Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Глава 5 Анатомическая близость

Сорокалетняя Кэрри всю свою жизнь боролась с лишним весом. Она работала врачом, уделяя должное внимание каждому своему пациенту. С годами вокруг ее талии нарастало все больше плоти, а давление, уровень холестерина и сахара в крови взлетели до небес. Она понимала, что все это увеличивает риск внезапного сердечного приступа. Кэрри перешла на строгую диету и программу тренировок, не пропускала ни одного дня в спортзале и считала каждую съеденную калорию. К тому времени, когда я покинула нашу больницу и перевелась в другой город, ее было почти не узнать. Казалось, весь жир сошел, и она чувствовала себя лучше, чем когда-либо. «Только вот я всегда хочу есть», – говорила она.

Через несколько лет я проездом была в городе и встретилась с Кэрри. Она снова сильно поправилась. Несмотря на уровень самодисциплины, граничащий с мазохизмом, она весила больше, чем когда-либо прежде. Женщина стала расспрашивать меня о бариатрической хирургии и желудочных баллонах для снижения веса. Она понимала, что борется не только с жиром, но и со своей собственной биологией.

Наш организм запрограммирован на то, чтобы набрать сброшенные нами килограммы. Когда мы худеем, у нас увеличивается аппетит, и нужно больше съесть, чтобы насытиться. Мозг поощряет переедание и посылает сигналы нашим мышцам, чтобы они сжигали меньше калорий. Короче говоря, организм защищает свои жировые запасы.

В таких же случаях, как у Кэрри, в деле была замешана еще одна важная невидимая сила. Она лежит в основе не только ожирения, но и сопутствующих заболеваний, таких как диабет, и для борьбы с ней требуется самое продвинутое вооружение. Кэрри страдала от сильнейшего воспаления.

Хотя трудности с похудением, которые были у женщины, и являются типичными для современности, на протяжении почти всей человеческой истории недоедание было нормой. Так продолжалось даже в XX веке, примером чему служит предвыборный лозунг Герберта Гувера 1928 года о «курице в каждой кастрюле», чтобы накормить обнищавших. Уровень ожирения неуклонно рос после Второй мировой войны. Давно миновали времена, когда охотники и собиратели тратили большую часть энергии на добычу растений и дичи, а для земледельцев каждый год урожай был непредсказуемым. Во второй половине XX века мы обзавелись почти бесконечными продовольственными запасами, и для употребления пищи больше не нужно было прикладывать особых усилий. Число людей с избыточным весом и ожирением – формально эти медицинские состояния характеризуются определенными значениями индекса массы тела – росло. Уровень хронических заболеваний и преждевременной смерти также повышались вместе с индексом массы тела.

Тем временем отношение к жиру в культуре начало меняться. Упитанные женские фигуры и грузные промышленные магнаты, изображения которых доминировали в искусстве Средневековья и эпохи Возрождения, исчезали. Эти старые идеалы красоты, богатства и власти, сохранявшиеся вплоть до XX века, были вытеснены бешеной страстью общества к похудению.

К 1960-м годам английская супермодель Лесли Хорнби, известная как Твигги, обрела взрывную популярность на сцене моды, а ее тощая, как щепка, фигура стала подростковой иконой.

Взгляды врачей тоже претерпели изменения. Если раньше доктора поощряли некоторый избыточный вес (вплоть до двадцати лишних килограммов живой плоти), способный обеспечить «запас жизненных сил», чтобы поддержать человека в случае болезни, то теперь их отношение поменялось. Это неудивительно, ведь губительные для здоровья последствия ожирения, упоминавшиеся в медицинской литературе еще с XVIII века, стали более очевидными. В начале XX века избыточный вес соотнесли с более высокой вероятностью смерти, а к 1960-м годам начались серьезные исследования ожирения. Жир удалось связать со всеми видами заболеваний: диабетом, гипертонией, болезнями сердца, раком, желчными камнями, изжогой, жировой болезнью печени, обструктивным апноэ во сне, аутоиммунными заболеваниями, артритом, неврологическими нарушениями, болезнями почек, бесплодием, депрессией – и многим другими медицинскими проблемами.

