Внутренние болезни в вопросах и ответах

Сахарный диабет

1. Как определяется понятие «сахарный диабет»?

Сахарный диабет — полиэтиологическое заболевание, которое развивается в результате сочетанного воздействия генетических, иммунологических и средовых факторов и проявляется хронической гипергликемией, нарушениями жирового и белкового обмена, что связано с дефектами в секреции инсулина и/или с его недостаточным действием. Инсулиновая недостаточность при сахарном диабете может быть абсолютной — в основе ее лежит полная деструкция бета-клеток островков поджелудочной железы, и относительной — зависящей от резистентности инсулинзависимых тканей к действию инсулина при сохраненной или нарушенной секреции инсулина.

Сахарный диабет проявляется характерными симптомами — жаждой, полиурией, потерей массы тела; при длительном течении сопровождается повреждением, развитием дисфункции и недостаточности различных органов.

Выделяют два основных типа течения болезни.

1. У лиц более молодого возраста, сопровождающееся выраженным дефицитом инсулина, высокой гипергликемией, наклонностью к кетозу, требующее обязательной заместительной терапии инсулином; при отсутствии адекватного лечения может развиться кетоацидоз, ступор, кома и смерть.

2. Преимущественно в пожилом возрасте — при большем или меньшем сохранении секреции инсулина и нарушении его действия на ткани; гипергликемия выражена умеренно, наклонность к кетозу отсутствует. Клинические проявления выражены нерезко или отсутствуют. Длительно персистирующая нераспознанная гипергликемия способствует развитию характерных для сахарного диабета осложнении; диагноз устанавливается поздно, иногда уже при наличии осложнении.

Длительное течение сахарного диабета вызывает прогрессирующее повреждение сетчатки глаза с исходом в слепоту, почек — с развитием почечной недостаточности, нервной системы — с развитием сенсомоторной и вегетативной нейропатии, остеоартропатии, ульцерации стопы, вегетативной дисфункции. Больные с сахарным диабетом имеют повышенный риск развития атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов.

2. Как классифицируется сахарный диабет?

В настоящее время предложена классификация, использующая этиологический принцип.

Этиологическая классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999)

I. Сахарный диабет I-го типа (деструкция бета-клеток, абсолютная инсулиновая недостаточность)

А. Аутоиммунный

Б. Идиопатический

II. Сахарный диабет 2-го типа (претерпевает развитие от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественно секреторного дефекта инсулина в сочетании с периферической инсулинорезистентностью)

III. Другие специфические типы сахарного диабета

A. Генетические дефекты бета-клеточной функции со следующими мутациями

1. Гепатоцитарный ядерный фактор транскрипции (HNF)[28] 4α, хромосома 20 (MODY 1[29])

2. Глюкокиназа, хромосома 7 (MODY 2)

3. HNF 1α, хромосома 12 (MODY 3)

4. Промоторный инсулиновый фактор (IPF I[30]) (MODY 4)

5. Мутация митохондриальной ДНК в положении 3243

B. Генетические дефекты в действии инсулина

1. Резистентность к инсулину типа А

2. Лепречаунизм

3. Синдром Рабсона-Менденхолла

4. Липоатрофический диабет

C. Болезни экзокринной части поджелудочной железы

1. Панкреатит

2. Травма, панкреатэктомия

3. Неоплазии

4. Кистозный фиброз

5. Гемохроматоз

6. Фиброкалькулезная панкреатопатия

D. Эндокринопатии

1. Акромегалия

2. Синдром Кушинга

3. Феохромоцитома

4. Тиреотоксикоз

5. Соматостатинома

6. Глюкагонома

7. Другие

E. Сахарный диабет, индуцированный химикатами и лекарствами (никотиновая кислота, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, диазоксид, агонисты α-адренорецепторов, тиазиды, дилантин, α-интерферон, вакор, пентамидин и др.)

