Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Глава 6 Серое вещество

С годами вокруг живота Ильи Мечникова становилось все больше плоти. Журналисты отмечали его «непослушные волосы, лежащие кучей, спутанные, как пшеница после грозы». Карманы его поношенных костюмов были набиты газетами и письмами, когда он бродил по городу, «подобно одному из тех богемных охотников за книгами или коллекционеров печатной продукции, которые расхаживают по набережным Сены». Ученый оставлял зонтики в поездах, забывал снимать галоши в помещении и часто терял свою фетровую шляпу и очки. Тем не менее, разбирая стопки научных работ или лабораторное оборудование, он всегда сразу находил то, что искал. Будучи всю жизнь атеистом, Мечников отвергал понятие загробной жизни. Вместо этого он стал одержим идеей найти «лекарство» от старости. Он начал первое методическое исследование старения, придумав в 1903 году термин геронтология. Мечников отметил, что большинство людей, доживших до ста лет, имели скромный достаток. Как и в молодости, его внимание в научной деятельности было по большей части сосредоточено на макрофагах, только теперь он смотрел на свои любимые клетки-пожиратели с более глубоким пониманием. Макрофаги защищают организм от непрошеных гостей и поддерживают жизнедеятельность его тканей. Иследователь подозревал, что макрофаги играют важную роль в развитии многих возрастных заболеваний, подтачивающих здоровье. Возможно, размышлял он, они не только герои, но и злодеи.

В 1990-х годах итальянский гериатр Луиджи Ферруччи, ныне научный директор Национального института старения в Балтиморе, штат Мэриленд, размышлял над загадочной механикой старения. Он видел, как некоторые из его пожилых пациентов коротали дни в инвалидных колясках, в то время как другие бегали марафоны. Казалось, что хронологический возраст человека не является надежным показателем здоровья. Ферруччи задавался вопросом: есть ли способ оценить биологический возраст? Может быть, существует какой-то показательный маркер в крови, который мог бы определить, кто из людей быстрее других поддается течению времени?

Ферруччи был поражен растущим количеством исследований, которые связывали хроническое низкоуровневое воспаление с болезнями сердца, ожирением, диабетом, раком, деменцией и другими болезнями, от которых страдали его пожилые пациенты. Он решил сосредоточить свое внимание на цитокине IL‑6, предвещающем риск сердечных приступов, инсультов, диабета и даже смерти. Цитокин в большом количестве находился в крови людей с ожирением, вырабатываемый не только иммунными клетками, но и жировой и мышечной тканью. Ферруччи измерил уровень IL‑6 в крови здоровых и подвижных людей среднего возраста и наблюдал за ними в течение четырех лет. Он обнаружил, что более высокий уровень может предсказать, кто в конечном итоге будет нуждаться в помощи при выполнении самых простых повседневных действий, таких как ходьба, еда, уход за собой или посещение туалета.

Пораженный этим открытием, он отправил свои результаты редакторам престижных журналов, однако в ответ его ждало равнодушие и даже насмешки. Рецензенты объявили выводы Ферруччи абсурдными, настаивая на том, что открытое им воспаление является лишь следствием болезни, возможно вызванной скрытыми инфекциями у пожилых людей. То, что воспаление может быть центральной или даже просто важной частью такого сложного процесса, как старение, казалось бесмысленным. Ферруччи получил огромное количество отказов, прежде чем ему наконец удалось опубликовать полученные данные. Позже он понял, что цитокин IL‑6 не является идеально надежным предвестником возрастных проблем со здоровьем: у некоторых людей с нормальным уровнем этого цитокина оно все равно шло на спад. Тем не менее ученый не утратил энтузиазма. Он решил, что цитокин IL‑6 был лишь частью общей картины.

Однажды спокойным летним вечером на рубеже веков Ферруччи ужинал со своим другом и коллегой Клаудио Франчески в Модене. Франчески был тогда директором Национального института старения в Италии, и, как обычно, разговор друзей зашел о связи между воспалением и старением. Они знали, что низкоуровневое воспаление, как правило, усиливается с возрастом: у пожилых людей уровень воспалительных цитокинов в крови повышается, а генов, участвующих в этом процессе, становится больше, чем в молодости. Исследования показали связь между такими маркерами, как IL‑6, CRP, TNF-α, IL‑1β и IL‑18, и повышенным риском хронических заболеваний, инвалидности и даже смерти у пожилых людей. Этот тип воспаления требовал самого серьезного отношения, однако для этого, решил Франчески, ему нужно было дать подходящее название. Он назвал его inflammaging[23]– «скрытым воспалением старости», «возрастным воспалением».