Но как именно жир приводил к болезням? Жир традиционно воспринимался как банальное хранилище энергии, которое к тому же обеспечивало нашему телу дополнительную амортизацию и теплоизоляцию. Такой взгляд не мог объяснить всех связанных с ним проблем. По мере увеличения веса адипоциты, или жировые клетки, все больше делились, создавая дополнительное механическое давление на различные системы органов. Это могло объяснить такие проблемы, как остеоартрит и застой крови в венах, однако не давало никаких ответов насчет многих других болезней, возникающих при избытке телесного жира.

В начале 1990-х годов, когда Либби, Ридкер и другие усердно исследовали непопулярную идею о роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, аспирант Гёкхан Хотамышлыгиль, работавший в лаборатории профессора Брюса Шпигельмана при Гарвардском институте рака Дана-Фарбер, наткнулся на свидетельства связи между воспалением и ожирением. Рассматривая толстых мышей, выстроенных рядом с худыми, Хотамышлыгиль вспомнил свое детство. Молодой ученый провел его всего в нескольких милях от Пергамона, некогда могущественного древнего поселения недалеко от эгейского города Измир. Здесь в свое время жил врач Гален. Хотамышлыгиль помнил, как изучал труды Галена о печени, написанные в 200 году н. э., где говорилось, что архитектура органа важна для его функционирования, поступления и выведения питательных веществ, поддержания гомеостаза, или баланса, в организме – того самого баланса, который не давал разрушиться до основания круглым башням великих храмов. Толстые мыши, тело которых было построено на том же скелете, что и у худых, испытывали от своего избыточного веса огромное структурное давление.

Хотамышлыгиль, однако, чувствовал, что в их плоти таятся секреты, выходящие за рамки структурного стресса. Он обратил внимание на воспалительный цитокин TNF-α, ту самую молекулу, которая, как показали эксперименты Фрэнсиса Балквилла, способствовала развитию опухолей, и решил сравнить уровень экспрессии TNF-α у худых и ожиревших мышей. Он обнаружил высокие уровни экспрессии в их селезенке – это был ожидаемый результат для органа, богатого иммунными и воспалительными клетками. Между тем, к своему удивлению, он также нашел TNF-α и в жировой ткани. Жировая ткань именно у толстых, а не у худых мышей вырабатывала большое количество TNF-α. Через несколько лет Хотамышлыгиль обнаружил, что это касается и людей. Что, задался он вопросом, делает такой воспалительный цитокин, как TNF-α, в жировой ткани?

К моменту проведения экспериментов Хотамышлыгиля к телесному жиру уже перестали относиться как к простому хранилищу избыточной энергии. Благодаря открытию таких веществ, как лептин, регулирующий аппетит белок, вырабатываемый жировыми клетками, жировая ткань предстала перед учеными сложным органом со своими собственными гормонами, рецепторами и генетикой.

Жир – это полноценный орган, участвующий в контроле метаболических процессов, которые позволяют клеткам преобразовывать белки, углеводы и жиры в энергию, необходимую для построения тканей и других процессов, обеспечивающих жизнедеятельность организма. Так как эти процессы происходят во всем организме, проблемы с обменом веществ могут затрагивать разные органы. Злоупотребление вредными калориями и малоактивный образ жизни увеличивают риск ожирения и всех связанных с ним осложнений.

Эксперимент Хотамышлыгиля, о котором было объявлено в 1993 году, добавил в эту картину новый штрих. Обмен веществ и иммунные реакции традиционно рассматривались как два не связанных между собой понятия, которые изучались в рамках специализированных исследований отдельно друг от друга. В конце концов, обмен веществ связан с регулированием процессов, отвечающих за поддержание жизни, таких как преобразование пищи в энергию и избавление от отходов, в то время как иммунные реакции отвечают за защиту организма. Теперь же выяснилось, что жировая ткань не просто участвует в обмене веществ. Она выделяет воспалительные цитокины – не только TNF-α, как показали более поздние исследования, но и многие другие, такие как IL‑6, IL‑1β, IL‑1 и интерферон-гамма (IFNγ). Так было положено начало смене парадигмы, в результате которой установилась связь между жиром и воспалением.

