Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Глава 4 Открытые раны

В 1887 году заболел немецкий кронпринц Фридрих III. Известный по прозвищу Фриц, он был пацифистом, обожаемым либеральными немцами, которые с нетерпением ожидали его восхождения на престол. В марте 1887 года Фриц пожаловался на охриплость. С помощью раскаленной проволоки врач прижег небольшой нарост, который обнаружил на левой голосовой связке. В мае, однако, нарост вернулся. Если бы он был злокачественным, Фрицу потребовалась бы радикальная операция – удаление всей гортани. Это могло стоить ему жизни и, несомненно, лишило бы его голоса, сделав невозможным выполнение функций императора.

Расстроенный Фриц согласился на то, чтобы небольшой кусочек пораженной голосовой связки отправили Рудольфу Вирхову для определения наличия раковых клеток. Вирхов поставил диагноз «бородавка на гортани», написав, что обнаружил воспаление, но рака в наросте нет. К следующему лету Фриц был мертв. Вирхов, проводивший вскрытие, обнаружил, что «гортань была полностью разрушена раком. …на ее месте была дыра размером с два кулака». Этот упущенный диагноз будет преследовать Вирхова до конца жизни.

В наши дни рак, равно как и болезни сердца, является основной причиной смерти во всем мире, отнимая у человечества больше лет жизни, чем когда-либо прежде. Причем распространенность рака продолжает расти, что делает вопрос о причинах возникновения заболевания крайне актуальным. Как это было с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в решении этой проблемы Вирхов также оказался провидцем.

Две тысячи лет назад греческий врач Гален использовал термин «рак» для описания воспалительных опухолей молочной железы, при которых поверхностные вены выглядели набухшими и расходились наружу, напоминая крабовые клешни. Позже это название было распространено на все злокачественные образования. Гален полагал, что рак может развиваться на фоне каких-то воспалительных поражений. Только он был «более черного цвета и более холодным». В 1863 году Вирхов обнаружил лейкоциты во многих раковых опухолях и предположил, что развитию заболевания предшествуют повторяющиеся повреждения тканей и воспаление. Рак, писал он, был болезнью хронического воспаления. В то время, однако, его теория осталась без внимания.

Спустя столетие, в начале 2000-х годов, я училась на биологическом факультете Массачусетского технологического института. Приходилось вставать очень рано, чтобы успеть на занятия по вводному курсу биологии. Один из моих профессоров, Роберт Вайнберг, читал лекцию о законах, управляющих жизнью на планете. Эти законы, по его словам, можно было использовать для решения грандиозных проблем. Вайнберг глубоко задумался над сложным вопросом: как нормальные клетки превращаются в злокачественные? Большинство раковых заболеваний развиваются в результате генетических изменений, которые приводят к неконтролируемому росту клеток и образованию опухолей. Между тем рак – это чрезвычайно многогранное заболевание. В одной опухоли могут находиться сотни генетических мутаций, и каждое образование уникально – даже опухоли из одного и того же органа.

Вайнберг вместе со своим коллегой-биологом Дугласом Ханаханом опубликовали в 2000 году в журнале Cell фундаментальную обзорную статью под названием «Отличительные черты рака», в которой описали шесть основных характеристик, свойственных всем видам рака[18], и объединили между собой широкий спектр разных патологий. Эти характеристики отражают искажение нормальной биологии организма в стремлении раковых клеток к бессмертию и включают способность к бесконечному делению, формированию новых кровеносных сосудов, вторжению в здоровые ткани и распространению по всему организму. За прошедшие годы эта статья была тысячи раз скачана и процитирована в других работах, став одной из самых популярных работ, когда-либо опубликованных в Cell. Между тем в ней не было ни слова о воспалении.