Помимо всех тех факторов, которые могут вызвать воспаление у молодых, старики имеют дело с дополнительными проблемами, потворствующими заболеванию. Некоторые из них отчетливо заметны даже невооруженным глазом. С возрастом телесный жир, как правило, перемещается с периферии в центральную часть тела, образуя висцеральный абдоминальный жир, который, как уже говорилось, провоцирует сильное воспаление. Падение уровня половых гормонов, таких как эстроген и тестостерон, во время менопаузы и андропаузы также может привести к воспалению. Половые гормоны контролируют макрофаги и другие иммунные клетки, которые в их отсутствие становятся неуправляемыми и нерегулируемыми. Эстроген, например, подавляет активность макрофагов в костной ткани. Снижение уровня эстрогена после менопаузы способствует тому, что процесс разрушения костей происходит быстрее, чем их восстановление. Хроническое воспаление само по себе может способствовать снижению уровня половых гормонов, тем самым поддерживая этот разрушительный цикл.

Возрастное воспаление, которому Франчески дал столь меткое название, с годами привлекало все больше внимания в научных кругах и в 2013 году было признано одним из «отличительных признаков старения», примкнув к перечню других важнейших биологических механизмов, определяющих процесс увядания человека. Так, со временем наши гены становятся все более уязвимыми и подверженными мутациям и эпигенетическим изменениям. С годами в организме накапливаются поврежденные молекулы и другие факторы стресса, и он, как это ни парадоксально, становится все менее приспособленным для борьбы с ними. Запасы стволовых клеток, замещающих специализированные клетки по всему организму, истощаются, а теломеры укорачиваются. Теломеры – это небольшие концевые участки хромосом, тончайших нитей внутри клеток, которые хранят основную часть генетической информации. Теломеры защищают их, подобно пластиковым колпачкам на шнурках, препятствующим быстрому износу.

Возрастное воспаление оказалось как отличительной чертой, так и общей силой, объединяющей все остальные характерные признаки старения, каждый из которых может подпитывать воспаление, медленно разгорающееся в организме на протяжении многих лет. В основе этого пламени лежит активация иммунной системы, в которой, как предполагал Мечников, главная роль отводится макрофагам.

С каждым прожитым годом в нашем организме накапливается все больше биологического мусора. Поврежденные или отмершие клетки, неправильно сформированные белки и другие разрушенные, мутировавшие или не так расположенные фрагменты нашего молекулярного «я» накапливаются в тканях и органах, создавая все больше стресса для всей системы. Митохондрии, эти вездесущие органеллы внутри клеток, которые производят энергию, необходимую для жизнедеятельности человека, повреждаются и могут стать неработоспособными. Весь этот мусор активирует макрофаги и другие иммунные клетки. Они пытаются очистить организм от «хлама», реагируя на него как на болезнетворные микробы, попавшие в организм, тем самым способствуя развитию воспаления. Скорость накопления этого биологического мусора зависит не только от возраста, но и от внешних факторов. По сути, любое воспалительное или противовоспалительное внешнее воздействие, включая выбор продуктов питания, может сильно повлиять на один или сразу несколько характерных признаков старения.

Воспалительный потенциал поврежденных клеток выходит далеко за рамки простого иммунного ответа. Такие клетки могут исправить свои дефекты или самоуничтожиться, защищая организм от непредвиденных последствий – например, от опухолей, порождений дефектного генетического материала. Вместе с тем существует и третий вариант: некоторые поврежденные клетки просто поддаются времени. Будучи больше не в состоянии выполнять свои обязанности, они перестают расти и делиться, при этом оставаясь живыми, – происходит их физиологическое старение. Сначала стареющие клетки выделяют вещества, которые помогают восстанавливать поврежденные ткани, однако со временем, по мере их количественного увеличения, они нарушают нормальную структуру органов и тканей. Этот процесс происходит медленно, постепенно, и невозможно выделить момент, когда он становится хроническим, необратимым. Причем стареющие клетки, освободившись от своих традиционных обязанностей, далеко не бездействуют. Они становятся мощными агентами воспаления, выбрасывая такие цитокины, как IL‑6 и IL‑1β, изменяя поведение нормальных клеток поблизости и по всему организму, в том числе иммунных клеток. С годами они накапливаются, и их обнаруживают во всех тканях нашего организма, включая кожу, печень, легкие, мозг, кровеносные сосуды, суставы и почки. Они населяют вырабатывающие инсулин клетки поджелудочной железы и мышцы сердца. Стареющие клетки провоцируют воспаление в атеросклеротических бляшках, повышая вероятность их разрыва, а также в висцеральном жире, одном из своих излюбленных укрытий. Развитие всевозможных хронических воспалительных заболеваний тоже происходит при их содействии.