В 2003 году два ученых из независимых исследовательских центров пришли в ходе своей работы к одному и тому же революционному выводу: они выяснили, что за воспалительным потенциалом жировой ткани стоят определенные иммунные клетки. Ученые Энтони Ферранте из Колумбийского медицинского центра и Хонг Чен, работавший в то время в компании Millennium Pharmaceuticals в Кембридже, штат Массачусетс, обнаружили, что макрофаги, поселившиеся в жире мышей и людей, ответственны за большинство воспалительных цитокинов, исходящих из жировой ткани.

«Полицейские Мечникова» снова приземлились в самом неожиданном месте, устремившись не к незваному гостю, а к нашей собственной избыточной плоти. У худых мышей и людей концентрированных скоплений макрофагов в жировой ткани не наблюдалось. У животных же с ожирением макрофаги собирались вместе, в некоторых случаях полностью окружая жировые клетки, повторяя распределение макрофагов при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Между тем количество макрофагов в жировой ткани мышей и людей росло прямо пропорционально размеру жировых клеток и индексу массы тела. Их содержание в жировой ткани варьировалось от менее 10 % у худых особей до 40 % у полных и более 50 % у людей с выраженным ожирением. Причем у последних даже в кровь проникало больше макрофагов.

Макрофаги реагируют на стресс, однако в ходе эволюции наш организм не научился бороться с перееданием – одним из самых больших факторов стресса современности. У худых, здоровых людей макрофаги, рассеянные по жировой ткани, помогают поддерживать противовоспалительное состояние за счет ряда механизмов, в том числе выделяя противовоспалительные цитокины. При ожирении же они меняют свое поведение, в результате чего возникает иммунный ответ. Ожирение вызывает в организме стресс, подобно инфекции, активируя некоторые из тех же самых внутриклеточных путей стресса. Более того, при ожирении жировая клетка, которую врач Стивен О’Рахилли описал как жареное яйцо на пляжном мяче жира, подвергается риску разрыва и смерти из-за своей архитектуры. В раздутой клетке, набитой липидами, мало места для всех органелл, которые выполняют повседневные клеточные функции. Когда перегруженные жировые клетки начинают выплескивать свое нездоровое содержимое, макрофаги спешат все убрать, тем самым усиливая воспаление. К тому же утяжеленные липидами клетки выбрасывают воспалительные цитокины и вырабатывают меньше адипонектина – важнейшего белка, который помогает контролировать воспаление.

Ферранте, посвятивший свою работу в лаборатории изучению взаимодействию иммунной и обменной систем, подсчитал, что более половины клеток, составляющих жировую ткань людей с ожирением, на самом деле являются иммунными клетками. И хотя макрофаги играют центральную роль, полученные им данные также указывают и на другие клетки врожденного иммунитета, такие как Т– и В-лимфоциты. Т-клетки, например, вырабатывают воспалительные цитокины и способствуют привлечению макрофагов в жировую ткань.

Хотамышлыгиль заметил, что воспаление, связанное с ожирением, было не острой вспышкой, описанной еще в древние времена, бурным пожаром – calor, rubor, tumor, dolor, – быстро потушенным. Заболевание не являлось и сильным воспалением, наблюдаемым при различных аутоиммунных недугах. Скорее этот новый тип воспаления был низкоуровневым, хроническим и тлеющим. Ускользая от обнаружения, он представлял такую же опасность, как разлитый бензин, готовый в любую секунду загореться, подобно воспалению, которое Ридкер отслеживал с помощью анализа на CRP, или паравоспалению, предшествующему раку. Ему нужно было дать какое-то название, и Хотамышлыгиль назвал его метавоспалением.