Ученые уже давно наблюдали воспалительные процессы при онкологических заболеваниях, однако поначалу считалось, что они носят исключительно полезный характер. Воспаление связывали с попыткой организма бороться с опухолью, подобно тому, как он это делает с болезнетворными микробами. В 1908 году Пауль Эрлих с Ильей Мечниковым поделили Нобелевскую премию, а через год Эрлих заметил, что раковые клетки, подобно микробам, отслеживаются и уничтожаются иммунными клетками. Он назвал этот процесс «иммунологическим контролем», в ходе которого иммунная система внимательно следит за организмом и избавляется от большинства новообразований прежде, чем они превратятся в полноценные раковые опухоли.

Со временем, однако, начала вырисовываться более мрачная картина, подтверждавшая идеи Вирхова. Иммунная система действительно боролась с раковыми опухолями, как и предполагал Эрлих, однако она также и предавала организм, помогая их росту и распространению. Раковые опухоли могут перехитрить иммунную систему, развиваясь так, чтобы не привлекать особого внимания, и даже напрямую подрывая противоопухолевый ответ, используя его для собственного выживания.

В конце 1990-х годов английский ученый Фрэнсис Балквилл предположила, что воспаление может способствовать прогрессированию опухолей за счет стимуляции определенных генетических изменений. Балквилл изучала фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). Это классический воспалительный цитокин, обычно вырабатываемый макрофагами и другими иммунными клетками. Он был назван так за свою способность убивать раковые клетки при введении в опухоли в высоких концентрациях. Балквилл, однако, обнаружила, что TNF-α может вести себя по-другому, на низком уровне своей активности способствуя развитию рака. Когда она отключила ген TNF-α у мышей, исключив даже низкоуровневую активность TNF-α, у животных не развились опухоли. Все, кто работал над TNF-α в качестве противоракового агента, были в ужасе, увидев, что воспалительная молекула на самом деле способствует развитию опухоли. Вместе с итальянским врачом Альберто Мантовани Балквилл раз за разом обнаруживала общие характеристики микроокружения опухолей и хронических воспалительных заболеваний.

В медицинском центре Бет Израэль Диаконес в Бостоне, клинике при Гарвардской медицинской школе, патолог Гарольд Дворак обнаружил связь между раком и распространенным хроническим воспалительным состоянием – ранами. Проведя параллели между этими двумя состояниями, Дворак обратил внимание на то, что воспаление может способствовать возникновению рака, а не сдерживать его. Дворак сделал важнейшее открытие в 1983 году, когда понял, что раковые клетки выделяют большое количество белка, называемого фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF делает кровеносные сосуды более «дырявыми» (позволяя молекулам или клеткам легче проникать в сосуд и покидать его) и стимулирует ангиогенез – рост новых кровеносных сосудов. Плотные опухоли не могут развиваться без надлежащего кровоснабжения. Ангиогенез помогает раковым образованиям разрастаться так же, как и человеческим эмбрионам, позволяя клеткам получать большое количество питательных веществ и кислорода для поддержания их бурного деления. Результаты исследований Дворака и других ученых[19] помогли проложить путь к созданию методов лечения, направленных на подавление ангиогенеза, чтобы остановить или даже обратить вспять рост опухоли.

Затем ученый обнаружил неожиданную связь: макрофаги при хроническом воспалении также выделяли большое количество VEGF. VEGF стимулирует заживление ран за счет различных механизмов, включая ангиогенез. Дворак стал уделять пристальное внимание ранам – одному из исторических бедствий, с которым в ходе эволюции организм научился бороться с помощью воспалительных процессов. Он отметил, что рак и воспаление имеют общие базовые механизмы развития. В 1986 году он опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» эссе под названием «Опухоли: Раны, которые не заживают», в котором описал огромное сходство между развитием плотных опухолей и заживлением ран. Оба эти процесса отклонялись от нормального роста тканей.

Иммунная система чувствует, что рак, подобно микробу или ране, представляет собой опасность для баланса в организме, которую необходимо устранить. После небольшого пореза на коже кровотечение быстро останавливается, однако воспалительные процессы продолжаются часами. Наблюдается покраснение, локальное повышение температуры, отек и боль. Кровоток усиливается. Воспаленные сосуды сочатся клетками и жидкостью. Устремившиеся к порезу иммунные клетки стимулируют ангиогенез и выделяют факторы роста, провоцируя тем самым регенерацию и пролиферацию клеток кожи для заживления раны. Воспаление начинает идти на спад только после полного завершения восстановительных процессов.