F. Инфекции (врожденная краснуха, цитомегаловирус, вирусы Коксаки)

G. Необычные формы иммуноопосредованного диабета

I. Аутоантитела к рецептору инсулина

H. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с сахарным диабетом (синдром Дауна, синдром Кляйнфельтера, синдром Тернера, синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, синдром Лоренса-Муна-Бидля, порфирия, миотоническая дистрофия и др.).

IV. Диабет беременных

Как видно из приведенной классификации, сахарный диабет подразделяется в зависимости от этиологии на 4 основных группы: сахарный диабет 1-го и 2-го типов, другие специфические типы сахарного диабета, диабет беременных. На практике врач обычно сталкивается с больными, страдающими сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, другие типы диабета встречаются значительно реже.

Перечисленные типы различаются по этиологии, характеру течения и особенностям клинической картины заболевания.

При СД 1-го типа гипергликемия развивается в результате деструкции бета-клеток, причем в 90 % случаев этот процесс связан с аутоиммунными реакциями, наследственная природа которых подтверждается носительством определенных генетических маркеров. У остальных 10 % больных деструкция и гибель бета-клеток вызывается неизвестными причинами, не связанными с аутоиммунными воздействиями (идиопатический сахарный диабет 1-го типа); этот тип течения прослеживается только в ограниченных популяциях лиц африканского или азиатского происхождения. Сахарный диабет 1-го типа проявляется, когда погибает более 80 % бета-клеток и инсулиновая недостаточность близка к абсолютной. Больные сахарным диабетом 1-го типа составляют около 10 % от общего числа больных диабетом.

Сахарный диабет 2-го типа — это гетерогенная группа заболеваний, общим для которых является инсулинорезистентность тканей, связанная, скорее всего, с пострецепторным дефектом действия инсулина. Природа этого нарушения до настоящего времени точно не установлена. Периферическая инсулинорезистентность приводит к повышенной секреции инсулина, однако характер секреции может быть также нарушен вследствие понижения чувствительности самих бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы. При длительном течении заболевания секреция инсулина постепенно снижается. Ожирение, которое часто сочетается с сахарным диабетом 2-го типа, является провоцирующим фактором, поскольку само по себе приводит к инсулинорезистентности. Этот тип сахарного диабета встречается наиболее часто: более чем в 90 % случаев от общего числа больных диабетом.

Другие специфические типы сахарного диабета, объединенные в группу III, отличаются от вышеперечисленных групп более точно установленной природой инсулиновой недостаточности: она может быть связана с генетическим дефектом в секреции или действии инсулина (подгруппы А, В), с заболеваниями поджелудочной железы, оказывающими повреждающее действие на островковый аппарат (подгруппа С), метаболическими заболеваниями и синдромами, сопровождающимися увеличенной продукцией контринсулярных гормонов (подгруппа D), воздействием химических и лекарственных веществ, оказывающих прямое токсическое или контринсулярное действие (подгруппа Е).

Подгруппы F, G, Н объединяют редкие формы заболевания, связанные с врожденной инфекцией (краснуха, цитомегаловирус, вирус Коксаки), с редкими иммунологическими нарушениями (аутоантитела к рецептору инсулина) или известными генетическими синдромами, которые в части случаев сочетаются с сахарным диабетом.

3. Что можно сказать об этиологии и патогенезе сахарного диабета 1-го типа?

Сахарный диабет 1-го типа относят к заболеваниям многофакторной природы с полигенным типом наследования: для выявления заболевания необходимо сочетание генетических влияний с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. О генетической предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа свидетельствуют данные семейных и близнецовых исследований: конкордантность по СД у монозиготных близнецов гораздо выше, чем у дизиготных. Если один из монозиготных близнецов болен СД 1-го типа, то риск развития болезни для другого составляет от 30 до 50 %. У родных братьев и сестер больных СД 1-го типа риск заболевания составляет примерно 5 %, в то время как в популяции не превышает 0,2–0,4 %. Риск для детей, оба родителя которых больны СД 1-го типа, равен 23 %, т. е. значительно повышен.