Несмотря на низкую интенсивность и незначительное повышение уровня воспалительных молекул в крови, накапливалось все больше данных в пользу того, что метавоспаление способно оказывать сильнейшее влияние на метаболические пути, играя определенную роль в развитии диабета, гипертонии, повышенного уровня холестерина и сердечно-сосудистых заболеваний. Причем метавоспаление, спровоцированное жиром, теоретически способствует и набору избыточного веса. Помимо прочего, хроническое воспаление может привести к тому, что организм человека будет откладывать больше калорий в виде жира, вместо того чтобы сжигать их для получения энергии здесь и сейчас. Так было положено начало новой области биомедицинских исследований под названием иммунометаболизм, в которой основное внимание уделяется тесной связи между воспалением и метаболизмом.

С эволюционной точки зрения в тесной связи между иммунной системой и обменом веществ нет ничего удивительного. Обмен веществ, самый древний процесс, общий для всех видов животных, зародился вместе с самой жизнью. Иммунный ответ – механизм, появившийся позже обмена веществ, но раньше многих других систем, – дорого обходится организму, требуя для защиты хозяина огромных запасов энергии. Причем и эффективность использования этой энергии, и способность дать мощный отпор инфекциям имеют решающее значение для выживания. Эти два параметра эволюционировали бок о бок: происходил отбор людей, организм которых был в состоянии как эффективно накапливать питательные вещества, так и использовать сильные, а иногда и слишком чувствительные иммунные реакции. У низших организмов, таких как плодовая мушка дрозофила, иммунные и метаболические реакции контролируются общим органом, известным как жировое тело.

Макрофаги и адипоциты происходят от одной и той же клетки-предка в нашем эволюционном прошлом, которая участвовала как в иммунных реакциях, так и в обмене веществ, и имеют много общих функций. И те и другие могут выделять цитокины, а адипоциты обладают способностью превращаться в похожие на макрофаги фагоциты, поглощающие чужеродные вещества. У рецепторов, с помощью которых цитокины передают свои сигналы, имеются общие пути с рецепторами, реагирующими на инсулин и другие гормоны.

Под микроскопом макрофаги в жировой ткани обхватывают адипоциты, крепко их обнимая. Эта анатомическая близость говорит о сложных функциональных отношениях, лежащих в основе связи между иммунными реакциями и обменом веществ. Многие гормоны жировой ткани, например лептин, выполняют двойную роль. Лептин контролирует потребление пищи и регулирует вес тела, но он также является молекулой воспаления. При ожирении, когда организм становится невосприимчивым к лептину, жировые клетки выделяют его все больше и больше, усиливая чувство голода и воспаление.

С одной стороны, голодание и недоедание ослабляют иммунную систему, снижая ее способность бороться с незваными гостями. С другой, ожирение приводит к хроническому низкоуровневому воспалению, или метавоспалению, которое ведет к негативным последствиям для здоровья.

Не весь телесный жир одинаково способствует воспалению. В середине XX века французский врач Жан Ваге заметил, что распределение жира в организме является важным фактором, определяющим метаболические риски, такие как диабет и болезни сердца. В то время его наблюдения остались без внимания, однако постепенно ученые начали понимать, что подкожный жир по большей части не представляет опасности, если расположен в таких участках тела, как бедра, ягодицы или плечи. По сути, он может выполнять защитную функцию, оберегая другие ткани от токсического воздействия избыточного питания. С другой стороны, подкожный жир в области живота представляет реальную опасность. Избыток жира на животе указывает на то, что у человека также имеется висцеральный жир – «глубокий» жир, который обволакивает органы брюшной полости. Этот тип характеризуется высокой степенью воспаления, в нем содержится больше всего макрофагов, и он извергает множество цитокинов. Именно такой жир связан со всеми губительными последствиями ожирения: диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком. Кроме того, висцеральный жир знаменует собой повышенный риск преждевременной смерти от любой причины. Избыточный жир вокруг других органов, таких как сердце и его сосуды, также может вызывать воспаление, увеличивая риск хронических заболеваний.