При раке происходит примерно то же самое. Аномальные клетки опухоли претерпевают генетические изменения, вызывающие их неконтролируемый рост, а также начинают использовать иммунный ответ для своего выживания и распространения. Подобно тому, как это происходит в процессе заживления ран, опухоли создают для себя строму – вспомогательную сеть кровеносных сосудов и соединительной ткани, имитируя хроническое воспаление. Иммунные клетки, выделяющие факторы роста для восстановления поврежденных тканей, служат топливом для бесконтрольного разрастания опухоли. Таким образом, вместо того чтобы избавиться от рака, иммунная система непрерывно его подпитывает.

Дворак отмечает, что он не был первым, кто сравнил опухоли с ранами. Эта идея, по его словам, возникла еще у Вирхова. Микроокружение заживающей раны становится благодатной почвой для роста опухоли. В 1980-х годах ученые обнаружили, что у цыплят, которым вводили вирус саркомы Роуса, способный вызывать рак, опухоли развивались только в местах инъекций или других повреждений. Хирурги уже давно стали замечать, что после удаления рецидив опухолей чаще всего происходит на заживающих линиях резекции. «Рак не придумал ничего нового», – писал Дворак в последние дни перед выходом на пенсию. В восемьдесят лет он рассчитывал посвятить больше времени фотографии, которой увлекался всю свою жизнь. «Это просто гнусный паразит, использующий в своих интересах защитные системы организма, созданные для других целей, – например, воспаление».

Как нормальная клетка превращается в раковую? Воспаление лежит в основе этого превращения, или, по крайней мере, оно является одним из важнейших его катализаторов. В результате воспаления раковые клетки могут обзавестись всеми основными характеристиками, описанными Вайнбергом и Ханаханом.

Воспаление не является обязательным условием генетического повреждения; рак может возникнуть и в невоспаленных тканях. Все опухоли возникают в воспалительной среде, оказываясь в окружении иммунных клеток, даже если новообразование не развивается из хронически воспаленных тканей. Эти клетки сначала пытаются уничтожить опухоль. Если им этого сделать не удается, она подчиняет себе иммунный ответ нашего организма.

Белок, известный как NF-κB, был назван первой скрипкой, важнейшим дирижером воспалительного ответа. NF-κB – это фактор транскрипции генов, регуляторный белок, вызывающий экспрессию сотен генов, участвующих в воспалительной реакции, в том числе тех, что кодируют воспалительные ферменты и цитокины. Он управляет поведением множества различных иммунных клеток. NF-κB активируется в иммунных клетках, проникающих в опухоль, которые, в свою очередь, индуцируют NF-κB в раковых клетках, привлекая еще больше иммунных клеток, – таким образом, образуется петля обратной связи, кульминацией которой становится безумный, безудержный рост злокачественных клеток.

В этом процессе участвуют многочисленные иммунные клетки, но одну из важнейших ролей играют макрофаги. Макрофаги, которые обычно пережевывают раковые клетки, как они это делают с микробами, могут обернуться против нас. Завербованные раком опухоль-ассоциированные макрофаги удается обнаружить в большинстве злокачественных опухолей[20]. В некоторых случаях они составляют до половины опухолевой массы. Прогноз у пациентов с образованиями, содержащими эти типы макрофагов, как правило, хуже. С 1980-х годов исследователи рака связывают макрофаги с ростом опухоли и плохим исходом для больных раком. В 2001 году в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна ученый Джеффри Поллард показал, что макрофаги способствуют развитию рака молочной железы, а также его распространению на другие участки тела у мышей.