Генетическая предрасположенность к СД 1-го типа связана с носительством определенных антигенов системы HLA. Установлено, что у лиц белой расы, больных СД 1-го типа, часто — почти в 95 % случаев, обнаруживаются антигены DR3 или DR4 или генотип DR3/DR4.

Генотип DR3/DR4 находят у этих больных почти в 40 % случаев, а в популяции — не более 3 %. Напротив, представительство антигенов DR2 и DR5 встречается редко, что возможно свидетельствует об их протекторном действии. За последние годы обнаружено, что и другие гены, участвующие в формировании иммунного ответа и расположенные на разных хромосомах, могут обусловливать предрасположенность к СД 1-го типа: это гены, контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляюццих клетках (хромосома 6), гены факторов некроза опухолей аир, гены белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты (хромосома 2), ген, ответственный за синтез тяжелой цепи иммуноглобулина (хромосома 14), ген, кодирующий синтез Т-клеточного рецептора (хромосома 7).

Предполагается, что при сахарном диабете 1-го типа аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной — при этом имеет место или потеря иммунологической толерантности к поверхностным антигенам бета-клеток, или активация иммунного ответа на экспрессию бета-клетками под влиянием повреждающих факторов ранее скрытых или атипичных антигенов. В аутоиммунной реакции против бета-клеток участвует как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.

В начале заболевания обнаруживается инфильтрация островков активированными лимфоцитами, главным образом Т-супрессорами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (инсулит). Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги, NK-лимфоциты. Эти клетки продуцируют цитокины: у-интерферон, фактор некроза опухолей р и интерлейкин-1, которые оказывают прямое повреждающее действие на бета-клетки или опосредуют клеточные реакции против бета-клеток. Кроме того, под влиянием интерлейкина-1 повышается активность индуцированной NO-синтетазы и в бета-клетках возрастает продукция оксида азота, обладающего цитотоксическим действием, что приводит к дальнейшему повреждению бета-клеток. Показано, что при инсулите на бета-клетках появляются несвойственные им антигены HLA-DR; экспрессии аберрантных антигенов на поверхности бета-клеток способствуют фактор некроза опухоли и у-интерферон в присутствии высокой концентрации интерлейкина-1. Бета-клетка с аберрантными антигенами на поверхности сама становится аутоантигеном. Участие бета-клеток в аутоиммунном процессе подтверждается и тем фактом, что инсулит обнаруживается в конце доклинического периода или в начале явных клинических проявлений; после гибели всех бета-клеток островка клеточная инфильтрация уменьшается и инсулит стихает. При патоморфологическом исследовании у больных, погибших в начальном периоде заболевания от диабетической комы, обнаруживаются островки с нормальными клетками, островки с клеточной инфильтрацией и островки, в которых отсутствуют как бета-клетки, так и лимфоидная инфильтрация, однако сохраняются клетки, продуцирующие глюкагон и соматостатин.

В пользу иммунологической природы заболевания свидетельствует также обнаружение циркулирующих антител к инсулину и различным компонентам бета-клеток, причем они могут быть выявлены в крови за несколько (от 5 до 12) лет до начала заболевания. В крови у больных СД представлены антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, комплементфиксирующие антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, антитела к поверхностным антигенам, инсулину и проинсулину, глутаматдекарбоксилазе бета-клеток и ее изоформам, фосфотирозинфосфатазе секреторных гранул, к белку (фогрину) секреторных гранул и др. Более того, у части родственников больных сахарным диабетом также обнаруживаются различные типы антител, причем секреция инсулина у них прогрессивно снижается. Антитела к компонентам бета-клеток являются важнейшими маркерами скрыто протекающей аутоиммунной реакции, однако, считается, что они появляются в ответ на разрушение бета-клеток и, как полагают, не являются этиологическим фактором в развитии сахарного диабета. Тем не менее существование комплементфиксирующих антител к поверхностным антигенам бета-клеток и результаты исследований in vitro указывают на их возможную роль и в развитии заболевания. Таким образом, показано, что при сахарном диабете 1-го типа, с одной стороны, бета-клетки могут приобретать антигенные свойства, экспрессируя на поверхности аномальные антигены, а с другой — у таких больных обнаружены признаки аутоиммунной реакции с участием клеточного и гуморального звена.