Похудев, мы можем добиться снижения количества макрофагов в жировой ткани, лишив ее воспалительного потенциала и понизив уровень маркеров воспаления в крови. Между тем даже у людей с нормальным индексом массы тела, которые не считают себя полными, могут иметься значительные отложения висцерального жира, скрывающегося среди внутренних органов и выделяющего воспалительные молекулы в кровь. Это зачастую является следствием нездорового питания, малоактивного образа жизни или обоих факторов. Этот тип жира, подобно вызываемому им воспалению, скрыт от глаз.

Шли годы, обхват талии у Кэрри упорно не хотел уменьшаться, и в итоге ей диагностировали диабет второго типа – самый распространенный в мире тип диабета у взрослых. В норме после приема пищи бета-клетки поджелудочной железы вырабатывают инсулин – гормон, который направляет глюкозу из кровотока в жировые и мышечные клетки для использования. При диабете же второго типа в организме развивается резистентность к инсулину, в результате чего поджелудочной железе приходится выделять больше инсулина для доставки глюкозы в ткани. В конце концов эта повышенная нагрузка добивает поджелудочную железу, и она теряет способность эффективно вырабатывать инсулин. Уровень сахара в крови повышается, провоцируя чувство голода, жажды и частое мочеиспускание.

Хотя на риск развития диабета второго типа и могут влиять генетические факторы, чаще всего он связан с такими важнейшими проблемами образа жизни, как неправильное питание, недостаток физической активности и ожирение. Диабет первого типа, с другой стороны, является аутоиммунным заболеванием, которое, как правило, берет свое начало в детстве. В результате сильнейшего воспалительного процесса происходит разрушение большого количества бета-клеток поджелудочной железы, из-за чего она оказывается не в состоянии вырабатывать необходимый уровень инсулина. Генетические маркеры диабета первого типа присутствуют с рождения, а аутоантитела против поджелудочной железы появляются в крови задолго до того, как лабораторные анализы покажут аномальный уровень сахара в крови.

Если диабет первого типа – это хорошо изученное аутоиммунное заболевание, то ни о какой связи диабета второго типа с иммунной системой никогда речи не шло. Со временем, однако, появлялось все больше свидетельств о том, что эта связь существует, и диабет второго типа стали рассматривать и как метаболическое, и как иммунное заболевание.

Инсулиновые сигналы, определяющие параметры использования и хранения сахара и жира, являются одним из самых важных метаболических путей в человеческом организме. Инсулинорезистентность, подобно воспалению, появилась в ходе эволюции в качестве защитного механизма. Ее главные функции, свойственные столь разным организмам, как человек и плодовые мушки, пережили миллионы лет эволюционной дивергенции. В эпоху, когда люди были подвержены чрезмерному воздействию всевозможных факторов стресса, таких как микробы, хищники и голод, инсулинорезистентность помогала бороться с этими убийцами, перебрасывая глюкозу из мышц в воспалительные клетки для подпитки иммунного ответа или сохранения запасов глюкозы в мозге во время стрессовых ситуаций. Кортизол, главный гормон стресса в реакции «Бей или беги», вызывает инсулинорезистентность. В условиях голода инсулинорезистентность помогает человеку откладывать больше калорий в виде жира для последующего использования. Она также способствует размножению, сохраняя питательные вещества для развития плода во время беременности. В наши дни инсулинорезистентность наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, сопровождающихся активной воспалительной реакцией, таких как гепатит С, ВИЧ или сепсис, смертельно опасные инфекции бактериального происхождения.

При ожирении инсулинорезистентность изначально носит спасительный характер. Избыток калорий может быть токсичен для жировых и других клеток. Без инсулинорезистентности, которая ограничивает поглощение глюкозы жировыми клетками, адипоциты в конечном итоге разбухли бы и погибли, что привело бы к уменьшению резерва для хранения избытка питательных веществ. Таким образом, возникает порочный круг, в котором все меньше и меньше клеток оказываются в состоянии взять на себя избыточную питательную нагрузку. После разрушения жировой ткани та же участь ожидала бы клетки мышц и печени, в результате чего организм буквально съел бы себя заживо.