Макрофаги помогают опухоли приобрести несколько ее классических характеристик. Они производят иммуносупрессивные молекулы, защищающие опухоль от повреждения иммунной системой. Эти клетки выделяют факторы роста и цитокины, такие как IL‑6 и TNF-α, которые способствуют бесконтрольному росту опухоли. Выработка VEGF, способствующего ангиогенезу, который обеспечивает эффективное кровоснабжение, тоже их функция. Макрофаги разрушают внеклеточный матрикс опухоли, ее физическую основу, подобно тому, как они проглатывают мертвые клетки и клеточный мусор при ранениях, тем самым прокладывая путь для распространения рака в отдаленные участки организма.

В 2011 году Вайнберг и Ханахан назвали еще два дополнительных общих признака злокачественных опухолей, которые помогают клеткам обзавестись остальными основными характеристиками рака. Первый – нестабильность генома и склонность к мутациям, а второй – воспаление. Проявляясь до или после зарождения рака, воспаление может влиять на все этапы его развития, начиная от изначальных генетических – или эпигенетических[21] – воздействий, которые превращают нормальные клетки в злокачественные, и заканчивая бесконтрольным ростом, распространением и уклонением рака от защитных иммунных функций, что позволяет ему процветать среди воспаленных тканей. Воспаляться могут даже внутренние сигналы в раковых клетках. Онкогены, или мутировавшие гены, которые стимулируют деление раковых клеток, способствуют выработке воспалительных молекул. На самом деле, многие гены, играющие роль в развитии рака, влияют на воспаление. Они включают воспалительные пути внутри клетки или создают воспалительную среду вне клетки.

По меньшей мере четверть всех раковых заболеваний возникает из-за открытого, хронического воспаления тканей. В рамках моей специальности воспаление может возникнуть на любом участке пищеварительного тракта, от рта до ануса. Хроническое, бесконтрольное воспаление может привести к незначительным или тяжелым проблемам с ЖКТ и повысить риск развития рака. При сильной изжоге пищевод – полая трубка, соединяющая рот с желудком, – постоянно омывается желудочными кислотами. Возникающее в результате воспаление приводит к деформации нижней части пищевода с последующим развитием предракового состояния, известного как пищевод Барретта. У людей с целиакией, у которых нет возможности полностью отказаться от глютена, воспаление кишечника может приобрести хронический характер, что повышает риск развития нескольких видов рака кишечника. Хронически воспаленная толстая кишка при болезни Крона или язвенном колите требует частых обследований с применением колоноскопии из-за повышенного риска развития рака толстого кишечника. У здоровых людей большинство видов рака толстой кишки начинается с образования полипов – мясистых выступов на внутренней стенке толстой кишки, которые могут быть удалены при проведении колоноскопии. Отдельные виды таких полипов в итоге могут переродиться в рак, в то время как другие абсолютно безвредны. Некоторые полипы образуются, когда клетки толстой кишки пытаются отгородиться от окружающей воспаленной ткани в попытке избежать хронического воспаления.

Хроническое воспаление, связанное с инфекциями, также может привести к раку. Так, в желудке спиралевидные бактерии Helicobacter pylori воспаляют ткани, создавая предпосылки для образования язвы и развития рака. Поражения печени в результате вирусной инфекции гепатита В или С либо чрезмерного употребления алкоголя могут привести к воспалению тканей и повышенному риску развития рака. Наш иммунитет защищает нас от этого заболевания не только путем уничтожения самих раковых клеток, но и за счет избавления от микробов, способных спровоцировать хроническое воспаление.

Другие системы организма также склонны к хроническому воспалению. Так, в легких благоприятные условия для развития рака создает воспаление, вызванное вдыханием вредных веществ вроде сигаретного дыма, загрязненного воздуха и асбестовой пыли. Так как макрофаги в легких оказываются не в состоянии переварить волокна асбеста, в попытке защитить и восстановить легочную ткань развивается хроническая воспалительная реакция. Везде, где наблюдается хроническое, неконтролируемое воспаление, имеется повышенный риск развития рака. Между тем у этого правила есть и свои исключения. Не все во всех тканях организма воспаление одинаково повышает риск развития рака. Так, к примеру, даже сильное воспаление суставов или мозга почти не увеличивает риск злокачественных новообразований, что подтверждает теорию о том, что в недоступных для микробов местах связанный с воспалением рак развивается гораздо реже.