4. Какие факторы способствуют развитию сахарного диабета 1-го типа?

Среди внешних факторов, способствующих развитию сахарного диабета 1-го типа называют вирусную инфекцию, химические и лекарственные вещества.

Среди этих факторов на первом месте фигурирует вирусная инфекция, причем вирусы могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому развитию сахарного диабета или персистировать в клетках и провоцировать аутоиммунные нарушения. Имеется ряд вирусов, способных непосредственно поражать бета-клетки — так называемые бета-цитотропные вирусы. К ним относятся вирусы группы Коксаки В, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус. Цитотропный вирус может запускать аутоиммунные реакции различными путями:

1) изменять антигенные детерминанты на поверхности инфицированных клеток;

2) вызывать лизис инфицированных клеток и освобождать внутриклеточные белки, в норме не воздействующие на иммунную систему;

3) обладать антигенным сходством с антигенными детерминантами неповрежденных бета-клеток (молекулярная мимикрия). В повреждении бета-клеток островкового аппарата и изменении их антигенной структуры имеют значение и различные медиаторы, выделяющиеся в ходе воспалительной реакции, в частности, интерлейкин-1, гамма-интерферон и фактор некроза опухолей (ФНО). Роль вирусной инфекции подтверждается сезонностью, связью с перенесенной инфекцией, повышением титра противовирусных антител в крови больных, обнаружением вирусного антигена в островках, выделением вируса (Коксаки В) из поджелудочной железы умерших, воспроизведением вирусной модели СД у экспериментальных животных. Вирусные инфекции у матери во время беременности относят к факторам риска СД 1-го типа.

Возможно также, что роль первоначального пускового фактора играют токсические или лекарственные вещества. Соединения нитрозомочевины, нитро- и аминосодержащие вещества, цианиды, цитостатики, диазоксид и другие могут избирательно повреждать бета-клетки.

Таким образом, полагают, что иммуноопосредованный диабет развивается на фоне инфекции или действия токсических веществ у лиц, генетически предрасположенных к формированию иммунного ответа против измененных антигенов бета-клеток или против молекул бета-клеток, напоминающих компоненты вирусов (молекулярная мимикрия). К развитию подобных аутоиммунных реакций предрасполагает носительство определенных антигенов HLA.

Причины развития и механизм повреждения бета-клеток при идиопатическом диабете остаются неизвестными.

5. Что известно об этиологии и патогенезе сахарного диабета 2-го типа?

Генетические исследования указывают на наследственную природу СД 2-го типа. Существуют следующие доказательства генетической природы СД 2-го типа.

• Имеется семейное «накопление» заболевания. Так, риск заболеть СД 2-го типа для ближайших родственников больных составляет около 40 %, в то время как при СД 1-го типа не превышает 10 %.

• Имеется почти 90 % конкордантность в заболеваемости СД 2-го типа у монозиготных близнецов.

• Найдены изолированные популяции, среди которых заболеваемость СД 2-го типа чрезвычайно высока (более 50 %), что указывает на значительную роль генетических влияний.

Несмотря на то, что генетический характер заболевания представляется вполне вероятным, до настоящего времени природа генетических изменений и пути наследственной передачи остаются неизвестными.

При СД 2-го типа установлен ряд патофизиологических нарушений, которые в конечном итоге приводят к гипергликемии — среди них основными являются периферическая инсулинорезистентность, нарушенная продукция глюкозы печенью и нарушенная секреция инсулина. На ранней стадии развития заболевания толерантность к глюкозе остается нормальной, т. к. характерная для этого типа диабета инсулинорезистентность преодолевается за счет повышения секреции инсулина. Однако при нарастании инеулинорезистентности компенсация уменьшается вследствие невозможности дальнейшего увеличения продукции инсулина бета-клеткам и, что сопровождается возникновением гипергликемии после еды (углеводной нагрузки). На более поздних стадиях развития заболевания секреция инсулина снижается и гипергликемия возникает не только после еды, но и натощак.