У пациентов же вроде Кэрри чрезмерная инсулинорезистентность приводит к хроническому неконтролируемому повышению уровня сахара в крови, в результате чего человеку диагностируют диабет второго типа. У этого заболевания имеется ряд серьезных осложнений, включая болезни сердца, инсульты, повреждения глаз и нервов, а также болезни почек. Для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы пациенты с диабетом принимают специальные препараты, повышающие чувствительность клеток к инсулину, либо колют себе инсулин.

В прошлом уже было замечено, что аспирин помогает пациентам с диабетом второго типа, что дает нам значительную подсказку о связи между диабетом и воспалением. В июньском выпуске «Берлинского клинического еженедельника» за 1876 год врач Вильгельм Эбштейн писал: «Представляется несомненным, что в некоторых случаях сахарного диабета применение салицилата натрия[22] оказывает влияние на симптомы диабета. Эти симптомы … могут полностью исчезнуть. Это приносит огромную пользу для пациента». Через двадцать пять лет после публикации отчета Эбштейна врач Ричард Уильямсон из Манчестера, Англия, столкнулся с тем же открытием: с помощью высоких доз аспирина ему удалось добиться снижения количества глюкозы, выделяемой вместе с мочой, у своих больных сахарным диабетом пациентов.

Эти наблюдения не привлекали особого внимания до второй половины XX века, когда один больной диабетом британец, получавший инсулиновую терапию, поступил в больницу с артритом, спровоцированным ревматической лихорадкой. После того как ему дали большую дозу аспирина, врачи с удивлением обнаружили, что он больше не нуждался в ежедневных уколах инсулина. Последующие исследования подтвердили пользу высоких доз аспирина при диабете второго типа. Проблема была в том, что врачи не понимали, как именно аспирин помогал их пациентам, и за такое «лечение» приходилось платить высокую цену, так как прием высоких доз препарата связан с ужасными побочными эффектами, такими как постоянный звон в ушах, головные боли, головокружение и язва желудка. Таким образом, врачи остановились на лекарствах, восполняющих запасы инсулина, которые лучше переносились и больше соответствовали их пониманию того, как развивается диабет.

В 1990-х годах, когда Хотамышлыгиль обнаружил, что жировая ткань у мышей с ожирением ведет себя как иммунный орган, выделяя маркеры воспаления, такие как TNF-α, он также с удивлением обнаружил связь между TNF-α и инсулинорезистентностью. Блокирование TNF-α привело к снижению инсулинорезистентности у мышей. Кроме того, когда Хотамышлыгиль вводил антитела против TNF-α мышам с ожирением и диабетом, симптомы их диабета становились менее выраженными. Все указывало на то, что TNF-α провоцирует развитие инсулинорезистентности, и в 1996 году Хотамышлыгиль пролил свет на то, как именно это может происходить: TNF-α нарушает сигнальные пути инсулина после того, как гормон связывается с его рецепторами, тем самым не давая инсулину выполнять свои функции.

В последующие годы Хотамышлыгиль и другие ученые продолжали открывать новые воспалительные молекулы в жировой ткани, которые играли важную роль в развитии инсулинорезистентности. Было установлено, что цитокины, выделяемые жировыми клетками, макрофагами и Т-клетками, особенно интерлейкин‑1 (IL‑1), снижают секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и способствуют их разрушению. Удивительно, но исследования показали, что макрофаги у больных диабетом второго типа заселяют не только жировую ткань, но и поджелудочную железу. Они располагаются рядом с клетками, которые стремятся ослабить и уничтожить. Причем бета-клетки поджелудочной железы выделяли свои собственные воспалительные цитокины.

Важно отметить, что исключение жира из общей картины не изменило взаимосвязь между воспалением и инсулинорезистентностью. У худых животных, которым вводили воспалительные молекулы, также развивалась резистентность к инсулину, что свидетельствует о том, что воспаление само по себе является важной деталью пазла.