Врачи внимательно относятся к любым воспаленным тканям. Я регулярно сталкиваюсь с воспалением, которое можно увидеть невооруженным глазом во время эндоскопического исследования, когда в кишечник вводится гибкий стержень с камерой на конце. Также его следы могут быть обнаружены под микроскопом, когда полученные в ходе эндоскопии образцы тканей отдаются на изучение патологу для обнаружения воспалительных клеток. Кроме того, в моем распоряжении имеются различные техники визуализации и специальные анализы крови. Воспаление в пищеварительном тракте я могу попытаться вылечить с помощью лекарств, корректировки питания и образа жизни, что также снижает риск развития рака. Иногда необходимо устранить изначальный фактор, спровоцировавший воспаление: это могут быть микробы, химические вещества, определенные продукты питания или вещества, загрязняющие окружающую среду. В других случаях нужно подавить само воспаление – например, при некоторых аутоиммунных заболеваниях с неизвестными триггерами.

К сожалению, чаще всего невидимая драма, разворачивающаяся в тканях организма на клеточном уровне, мельчайшие изменения, происходящие по мере того, как воспаление порождает рак, полностью ускользают от врача в ходе регулярного медицинского осмотра. Летом 2017 года, ознакомившись с результатами исследования CANTOS, многие онкологи и врачи других специальностей были вынуждены пересмотреть свои взгляды на воспаление и рак. Я лечу пациентов с явным воспалением в тканях в попытке предотвратить развитие рака. Воспаление же, на которое нацелились Ридкер и Либби, носило вялотекущий характер, незаметно протекая на заднем плане, и обнаружить его можно было только с помощью анализа на CRP. Они предположили, что риск развития рака в исследуемой ими популяции среднего возраста снизился, потому что подавление скрытого воспаления могло предотвратить перерастание зарождающихся, незаметных опухолей в полномасштабный рак.

Большинство хронических воспалительных заболеваний связаны с повышенным риском развития рака, даже в невоспаленных частях тела. Между тем исследования указывают на отсутствие какой-то общей закономерности. Некоторые воспаления повышают риск развития одних видов рака и снижают риск развития других или вообще не влияют на вероятность злокачественной опухоли. Воспаление, связанное с раком, будь то скрытое или явное, в каждом отдельном случае обладает уникальными свойствами и характеризуется определенными механизмами иммунного ответа с участием множества разных клеток, взаимодействующих между собой с помощью бесчисленных сигналов.

У Руслана Меджитова, профессора иммунобиологии в Йельской школе медицины, интерес к врожденной иммунной системе появился в начале 1990-х годов во время учебы в Московском государственном университете. Исследователь считает, что в основе многих зарождающихся опухолей лежит скрытое воспаление. Здоровой клетке, отмечает он, для сохранения жизнеспособности требуется эффективное снабжение кислородом, питательными веществами и факторами роста. Дефицит этих полезных ресурсов – или чрезмерное количество вредных – оказывает на клетку стрессовое воздействие, так как она вынуждена приспосабливаться. Если клетка не справляется с этим стрессом, то она погибает. В наших тканях может находиться множество погибших и умирающих клеток с различными нарушениями их нормальных функций.

Мертвые клетки обычно поглощаются макрофагами, которые составляют около 10–15 % большинства тканей. Как и предсказывал Мечников более века назад, макрофаги играют главную роль не только в защите организма, но и в поддержании его тканей. Так, например, они участвуют в процессе ремоделирования костной ткани, регенерации тканей печени (на них приходится пятая часть всех клеток печени) и ремоделирования нервных связей в мозге. Макрофаги, живущие в тканях, помогают клеткам оставаться здоровыми. Они «пробуют на вкус» свое микроокружение, улавливая поступающие от тканей сигналы, и запоминают историю здоровья тканей, соответствующим образом корректируя свое поведение. Между тем в самых тяжелых случаях, когда в организме оказывается слишком много мертвых клеток, из-за чего ткани перестают справляться со своими нормальными функциями, в зону поражения привлекается гораздо больше макрофагов и других иммунных клеток. Таким образом, изначально защитная реакция оборачивается против организма, и обнаруживается явное воспаление.