Инсулинорезистентность может прослеживаться на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровнях. Пререцепторная инсулинорезистентность может быть обусловлена нарушениями превращения проинсулина в инсулин и С-пептид и/или нарушением ранней фазы секреции инсулина. Рецепторная инсулинорезистентность, как полагают, связана с уменьшением числа рецепторов на поверхности клетки и структурными их изменениями. Пострецепторные дефекты включают изменения активности трансдукторов, участвующих в передаче инсулинового сигнала внутри клетки, принимающих участие в синтезе белка, митогенезе, синтезе гликогена и в транспорте глюкозы.

Среди пострецепторных нарушений большое значение придается генетическому полиморфизму различных трансдукторов, ответственных за передачу инсулинового сигнала внутри клетки, в частности, субстратных белков IRS-1 и фермента фосфоинозитол-3-киназы, передающей сигнал и вызывающей перемещение белка — носителя глюкозы GLUT-4 к клеточной мембране. В мышечной ткани обнаружены изменения активности инсулинзависимой гликогенсинтетазы и полиморфизм гена гликогенсинтетазы (хромосома 19).

Инсулинорезистентность развивается не только в скелетных мышцах, но и в других тканях, в частности, в печени. У здоровых людей печень поддерживает определенный уровень гликемии за счет гликогенолиза и глюконеогенеза из аминокислот, лактата, глицерина, жирных кислот. Инсулин способствует образованию гликогена и подавляет глюконеогенез. При СД 2-го типа инсулинорезистентность печеночных клеток проявляется недостаточным подавлением глюконеогенеза инсулином, вследствие чего возникает повышение уровня сахара крови натощак, а также нарушением синтеза гликогена и повышением уровня глюкозы после еды.

Нарушения секреции инсулина при СД 2-го типа на ранних стадиях заболевания могут быть обусловлены понижением чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы. Секреция инсулина в ответ на углеводную нагрузку при этом заболевании развивается позже и уровень инсулина не соответствует уровню гликемии, так что усвоение глюкозы уменьшено по сравнению со здоровыми людьми на 30–60 %.

На более поздних стадиях СД 2-го типа продукция инсулина прогрессивно уменьшается. Причина подобного уменьшения точно не установлена. Считается, что хроническая гипергликемия и избыточное содержание свободных жирных кислот могут оказывать повреждающее действие на бета-клетки. Таким образом, инсулинорезистентность тканей, принимающих участие в распределении и усвоении глюкозы, а также нарушения чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы с соответствующими нарушениями секреции инсулина приводят к развитию гипергликемии при СД 2-го типа. Персистирующая гипергликемия сама по себе способна приводить к дистрофии и гибели бета-клеток, при этом секреция эндогенного инсулина снижается, что вызывает дальнейшее ухудшение утилизации глюкозы тканями и увеличение гипергликемии. Несмотря на достаточно большое количество выявленных дефектов действия инсулина на периферии, к настоящему времени невозможно назвать, какие именно гены непосредственно связаны с развитием сахарного диабета 2-го типа; можно говорить только о полигенном характере наследования заболевания. По-видимому, существует два типа генетических дефектов, во-первых, вызывающих развитие инсулинорезистентности, а во-вторых, приводящих к пониженной секреторной активности бета-клеток или понижению их чувствительности к гипергликемии.

6. Какие факторы могут способствовать развитию сахарного диабета 2-го типа?