Стареющие клетки могут быть одной из главных причин многих возрастных болезней.

Когда Мечникову стукнуло пятьдесят, он начал бояться смерти. Он часто рассуждал о ней в своих лекциях, книгах и статьях. В научной лаборатории он пытался понять ее всеобъемлющую неотступность. Тревога ученого особенно обострилась, когда его почки, утратившие былую способность бойко фильтровать токсины, начали барахлить. Он винил макрофаги в седине своей бороды, утверждая, что они пожирают пигмент волос. Как мы знаем сегодня, в этом есть доля правды: макрофаги действительно играют определенную роль в удалении пигмента во время цикла роста волос, а исследования на животных показывают, что устойчивое воспаление, вызванное активацией врожденного иммунитета, может способствовать увяданию цвета волос. Тем не менее это сложный процесс, корни которого частично уходят в генетику. В семьдесят с небольшим, перенеся ряд сердечных приступов, Мечников умер от сердечной недостаточности, не догадываясь, что макрофаги пропитали его смерть точно так же, как и жизнь. Он завещал свое тело для медицинских исследований, дав добро на то, чтобы его препарировали и изуродовали во имя науки.

Мечников знал, что болезни старости, как правило, приходят сообща. Отказ почек может быть предвестником других болезней, возможно даже смертельных. Старение – процесс медленный, постепенный, и невозможно определить переломный момент, ту самую снежинку, которая дала старт смертоносной лавине. Органы увядают. Кости и мышцы теряют былую силу. Человек становится слабым и немощным, его разум угасает. Связующей нитью через все эти болезни, которые некогда рассматривались по отдельности, проходит скрытое, вялотекущее воспаление.

Исследования связывают воспаление с распространенными болезнями старости, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, диабет, рак, болезни почек, артрит, болезни легких, мышечную атрофию, остеопороз, слабость, деменцию и депрессию.

Скрытое воспаление может повышать риск развития заболеваний почек, а обратная зависимость установлена еще более точно. Когда почки работают неправильно, в организме накапливаются триггеры воспаления, включая различные отходы жизнедеятельности. Тело раздувает от жидкости, что приводит к воспалению кишечника и проникновению через его стенки в кровь таких токсинов, как липополисахарид. Липополисахарид, содержащийся во внешней оболочке некоторых видов бактерий, является эндотоксином, бактериальным токсином, вызывающим воспаление. Это один из самых мощных активаторов врожденной иммунной системы. Он циркулирует в крови, имитируя низкоуровневые инфекции и провоцируя выброс воспалительных цитокинов, таких как IL‑1β, IL‑6 и TNF-α. Кроме того, больные почки не в состоянии должным образом очищать организм от воспалительных цитокинов, которые задерживаются в крови и тканях. Воспаление усугубляет проблемы с почками и способствует другим осложнениям. Среди них – болезни сердца, являющиеся самой распространенной причиной смерти пациентов с почечными заболеваниями.

Воспаление также способствует развитию остеопороза и артрита. Оно препятствует восстановлению костной ткани и активирует разрушение костей остеокластами (макрофагами костной ткани) и другими иммунными клетками. Остеоартрит, который раньше рассматривали как банальный «износ» суставов, теперь признан в том числе и воспалительным заболеванием. Воспаление при этом недуге носит более коварный характер, чем при ревматоидном артрите, и здесь главную роль играет реакция врожденного иммунитета[24]. Макрофаги, реагирующие на механический стресс и повреждения тканей, неизбежно возникающие за годы использования суставов, проникают в них при остеоартрите. При ревматоидном артрите, как правило, преобладают лейкоциты адаптивной иммунной системы: Т– и В-лимфоциты. Клетки подверженного стрессу сустава также вырабатывают собственные воспалительные факторы, которые способствуют разрушению нормальной ткани.

Подобно костям, наши мышцы тоже страдают от разрушительного воздействия времени. Большинство людей начинают терять мышечную массу и силу к началу среднего возраста, однако у некоторых процесс с годами заметно ускоряется. Хотя этому могут быть виной нездоровое питание и малоподвижный образ жини, ученые также указывают на вредное воздействие скрытого воспаления на мышечную ткань. Как и в случае с костями, макрофаги играют здесь важную роль.

Картина старости, которую иллюстрирует связанное с ней воспаление, довольно мрачная. Органы разрушаются. Мы ходим все медленнее, а то и вовсе перестаем. Мы теряем мышечную силу, и даже пожать руку становится трудоемкой задачей. Падения, переломы и другие случайные травмы становятся почти неизбежными. Над нами нависает серьезная угроза госпитализации, инвалидности и смерти.

