего кабинета табличку с девизом «Да здравствует кишечник!». В 2007 году Кани и его команда посадили группу мышей на диету с высоким содержанием жира, которая состояла главным образом из сала и кукурузного масла, в то время как контрольную группу мышей кормили традиционно. Месяц спустя вес мышей, сидевших на высокожировой диете, значительно увеличился, у них развились низкоуровневое воспаление, инсулинорезистентность и жировая болезнь печени.

Уровень в крови микробной молекулы липополисахарида, эндотоксина, который активирует врожденную иммунную систему и вызывает воспаление, повысился в два-три раза по сравнению с нормой. Кани ввел новой группе мышей чистый липополисахарид, повысив его уровень в крови до уровня мышей, которых кормили кукурузным маслом и салом. Ученый с удивлением обнаружил, что у них возникли те же проблемы со здоровьем: животные набрали столько же веса, сколько и их предшественники, и у них развились скрытое воспаление, инсулинорезистентность и жировая болезнь печени. Бактериальные токсины проходили через кишечный барьер, попадали в кровь и воспаляли организм, потенциально способствуя развитию метаболических заболеваний. Кани назвал это явление «метаболической эндотоксемией».

В первоначальном эксперименте воспалительные кишечные микроорганизмы расцвели в ответ на пищу. Микробиом кишечника является основным источником эндотоксинов в организме, и ученые обнаружили, что один и тот же микробиом может вырабатывать совершенно разное количество липополисахаридов и других воспалительных молекул. Это был важный поворот: сало и кукурузное масло, вероятно, повлияли не только на видовой состав кишечного микробиома, но и на основное поведение микроорганизмов, вынудив их выразить свое отвращение к определенным продуктам на языке иммунной системы. В 2018 году аналогичный эксперимент, проведенный на людях, подтвердил выводы Кани. В ходе шестимесячного рандомизированного контролируемого исследования ученые из Университета Циндао в Китае кормили более двухсот молодых людей преимущественно белым рисом и пшеничной мукой с добавлением различного количества соевого масла – самого распространенного в Азии. Рацион был рассчитан так, чтобы на жир у разных групп приходилось по 20, 30 и 40 % от общего количества потребляемых калорий. По мере увеличения содержания соевого масла в меню участников их микробиом воспалялся все сильнее, видовое разнообразие микробов уменьшалось, он выделял больше липополисахаридов и других воспалительных метаболитов и меньше – противовоспалительных. Уровень маркера воспаления CRP в крови увеличивался вместе с содержанием жира в рационе, что указывало на воспаление всего организма.

Кани и другие ученые рисуют запутанную, циклическую картину связи воспаления, микробов и болезней. Один или несколько внешних факторов вроде употребляемых в пищу продуктов могут изменить баланс и поведение кишечных микробов. Микроорганизмы затем проникают через слизистый барьер кишечника и вырабатывают воспалительные молекулы, такие как липополисахарид, что приводит к скрытому воспалению в кишечнике. По мере всасывания липополисахарида в кровоток заболевание распространяется по всему организму. Воспаленные эпителиальные клетки кишечника расслабляются, в созданном ими барьере образуются бреши, через которые пищевые антигены, бактериальные токсины и другие нежелательные элементы проникают в более глубокие слои кишечной стенки или попадают в кровь. Кроме того, микробы также в состоянии напрямую менять экспрессию генов и белков, способствуя тем самым развитию повышенной кишечной проницаемости. Воспаление может быть как ее причиной, так и следствием. Проблема, как известно, связана с различными хроническими воспалительными заболеваниями и может проявляться не только в самом кишечнике, но и в других отделах желудочно-кишечного тракта, например в пищеводе.