Среди факторов внешней среды, способствующих появлению сахарного диабета, называют пожилой возраст, ожирение, переедание, малоподвижный образ жизни, стресс, обычно сопровождающийся выбросом контринсулярных гормонов (катехоламины, глюкокортикоиды). Указывают и на значение внутриутробной задержки развития и голодания в раннем детском возрасте, которые могут привести к нарушениям формирования островкового аппарата и СД 2-го типа во взрослом состоянии.

Среди перечисленных факторов наибольшее значение придается ожирению, т. к. оно само по себе способствует развитию инсулинорезистентности. Считается, что инсулинорезистентность при ожирении может быть связана с продукцией жировой тканью ряда активных метаболитов, в том числе лептина, фактора некроза опухоли ос, свободных жирных кислот, которые могут модулировать секрецию инсулина и повышать периферическую инсулинорезистентность. Периферическая инсулинорезистентность и ожирение входят в метаболический синдром X (см. раздел «Атеросклероз»),

7. Каков патогенез метаболических, нарушений при инсулиновой недостаточности?

Нарушаются все виды обмена в связи с изменениями синтеза и активации ряда ферментов. Прежде всего нарушается проникновение глюкозы в клетку в инсулинчувствительных тканях и усвоение ее в клетке. При инсулиновой недостаточности снижается активность ключевых ферментов гликолиза, пентозного цикла, цикла Кребса, образование энергетически богатых соединений, гликогена, усиливается синтез глюкозы из аминокислот в связи с растормаживанием ферментов глюконеогенеза, а также превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу, что еще более усиливает гипергликемию. Высокая гипергликемия сопровождается глюкозурией, потерей воды, что определяет основные симптомы сахарного диабета: жажду, полиурию и похудание.

У больных сахарным диабетом активируются другие пути обмена глюкозы, не зависящие от инсулина: сорбитоловый, глюкуронатный и гликопротеиновый, в результате чего в клетке накапливаются избыточные количества сорбитола, глюкуроновой кислоты, гликозаминогликанов и гликопротеинов, участвующих в патогенезе различных осложнений сахарного диабета — нейропатии, катаракты, микроангиопатий.

Важным нарушением обмена веществ при инсулиновой недостаточности является усиление липолиза и липомобилизации в форме свободных жирных кислот, которые избыточно окисляются вместо глюкозы. Причиной усиления липолиза и увеличения мобилизации жирных кислот являются недостаток инсулина — в сочетании с характерным для сахарного диабета увеличением уровня катехоламинов и соматотропного гормона.

Избыточное окисление свободных жирных кислот в условиях инсулиновой недостаточности приводит к образованию большого количества ацетилкоэнзима-А, и как следствие этого — к избыточному образованию ацетоуксусной кислоты, бета-оксимасляной кислоты и других продуктов обмена, что вызывает метаболический ацидоз, кетонемию. Развитие диабетического кетоацидоза и кетонемической комы наблюдается при тяжелой инсулиновой недостаточности, близкой к абсолютной, и при избыточном содержании контринсулярных гормонов, в частности, глюкагона. Уменьшение секреции инсулина и относительное увеличение секреции глюкагона приводят к нарастанию продукции глюкозы печенью за счет глюконеогенеза и усиления гликолиза, избыточной мобилизации свободных жирных кислот и их окислению с формированием в печени кетоновых тел и ацетона.

При сахарном диабете с относительной инсулиновой недостаточностью отмечается увеличение содержания липопрогеидов очень низкой плотности — как за счет нарушения их элиминации из кровяного русла, так и увеличения синтеза в условиях гипергликемии и частично сохраненной секреции инсулина. При относительной инсулиновой недостаточности, умеренной гипергликемии и избыточном окислении свободных жирных кислот создаются условия для избыточного синтеза холестерина и триглицеридов печенью и избыточного образования атерогенных линопротеидов. При абсолютной инсулиновой недостаточности уменьшается активность липопротеиновой липазы, что приводит к увеличению уровня хиломикронов и липопротеидов низкой плотности и удлинению их циркуляции в сосудистом русле.