Все это неминуемо приводит к тому, что к старости мы становимся особенно уязвимыми перед болезнями мозга и разума. Возможно, больше, чем потерять свое тело, Мечников боялся только лишиться разума и возможности закончить свою работу. Почти через сотню лет после его смерти современная наука начала раскрывать любопытную роль воспаления в развитии и этих страшных болезней.

В 1906 году немецкий психиатр и нейроанатом Алоис Альцгеймер исследовал микроскопические структуры мозга Огюст Детер, скончавшейся в возрасте пятидесяти шести лет. В последнее время Детер была его пациенткой в психиатрической лечебнице под Франкфуртом, куда ее привез муж, когда у женщины появилась нехарактерная паранойя, возбуждение, спутанность сознания и проблемы с памятью. Альцгеймер увидел необычные волокна и скопления окрашенного вещества в нервных клетках, или нейронах, Детер и вокруг них. «Необычный материал», – написал он о своих находках, нарисовав увиденное от руки. Он также изобразил клетки микроглии, макрофаги мозга, которые располагались в непосредственной близости с нейронами. Ученый представил этот случай на конференции по психиатрии в Тюбингене в том же году, однако он не вызвал особого интереса.

Некогда редкость, болезнь Альцгеймера в наши дни является основной разновидностью деменции в стареющих популяциях. Деменция – это широкий термин, обозначающий нарушение когнитивных способностей человека, таких как мышление, память и принятие решений. «Особый материал», который увидел Альцгеймер, состоит из двух типов белков: амилоидов и тау-белка. При болезни Альцгеймера в мозге образуются неправильные амилоидные бляшки и клубки тау-белка, также известные как нейрофибриллярные клубки, которые считаются отличительными признаками заболевания. В развитии болезни Альцгеймера участвуют гены, однако по меньшей мере треть случаев заболевания в мире объясняется приобретенными факторами риска. К ним относятся недостаток физических упражнений, курение, загрязнение воздуха, гипертония, ожирение, диабет, высокий уровень холестерина и травмы мозга.

Между тем не всех постигает участь Детер. Вскрытия показывают, что у некоторых людей, не проявлявших при жизни симптомы болезни Альцгеймера, в мозге образуются такие же бляшки и клубки. В попытке объяснить эту загадку ученые указывают как минимум на частичную роль иммунной системы и воспаления.

Эта идея, как и многие другие, касающиеся воспаления и болезней, восходит к Вирхову. Именно он связал воспаление не только с такими заболеваниями, как болезни сердца, диабет и рак, но и с болезнями мозга. В своей работе «Клеточная патология», опубликованной в 1858 году, Вирхов изобразил маленькие сферические рисунки вспомогательных клеток мозга, не являющихся нейронами, которые в точности совпадают с тем, что сейчас называют микроглией. Когда в середине 1990-х годов исследования, подобные работе Ферруччи, начали выявлять связь между воспалением и деменцией, большинство ученых предположили, что воспаление является реакцией на повреждение тканей. Нейробиолог из Боннского университета Михаэль Хенека, однако, считал иначе. Вспоминая старательные рисунки Алоиса Альцгеймера с изображением клеток микроглии, он подозревал, что воспаление также может быть активным участником, подстегивающим развитие болезни. В мае 2010 года он удалил ген воспаления – тот, который кодировал NLRP3-инфламмасому – у лабораторных мышей, особенно подверженных деменции. После этого животные успешно прошли тесты на память, и у них не развились никакие умственные отклонения.

Хенека был потрясен. Его эксперимент позволил предположить, что воспаление может играть определенную роль в возникновении деменции. В последние годы исследования все чаще стали указывать на важную роль воспаления в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие виды деменции или более легкие виды дисфункции мозга. Ученые стали выявлять все больше генов, вовлеченных в развитие болезни Альцгеймера. Почти все они связаны с иммунной системой, особенно с врожденной, включая варианты, из-за которых клетки микроглии, призванные защищать мозг, начинают ему вредить.