Тем временем ученые, проводившие обсервационные исследования на людях, сообщили о тесной взаимосвязи между воспалительными маркерами в крови и инсулинорезистентностью. В 1999 году исследование под названием Atherosclerosis Risk in Communities Study (дословно «Исследование риска атеросклероза у населения») показало, что маркеры воспаления могут предсказать развитие диабета второго типа. С тех пор этот вывод подтвердили многие другие исследования. Например, группа Ридкера в 2001 году заметила, что у пациентов с высоким уровнем CRP или IL‑6 в крови гораздо чаще диагностируют диабет второго типа.

Тем не менее некоторые критики задаются вопросом, не является ли воспаление лишь симптомом некоторых метаболических заболеваний, а не их потенциальной причиной. В конце концов, высокий уровень сахара или холестерина в крови в результате переедания также может спровоцировать воспаление с последующим повреждением бета-клеток поджелудочной железы. Однако Хотамышлыгиль и другие ученые остаются непреклонными, указывая на роль эволюционных сил, сформировавших механизмы ожирения и инсулинорезистентности. Сложное взаимодействие между воспалением, жиром и инсулином, которое когда-то носило адаптивный характер, в современную эпоху порождает токсичность. Хроническое воспаление, отмечает Хотамышлыгиль, наносит вред и является прямой причиной этого процесса. Он указывает на эксперименты, подтверждающие, что подавление воспаления приводит к излечению болезни, – данная биологическая реакция восходит к временам наших древних предков и в наши дни характерна для разных животных. Так, больную диабетом плодовую мушку дрозофилу можно излечить путем блокирования воспалительных путей – равно как и больных диабетом мышей. Между тем он предупреждал, что в случае с высшими организмами, такими как человек, в процесс вовлечены куда более сложные пути. В этом случае для выявления точных механизмов, подлежащих манипуляции при конкретных заболеваниях, необходимо приложить больше усилий.

Избыток сахара в крови или избыток жира в организме не всегда связан с хроническим скрытым воспалением или вреден для здоровья. В дикой природе ожирение встречается редко, однако некоторые животные, такие как тюлени и белые медведи, извлекают пользу из огромных запасов подкожного жира, которые помогают им выживать в суровых условиях. Между тем их естественные жировые запасы – это не то же самое, что ожирение у современных людей, и они не связаны с теми же рисками. Каждую осень впадающие в спячку животные, такие как медведи и летучие мыши, пополняют свои жировые запасы до состояния, которое у человека можно назвать патологическим ожирением, причем у некоторых видов уровень жира в организме достигает 80 %. У большинства этих животных, как и у людей, избыток жира приводит к другим признакам метаболического синдрома: повышенному уровню сахара в крови, гипертонии и нездоровому уровню холестерина, однако инсулинорезистентность этим животным помогает. Так как с помощью инсулина глюкоза переносится в клетки, то инсулинорезистентность позволяет использовать клеткам в качестве топлива вместо глюкозы жир, тем самым подготавливая организм к спячке.

У животных не успевает развиться постоянное низкоуровневое воспаление, характерное для ожирения у современного человека. Инсулинорезистентное состояние животных является преходящим: подобно острому воспалению, оно активируется лишь на некоторое время, в течение которого приносит пользу, а потом снова гасится. С Кэрри же все было иначе: источником ее воспаления была висцеральная жировая ткань, а в меньшей степени – другие органы, включая сердце, мозг, мышцы, поджелудочную железу и печень.

Печень, подобно жировой ткани, является важным метаболическим органом, участвующим в пищеварении, синтезе и хранении питательных веществ, а также в выведении из организма токсинов. При ожирении в этом органе образуются жировые отложения. Макрофаги печени активизируются, превращая ее в доминирующий вторичный очаг метаболической дисфункции и воспаления. Метавоспаление само по себе может способствовать развитию заболеваний печени, начиная с простого скопления жировой ткани до тяжелого воспаления и рубцевания. Особенно распространены подобные недуги в развитых странах.