Лишение организма инсулина и нарушение утилизации глюкозы приводят к снижению синтеза белка и преобладанию его распада (катаболический эффект), в связи с чем развивается похудание, уменьшение мышечной массы, мышечная слабость.

Большое значение имеет также возникающее в условиях гипергликемии избыточное гликозилирование белков, которое может приводить к изменению их свойств. В частности, наиболее изучено гликозилирование гемоглобина, которое происходит неферментативным путем. В норме гликозилированный гемоглобин присутствует в крови в количестве 4~6 % от общего содержания гемоглобина крови. Особенностью гликозилированного гемоглобина является его более высокое сродство к кислороду, поэтому при повышении его содержания в крови у больных сахарным диабетом создаются условия для развития кислородного голодания тканей. При постоянной гипергликемии возрастает процесс связывания глюкозы не только с гемоглобином, но и другими белками организма, в частности, с белками мембран эритроцитов, свертывающей системы крови, мембраны эндотелия сосудов, хрусталика, базальной мембраны клубочков почки, коллагена и миелина, что может играть значительную роль в нарушении их функции и приводить к свойственным сахарному диабету осложнениям.

Дефицит инсулина вызывает значительные изменения электролитного обмена. Прогрессирующая потеря воды приводит к клеточной дегидратации, выходу электролитов (калия) из клетки во внеклеточную жидкость с последующей его потерей.

В генезе нарушения клеточных функций в инсулиннезависимых тканях может играть роль постоянная гипергликемия. Избыточное поступление глюкозы в клетку в инсулиннезависимых тканях стимулирует полиоловый путь метаболизма глюкозы с избыточным образованием сорбита, что способствует клеточному отеку и нарушению функции клетки. Гликозилированне белков и полиоловый путь окисления глюкозы считаются наиболее важными в нарушении функции нервной ткани, способствуют уменьшению нервной проводимости, аксонального транспорта и структурным изменениям нервной ткани.

8. Что относят к основным клиническим проявлениям сахарного диабета и каковы особенности течения в зависимости от типа сахарного диабета?

Основными клиническими симптомами, патогномоничными для сахарного диабета, являются полиурия, жажда, похудание. Полиурия обусловлена осмотическим диурезом в связи с персистирующей гипергликемией, одновременно происходит потеря электролитов и воды. Жажда является следствием гиперосмолярного состояния; употребление воды может достигать нескольких литров в сутки. Потеря жировой и мышечной массы может быть выраженной — вплоть до значительного истощения, при этом аппетит у больных остается нормальным или даже повышенным. В связи с потерей электролитов возникает мышечная слабость. Уменьшение внутрисосудистого объема вызывает наклонность к ортостатической гипотензии. Из других жалоб можно отметить кожный зуд, наклонность к гнойничковым заболеваниям кожи, плохую репарацию ран.

У больных сахарным диабетом 1-го типа при резко выраженной жажде, полиурии, гипергликемии и отсутствии лечения заболевание осложняется развитием диабетического кетоацидоза, который сопровождается ухудшением общего состояния больных, снижением аппетита, появлением тошноты и рвоты, что способствует быстрому нарастанию обезвоживания и повышению осмолярности крови. Обезвоживание, метаболический ацидоз и повышение осмолярности крови способствуют развитию нарушений со стороны центральной нервной системы и развитию диабетической комы. Иногда заболевание дебютирует развитием диабетической комы, и в таких случаях именно она обычно является причиной срочной госпитализации. После адекватной инсулинотерапии может наступить улучшение и даже нестойкая ремиссия, но затем заболевание неуклонно прогрессирует. Через 10–20 лет появляются клинические признаки диабетических осложнений со стороны органов зрения, центральной нервной системы, почек. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности.