Клетки микроглии, самые многочисленные в нашем мозге после нейронов, играют главную роль в связи между воспалением и нейродегенеративными процессами. Подобно макрофагам в других частях тела, они участвуют в восстановлении тканей и пытаются защитить мозг от инфекций, токсинов и всего остального, что может повредить нейроны. Похожие на кристаллы амилоидные бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, являются чужаками, вызывающими ответ врожденной иммунной системы, отточенный тысячелетиями. Клетки микроглии пытаются поглотить и переварить амилоиды, подобно тому, как их собратья набивают себя холестерином в атеросклеротических бляшках. При этом они выделяют большое количество цитокинов, таких как TNF-α, IL‑1β и IL‑6, тем самым активируя другие клетки микроглии. Этот процесс, обычно быстротечный, становится непрерывным при болезни Альцгеймера, когда микроглия становится гиперактивной. Возникающее в результате хроническое воспаление приводит к повреждению нейронов, тем самым подпитывая деменцию. Когда нервные клетки воспаляются, связи между ними становятся менее эффективными для обучения и хранения информации. Кроме того, воспаление может напрямую способствовать росту бляшек и клубков или мешать клеткам микроглии от них избавляться.

В 2013 году гарвардский невролог Тереза Гомес-Исла провела ряд вскрытий мозга, раз за разом обнаруживая внутри многочисленные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. Однако при этом лишь у некоторых из ее подопытных при жизни наблюдались признаки деменции. В результате своего исследования Гомес пришла к поразительному выводу: характерным отличием пациентов с деменцией от тех, кто при жизни не испытывал когнитивных нарушений, было гораздо большее количество воспалительных клеток в мозге. Она предположила, что для проявления болезни к существующим бляшкам и клубкам должно добавиться активное воспаление, подобно уже известной связи между бляшками и воспалением при сердечно-сосудистых заболеваниях. Возможно, гибели нейронов, приводящей к потере памяти и другим когнитивным проблемам, в большей степени способствует именно воспаление, а не сами бляшки и клубки.

На протяжении веков ученые считали, что мозг невосприимчив к воспалительным капризам организма, будучи защищен непроницаемым гематоэнцефалическим барьером. Полагали, что брешь в плотном заборе из эндотелиальных клеток образуется только в самых тяжелых случаях, таких как сильнейшие травмы мозга. Еще несколько десятилетий назад непроницаемость мозга для иммунных клеток и воспалительных белков, находящихся в других частях тела, не подвергалась сомнению. Теперь же мы знаем, что макрофаги и цитокины могут пересекать гематоэнцефалический барьер или передавать воспалительные сигналы через эндотелиальные клетки, стимулируя рост амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, активируя микроглию и нарушая нормальную работу нейронов. При болезни Альцгеймера, когда клетки микроглии менее эффективно справляется с избавлением от амилоидных бляшек, в помощь им со всего организма созываются другие макрофаги, что только усиливает воспаление.

Наличие хронического воспаления в среднем возрасте, в сорок – пятьдесят лет, если не раньше, связано со снижением умственных способностей в последующие годы. Высокий уровень воспалительных маркеров в крови в среднем возрасте является надежным предсказателем уменьшения объема мозга, проблем с памятью и других когнитивных нарушений, в том числе полномасштабной деменции, такой как болезнь Альцгеймера. Это справедливо и для тех, кто подвержен хроническим воспалительных заболеваниям, включая болезни сердца, диабет, ожирение, гипертонию, артрит и воспалительные заболевания кишечника.

Распространенные хронические инфекции, такие как герпес на губах или болезни десен, также могут повысить риск развития деменции в будущем. То же самое относится и к быстротечным, но при этом тяжелым инфекциям вроде пневмонии, требующей госпитализации. Пациенты, страдающие от сепсиса, при котором чрезмерно бурный иммунный ответ на инфекцию приводит к воспалению всего организма и нарушению работы множества органов, как правило, сталкиваются с быстрым снижением умственных способностей и бредом. В некоторых случаях воспаление может привести к необратимым повреждениям мозга, даже во время простуды или гриппа, ведь неслучайно «каша в голове» становится частым спутником этих болезней.

Инсульт или травматическое повреждение мозга также могут повысить риск развития деменции. Воспаление является как причиной, так и следствием многих инсультов. Те же воспалительные процессы, которые наносят вред кровеносным сосудам, питающим сердце, могут повредить и сосуды, питающие мозг. У людей, получивших травматические повреждения мозга, например, футболистов с одним или несколькими сотрясениями, может развиться воспаление с последующим накоплением в мозге тау-белков и амилоидов. Инсульты и травматические повреждения мозга могут воспалить этот орган и привести не только к когнитивным проблемам, но и аффективным расстройства, таким как депрессия. Современные ученые связывают скрытое воспаление как с нейродегенеративными, так и с психическими проблемами.