Между здоровыми и явно воспаленными тканями имеется промежуточный этап, который Меджитов назвал паравоспалением – этот термин он ввел в 2008 году для описания едва ощутимого намека на воспаление, вызванного стрессом в нормальных клетках. Паравоспаление, которое может быть столь же малозаметным, как активация генов врожденного иммунитета, является еще одной итерацией скрытого воспаления, характерного для всех болезней современности. Изначально паравоспаление имеет благие намерения, помогая тканям адаптироваться к стрессовым условиям и способствуя восстановлению их функций. Если же стрессовое воздействие на ткани не прекращается, воспаление может принять хронический, болезнетворный характер. Можно выделить различные стадии паравоспаления в зависимости от степени нарушения нормальных функций ткани – этот процесс носит постепенный, непрерывный характер, и не существует четкой грани между скрытым и явным воспалением.

В ходе ряда исследований удалось связать скрытое воспаление с различными видами рака, включая лимфомы и рак толстой кишки, легких, простаты, поджелудочной железы и яичников. Исследования также показывают, что повышенный уровень маркеров скрытого воспаления, таких как CRP, связан с увеличенным риском некоторых видов рака и худшим прогнозом. Определенные противовоспалительные препараты могут предотвращать рак, устраняя скрытое воспаление. Так, в Калифорнийском университете в Сан-Франциско научный сотрудник Двир Аран, работающий в исследовательской медицинской лаборатории Атула Батте, задался вопросом, почему аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты снижают риск некоторых видов рака, в том числе рака толстой кишки, даже если у пациентов не было явного воспаления. По мнению Арана, одно из объяснений может заключаться в том, что паравоспаление связано с генными мутациями, вызывающими развитие рака. В своем исследовании, проведенном в 2017 году на мышах, он изучил чрезвычайно низкоуровневое воспаление, которое можно было обнаружить только с помощью анализа белков в эпителиальных клетках кишечной стенки. Типичные воспалительные клетки, которые обычно населяют воспаленные ткани, здесь отсутствовали. Арану удалось выявить специфическую модель экспрессии генов в этих подверженных паравоспалению тканях, похожую на экспрессию генов макрофагов. Он принялся выискивать ее среди тысяч образцов человеческих опухолей и линий раковых клеток. Ученому удалось обнаружить признаки паравоспаления в нескольких типах рака. Оно оказалось важнейшим фактором развития опухоли, в значительной степени определяющим прогноз, а также было связано с другими генетическими изменениями, провоцирующими злокачественные перерождения клеток. Кроме того, Аран пришел к выводу, что это паравоспаление удается эффективно подавить с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов.

Целенаправленная борьба с воспалением для профилактики рака – задача не из легких. Конечно, мы можем попытаться погасить пламя воспаления, если его обнаружим, однако все начинается задолго до того, как воспаление попадает в наше поле зрения, с одиночных клеток, подверженных пагубному внешнему влиянию, например воздуха, которым мы дышим, или пищи, которую едим. Медленно разгорающееся скрытое воспаление в итоге грозит нанести сокрушительный удар. Возможно, именно из-за него у одной моей родственницы через многие годы после контакта с тальком диагностировали рак яичников, а у моего друга, в детстве дышавшего сильно загрязненным воздухом, в один прекрасный день, когда он сам стал отцом, обнаружили в правом легком большое скопление быстро размножающихся клеток. Разумеется, это все лишь догадки. Невозможно проследить в режиме реального времени, как из-за череды роковых случайностей одна-единственная добропорядочная клетка переходит на темную сторону и перетягивает за собой остальные. Как бы то ни было, если мы хотим подавить рак в зародыше, то, возможно, нам стоит нацелиться именно на скрытое воспаление, которое может быть не менее важным фактором развития рака, чем явное, открытое заболевание.