Воспалительный микробиом способствует распространению как скрытого, так и явного воспаления, тем самым повышая риск развития метаболического синдрома, ожирения, болезней сердца, диабета, заболеваний печени и других хронических проблем со здоровьем. Генетический анализ содержимого кишечника у людей с этими болезнями выявляет сниженное количество бактериальных генов вследствие отсутствия микробного разнообразия и повышенного уровня липополисахаридов и воспалительных цитокинов в крови. Липополисахарид проникает в жировую ткань и печень, активируя макрофаги, которые провоцируют появление воспалительных генов и белков. Он может попасть даже в мозг, тем самым воздействуя на наше настроение и поведение. Цитокины влияют на работу рецепторов, которые реагируют на инсулин, лептин и другие молекулы, контролирующие количество жировой ткани в организме, либо проникают в закупоренные сосуды, вызывая разрыв атеросклеротических бляшек. Болезнь еще больше усиливает имеющийся дисбиоз. При ожирении жировая ткань разжигает дополнительное воспаление, еще больше нарушая целостность кишечной стенки и усиливая поглощение воспалительных метаболитов, выделяемых микроорганизмами. Воспалительный микробиом, попавший в этот цикл, может причинить организму серьезный вред.

Вместе с тем даже здоровый микробиом вырабатывает определенный уровень воспалительных молекул, таких как липополисахариды. Многочисленные микробы в кишечнике человека, нашем иммунном органе, не могут не привлекать внимания. Они вызывают легкую дымку воспаления, постоянный гул – свидетельство взаимовыгодного партнерства между микробами и иммунными клетками. Кишечные микробы привлекают макрофаги из крови в кишечник. Таким образом, патологически воспалительный микробиом – понятие относительное, а не абсолютное. Четкой границы, когда вызванное кишечными микробами скрытое воспаление начинает вредить организму, может, и не существует, однако порождает оно вполне реальные болезни, что требует от нас усилий по их профилактике.

Для Оливии противовоспалительная диета может начаться с простых и легких блюд. Клинические исследования показали, что для подавления воспаления и достижения ремиссии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника идеально подходят два типа питания: элементная и полимерная диеты. Элементные диеты включают аминокислоты, простые сахара и жирные кислоты, кирпичики, из которых состоят белки, углеводы и жиры соответственно, а также витамины и минералы. Полимерные диеты намного сложнее, они содержат цельные белки и более сложные углеводы и жиры. Эти жидкие смеси не очень приятны на вкус. По этой причине их часто дают в больничных условиях – вводят через трубку, которая проходит от носа до желудка.

Как бы то ни было, несмотря на все свои недостатки, элементная и полимерная диеты эффективно справляются со своими задачами. Они не несут в себе нагрузки в виде разнообразных пищевых антигенов в обычной пище, которые оказывают воздействие на иммунную систему, и благодаря этому имеют мощное противовоспалительное действие при заболеваниях кишечника. В некоторых случаях его можно сравнить с применением стероидных препаратов, при этом нет никаких побочных эффектов. На самом деле, такое питание регулярно используется во всем мире для детей при вспышках воспалительных заболеваний кишечника, чтобы защитить их от проблем с развитием костей, ростом и других нежелательных побочных эффектов стероидов.

Еда, пусть даже в виде самых базовых своих элементов, способна оказывать мощное противовоспалительное действие, достаточное для достижения ремиссии при тяжелых аутоиммунных заболеваниях. Это указывает на замечательный «лечебный» потенциал нашей пищи. Вместе с тем элементные и полимерные диеты лишь маленькая часть общей картины, узкое окошко в мир целебных продуктов.

Некоторые диеты радуют не только вкусом входящих в их состав ингредиентов, но и способностью помочь приглушить, а то и полностью устранить воспаление. В то время как в состав большинства лекарств не входят резолвины, в некоторых продуктах питания их предостаточно. Настоящая противовоспалительная диета также способствует разрешению воспаления и может оказать не менее мощное действие, чем специализированные лекарства.

Исследования противовоспалительной диеты проливают свет на то, как взаимодействие между пищей и микробами влияет на воспаление, способствуя здоровью или болезни. Самое первое крупномасштабное исследование по изучению этих идей было начато почти столетие назад для выявления связи между питанием и болезнями сердца и стало знаковой главой в истории науки о питании.