В 1980-х годах, спустя более века после того, как меланхолик Мечников попытался воспалить свой организм инфекционным заболеванием, ученые начали проводить параллели между болезнью и депрессией. Болезнь, которая воспаляет тело, также изменяет сознание. Заболевшие люди испытывают не только физическую, но и умственную усталость. Они могут стать хмурыми и тревожными, отстраниться от других людей. Больные меньше едят и медленно двигаются. У них ухудшается сон, а радости жизни перестают приносить удовольствие. Такое поведение, скорее всего, появилось в ходе эволюции, чтобы помочь организму сосредоточиться на борьбе с болезнью, не отвлекаясь на менее важные проблемы, такие как поиск и переваривание пищи, а также снизить вероятность заражения других людей. Действия больных, обусловленные врожденным иммунным ответом, до жути напоминают симптомы депрессии.

В первый раз Мечников пытался покончить жизнь самоубийством в молодости, будучи без ума влюбленным в свою жену, Людмилу Федоровну, больную туберкулезом. Она умерла всего через несколько лет после их свадьбы, и безутешный ученый попытался заглушить печаль большим пузырьком морфия. Он продолжал бороться с приступами депрессии, работая в лабораториях, пока его вторая жена, Ольга, не слегла с брюшным тифом, а из-за политических волнений рабочие условия в университете ухудшились. На этот раз Мечников попытался покончить с собой, введя в свой организм спиралевидную бактерию боррелии, возбудителя возвратного тифа. Он выжил, равно как и Ольга, и впереди его ждали светлые дни в Институте Пастера.

Традиционно считается, что депрессия развивается на фоне пониженного уровня серотонина в мозге, а эффективность антидепрессантов объясняется его повышением. Один из таких препаратов под названием «Прозак» появился на рынке в начале 1990-х годов и стал приносить сначала миллионы, а затем миллиарды долларов ежегодных доходов. Примерно в то же время психиатр из Сан-Хосе Р. С. Смит опубликовал в малоизвестном медицинском журнале скандальную работу под названием «Макрофагальная теория депрессии». Он предположил, что воспалительные цитокины, извергаемые макрофагами, могут попадать в мозг и способствовать развитию депрессии[25]. За ним последовали другие, оставшиеся практически незамеченными работы, которые связывали иммунную систему с депрессией. Между тем ученые, занимавшиеся фундаментальными исследованиями, обнаружили, что введение лабораторным мышам воспалительных стимулов, таких как инфекционные бактерии, липополисахариды или цитокины, приводит к тому, что животные ведут себя так же, как и при психологическом стрессе.

Идея о том, что макрофаги могут влиять на наше настроение, шла вразрез с существующими взглядами. Был брошен вызов не только биологическим догмам, но и глубоко укоренившейся дуалистической философии, восходящей к Декарту, которая решительно разделяла разум и тело. Все давно согласились с тем, что аффективные расстройства существуют отдельно от физических болезней. Гематоэнцефалический барьер представлял собой физическое воплощение этой веры в нашем организме, однако вскоре его непроницаемость оказалась под сомнением, как и идеи существующей теории.

Согласно последним исследованиям, воспаление способно оказывать влияние не только на физическое, но и на психическое здоровье, способствуя таким проблемам, как депрессия, суицидальные наклонности, тревожные состояния, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство и аутизм. Гены действительно играют определенную роль в психическом здоровье (в некоторых случаях, таких как шизофрения и биполярное расстройство, в большей степени, чем в других, таких как депрессия). Многие гены, связанные с депрессией, относятся к работе нервной и иммунной систем.

В начале XXI века ученые начали находить у пациентов с депрессией более высокий уровень маркеров воспаления, таких как CRP, либо следы низкоуровневого воспаления в крови у людей, которым впоследствии диагностировали это заболевание. Кроме того, исследования указывали на наличие линейной зависимости: чем сильнее было воспаление у пациентов с депрессией, тем более выраженными были ее симптомы. Так, в одном масштабном исследовании 2013 года приняли участие более семидесяти тысяч человек, которые прошли тесты на выявление симптомов психологического дистресса или депрессии. Было обнаружено, что по мере усиления воспаления, о степени которого судили по уровню CRP, или С-реактивного белка, у испытуемых линейно возрастал риск психологического дистресса, депрессии и даже госпитализации в связи с депрессией. С другой стороны, многие исследования с использованием современных методов визуализации мозга демонстрируют, что воспаление в организме может оказывать прямое влияние на мозг и настроение. Как у людей, так и у животных снимки мозга демонстрируют, что воспаление в остальном организме затрагивает определенные участки мозга, в том числе те, которые вовлечены в расстройства настроения, в результате чего происходит изменение функций мозга.