Ожирение затрагивает почти все системы органов, что обычно характерно для самых тяжелых случаев острого воспаления. Так, сепсис приводит к мультиорганным повреждениям, способствуя снижению кровяного давления, учащенному дыханию и изменению психического состояния. Заболевание, однако, не может длиться вечно и в конечном счете заканчивается выздоровлением или смертью. У людей же с висцеральным жиром низкоуровневое метавоспаление может постепенно подтачивать здоровье, долгое время оставаясь незамеченным.

У Кэрри часто были проблемы со сном. Во-первых, жировая ткань на шее и в области живота сдавливала дыхательные пути, затрудняя дыхание, в результате чего у нее развилось обструктивное апноэ во время сна. Как результат уровень кислорода в крови периодически падал до критических отметок, что усугублялось открытым воспалением. Как-то весной, когда она не могла найти себе места, ожидая результаты маммографии, ее проблемы со сном еще больше усилились. Осматривая свое тело, женщина обнаружила небольшую шишку в левой груди – она понимала, что это крошечное скопление клеток может значительно сократить или безвозвратно изменить оставшиеся ей дни. Перед Кэрри маячила пугающая перспектива рака, хотя никто в ее семье с ним не сталкивался.

Тесная связь между ожирением и онкологическими заболеваниями подкрепляется множеством механизмов, включая инсулинорезистентность, высокий уровень сахара и холестерина в крови, – все это свидетельствует о нарушении обмена веществ. Воспаление создает дополнительный, довольно высокий риск. Вырабатываемые жировыми клетками цитокины дают начало опасному симбиозу. Жировые клетки, разрастающиеся бок о бок с раковыми, способствуют тому, чтобы раковые клетки вырабатывали больше цитокинов. Раковые клетки, в свою очередь, усиливают выработку цитокинов у жировых клеток, что способствует росту опухоли. Если раковой клетке удается метастазировать в жировую ткань, то она попадает в выгребную яму с цитокинами, которые значительно повышают ее способность к выживанию. У пациентов с избыточным весом и ожирением жировые клетки обычно выделяют избыточное количество воспалительных цитокинов, таких как IL‑1β, IL‑6 и TNF-α, которые связаны с повышенным риском развития рака. Поэтому неудивительно, что многие виды злокачественных опухолей обычно развиваются в непосредственной близости с жировыми клетками. Это наблюдается при раке молочной железы, раке желудка, толстой кишки или яичников.

Вскоре Кэрри получила результаты: опухоль в ее груди не была злокачественной, однако через год ей нужно было пройти повторную маммографию, чтобы убедиться, что новообразование не увеличилось в размерах. Она испытала огромное облегчение. В ее сорок с небольшим лет, которые Виктор Гюго назвал «старостью молодости», у нее впереди было еще предостаточно времени. Она решила еще раз попытаться расправиться со своим жиром, в случае необходимости прибегнув к медицинскому и хирургическому лечению. Между тем, чтобы оставаться здоровой, Кэрри нужно было не просто избавиться от лишней плоти, но и одолеть внутреннюю, невидимую силу, которая воздействовала на каждую клеточку ее тела. Скрытое воспаление, искажающее сигналы инсулина и других регуляторов обмена веществ, таких как лептин, подпитывало ее голод. Ей была нужна диета, которая бы помогла бороться с этим низкоуровневым воспалением.

Скрытое воспаление помогает понять, как именно ожирение одновременно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета – пресловутого метаболического синдрома. Оно является «общей почвой», связывающей самые главные угрозы здоровью человека современности. Хронические болезни, склонные появляться вместе, включают не только болезни сердца, инсульты, рак, диабет и ожирение, но и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера. У человека, страдающего от какой-то одной из этих проблем, гораздо выше вероятность столкнуться со всеми остальными. На самом деле, то, что все эти метаболические заболевания возникают в процессе старения, не является случайностью.