У людей с хроническими воспалительными заболеваниями, включая болезни сердца, рак, ожирение, диабет, деменцию, инсульт, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, волчанку, астму и аллергию, депрессия развивается чаще, чем у их здоровых сверстников. Этот эффект не может быть полностью объяснен падением качества жизни в связи симптомами этих заболеваний. С другой стороны, психическое расстройство само по себе повышает риск развития хронических воспалительных заболеваний и ухудшает их течение. Кроме того, введение воспалительных стимулов, по-видимому, способно вызывать депрессию даже у тех людей, которые ранее не были подвержены аффективным расстройствам. Это подтвердили и опыты на животных. Исследования демонстрируют, что среди пациентов, получающих воспалительный цитокин интерферон-альфа (IFN-α) при раке или хронических инфекциях, примерно половина в дальнейшем сталкиваются с депрессией. Даже воспаления от вакцинации может оказаться достаточно, чтобы спровоцировать легкие симптомы депрессии, повышение уровня цитокинов в крови и изменение мозговой активности в участках мозга, причастных к развитию депрессии.

Эксперименты на животных проливают свет на возможные механизмы, в результате которых воспаление может способствовать развитию депрессии. Активизированная воспалением в организме микроглия выделяет воспалительные цитокины, которые разрушают нейронные связи в мозге, влияющие на настроение и поведение. Воспаление мозга уменьшает количество серотонина, циркулирующего между нейронами.

Пока мы не можем со всей уверенностью утверждать, что воспаление лежит в основе всех случаев депрессии или деменции. Тем не менее накапливается все больше данных, указывающих на его важную роль в развитии многих нейродегенеративных и психических заболеваний, и продолжение активной исследовательской работы в этой обширной и пока малоизведанной области просто необходимо. Эти данные также хорошо согласуются с растущими новыми знаниями о связи воспаления и хронических болезней современности. Скрытое, вялотекущее воспаление является не просто следствием всех этих болезней, но и их потенциальной причиной. И даже если скрытое воспаление напрямую не способствует развитию болезни, оно может приводить к снижению порога терпимости неблагоприятных факторов в организме.

Случайное и почти одновременное открытие в конце XX века метавоспаления и возрастного воспаления иллюстрирует тесную связь между различными формами скрытого воспаления. Хотя понятие метавоспаления возникло в результате исследований на мышах с ожирением, а понятие возрастного воспаления – в результате исследований на стареющих людях, в обоих случаях были сделаны схожие выводы о скрытом воспалении и критической роли хронического низкоуровневого воспаления в развитии метаболических заболеваний и старении соответственно. Известно, что воспалительные триггеры метавоспаления и возрастного воспаления иногда отличаются, а иногда пересекаются между собой, однако в них задействован ряд общих молекулярных механизмов.

Скрытое воспаление может лежать в основе многих хронических заболеваний, а между болезнями разных участков организма существует глубокая биологическая связь – некогда это были лишь громкие голословные утверждения. Скрытое воспаление тянется годами, никак себя не проявляя, пока в один прекрасный день не заявит о себе во всеуслышание. Внезапный, казалось бы, сердечный приступ. Диагностированный рак. Это может быть просто обычный день в спортзале, который пошел не по плану и привел к инвалидности. Возможно, скрытое воспаление томилось в крови Джея за годы до травмы шеи, сыграв ту или иную роль в случившемся с ним несчастье. Ревматологи признали, что это было вполне вероятно. Человек со скрытым воспалением подвержен повышенному риску развития аутоиммунных расстройств.

В 1812 году, за несколько лет до рождения Вирхова, был опубликован самый первый номер «Медицинского журнала Новой Англии». В нем одними из основных причин смертности были названы инфекции, включая холеру, чахотку, оспу и лихорадки неизвестного происхождения. Были перечислены и другие смертельные болезни того времени, такие как диарея, обморочные приступы, употребление холодной воды и безумие. К середине XX века, когда смертность от инфекций резко пошла на спад в разных частях света благодаря улучшению санитарных условий и открытию антибиотиков, начали расцветать болезни иного рода. Бичом следующих десятилетий в западных странах постепенно становились воспалительные аутоиммунные и аллергические заболевания.

Ужас самоотравления, способность организма атаковать самого себя, некогда отвергнутая наукой, теперь стала повседневной реальностью для многих людей, страдающих от редких, как это было с Джеем, или распространенных аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, целиакию, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астму, диабет первого типа и волчанку. Наряду с аутоиммунными расстройствами чаще стали встречаться и другие хронические болезни: сердечно-сосудистые заболевания, инсульты, различные виды рака, ожирение, диабет, гипертония, нейродегенеративные и психиатрические болезни – и многие другие проблемы со здоровьем. Подобно аутоиммунным расстройствам, в настоящее время все эти недуги считаются – по крайней мере, отчасти – воспалительными заболеваниями, и это мнение подкрепляется научными открытиями последних десятилетий. Воспалительные заболевания являются наиболее распространенной причиной болезней и смертей в современном мире. В их основе может лежать скрытое воспаление, которое томится в организме, прежде чем вызвать или усилить широкий спектр заболеваний.

Столетия назад Мечников наблюдал блуждающие клетки в личинках морских звезд. В то время его коллеги пытались отказать «большим пожирателям» в праве на существование. Однако постепенно взгляды Мечникова достигли впечатляющих высот. Макрофаги – это одновременно и волки, и овцы, они участвуют почти в каждом заболевании, играют главную роль в иммунологии и воспалении. Они сражаются с микробами и опухолями и способствуют восстановлению тканей. Эти клетки изобилуют в большинстве случаев хронического воспаления, включая аутоиммунные заболевания, работая рядом с клетками адаптивной иммунной системы. А еще они очень важны при скрытом воспалении, тесно переплетенном со смертоносными болезнями современностями. Макрофаги дают о себе знать на каждой стадии болезней сердца, питаясь липидами, содержащимися в атеросклеротических бляшках, выбрасывая десятки воспалительных молекул и предвещая разрыв атеросклеротических бляшек с последующим сердечным приступом. Они селятся в подкожном жире, обвиваясь вокруг адипоцитов и значительно усиливая воспаление в избыточной плоти, ютятся в поджелудочной железе, замышляя разрушение клеток, отвечающих за выработку инсулина. Они дают опухолям взять себя под контроль, тем самым предавая наш организм. «Большие пожиратели» активно участвуют в старении и всех сопутствующих ему недугах. Наконец, в головном мозге они способствуют помутнению сознания.

В начале XX века португальский философ Фернандо Пессоа жил и работал в небольшой квартире в Лиссабоне, заполняя свою уединенную жизнь плодотворным творчеством. В своих многочисленных тетрадях Пессоа часто писал под новыми именами и фамилиями. Он называл их не псевдонимами, считая, что этот термин не отражает истинной интеллектуальной глубины его непохожих друг на друга личностей, а гетеронимами. Это был Альберто Каэйро, который жил в деревне со своей двоюродной тетей и получил только начальное школьное образование, или Альваро де Кампос, изучивший машиностроение и написавший жестокие, гневные стихи. Или Рикардо Рейс, который призывал своих читателей не гнаться за амбициями, а находить удовольствие в текущем моменте. И так далее – около сотни поразительно своеобразных «я», порожденных разумом одного человека. Пессоа писал страницу за страницей на протяжении почти всей своей жизни, прозябая в безвестности, не привлекая внимания ни к себе, ни к своей работе, пока в один прекрасный день его не замучили боли в желудке и жар. «Я не знаю, что принесет завтрашний день», – написал он на смертном одре в больнице Сан-Луиса. Это случилось задолго до взрыва интереса к его творчеству после ухода автора из жизни.

Воспаление, подобно гетеронимам Пессоа, имеет множество форм. Острое или хроническое, скрытое или явное – его механизмы и участники меняются в зависимости от того, почему, как и где воспаляется организм. Вывих лодыжки оборачивается четырьмя выделенными еще Цельсом симптомами: rubor, tumor, calor и dolor (покраснение, отек, повышение температуры и боль. – Прим. пер.). Кашель и чихание при обычной простуде являются результатом воспаления слизистых оболочек носа и горла. Вирус гриппа воспаляет сразу все тело, вызывая боль в мышцах и суставах. Хроническое, скрытое воспаление отличается от явных аутоиммунных процессов своим проявлением. И тем не менее каждый раз перо оказывается в руках одного и того же творца. В воспаленных тканях, как правило, происходит инфильтрация иммунных клеток, образование новых кровеносных сосудов и общее увеличение числа клеток. Когда я иду по коридорам больницы, в которой работаю, названия клеток, охваченных воспалением, различаются в зависимости от того, на каком этаже я нахожусь: эндотелиальные клетки в сердце, энтероциты в кишечнике. Воспалительные реакции и клеточные взаимодействия, хотя и уникальны для каждой ткани или органа, в целом очень схожи между собой. Такое ощущение, что мы в какой-то степени все имеем дело с одним и тем же явлением, пускай и выглядит оно каждый раз по-новому. Мастерская способность скрытого воспаления принимать различные обличья, протекать незаметно, пока не добьется полного хаоса, ставит перед нами глобальную проблему: как предотвратить, уловить или потушить это скрытое пламя, вмешавшись прежде, чем оно разразится необузданным пожаром и превратит наш организм в пепелище?