При сахарном диабете 2-го типа симптоматика выражена нерезко и проявляется сухостью во рту, незначительной жаждой, умеренной полиурией. СД 2-го типа часто сочетается с ожирением; потеря массы тела при нем выражена нерезко или отсутствует. Считается, что ожирение с центрипетальным расположением жира, т. е. с преимущественным его отложением в области живота, груди, лица с изменением соотношения окружности талии к окружности бедер в сторону увеличения, повышает риск развития сахарного диабета. Начало СД постепенное, часто проходит незаметно для больного. Причиной обращения к врачу могут быть уже развившиеся осложнения сахарного диабета со стороны органов зрения, центральной и периферической нервной системы, почек. Генерализованный кожный или влагалищный зуд у женщин, рецидивирующие гнойничковые или грибковые поражения кожи также могут быть причиной обращения к врачу. Иногда больные вообще не предъявляют никаких жалоб, и диагноз устанавливается случайно. Течение диабета 2-го типа медленное, без наклонности к кетозу, однако у 10–20 % больных через 5—15 лет развивается абсолютный дефицит инсулина и потребность в инсулинотерапии. Считается, что причиной такой трансформации может быть скрыто протекающий аутоиммунный процесс, вызывающий разрушение бета-клеток, а также неадекватное лечение, т. к. длительная гипергликемия или передозировка пероральных сульфаниламидных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, могут вызывать истощение бета-клеток и их гибель. Нефропатия при этом типе сахарного диабета развивается реже, однако у больных часто наблюдается выраженный атеросклероз.

9. Какие величины сахара крови служат критериями сахарного диабета и нарушенной толерантности к глюкозе?

У здоровых людей уровень глюкозы крови натощак в капиллярной крови не превышает 5,5 мМ/л, а через два часа после нагрузки глюкозой (75 г глюкозы) должен быть не выше 7,8 мМ/л. Для плазмы венозной крови соответствующие цифры 6,1 и 7,8 мМ/л.

В случаях, когда сахар в крови натощак (капиллярная кровь) при повторном определении превышает 6,1 ммоль/л, можно заподозрить сахарный диабет. Если через два часа после приема 75 г глюкозы концентрация глюкозы крови равна или выше 11,1 ммоль/л, можно считать, что данный больной страдает сахарным диабетом. Если сахар в случайно взятой пробе капиллярной крови выше 11,1 ммоль/л, диагноз сахарного диабета также можно считать установленным. Когда для лабораторной диагностики используется плазма венозной крови, то о сахарном диабете говорят, если натощак уровень сахара равен или превышает 7,0 ммоль/л, а после приема глюкозы равен или превышает 11,1 ммоль/л.

Если же сахар крови натощак (капиллярная кровь) не превышает 6.1 ммоль/л, а после нагрузки глюкозой (75 г) через два часа колеблется в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то можно говорить о нарушенной толерантности к глюкозе. При определении в плазме венозной крови нарушенная толерантность к глюкозе диагностируется, если сахар крови натощак меньше 7,0 ммоль/л, а через два часа колеблется от 7,8 до 11,1 ммоль/л. Для диагностики нарушенной толерантности к глюкозе можно использовать и упрошенный тест, когда исследуется только уровень сахара крови через два часа после нагрузки глюкозой (критерии оценки те же).

В отдельных случаях сахар крови натощак находится в пределах от 5,6 до 6,1 для капиллярной крови и от 6,1 до 7,0 для плазмы венозной крови, однако после нагрузки глюкозой не превышает нормальных пределов, т. е. оказывается ниже 7,8 мМ/л для капиллярной крови и плазмы венозной крови — тогда говорят о нарушенной гликемии натощак. Считается, что нарушенная гликемия натощак, как и нарушенная толерантность к глюкозе, является фактором риска развития сахарного диабета.

10. В чем заключаются основные проявления диабетических микроангиопатии при сахарном диабете?

Микроангиопатия — характерное осложнение длительно текущего и плохо компенсированного сахарного диабета. Микроангиопатия представляет собою генерализованное дегенеративное повреждение мелких сосудов, в основном капилляров, а также артериол и венул. Наиболее интенсивно поражаются капилляры почечных клубочков (нефропатия), сетчатки глаза (ретинопатия), нервов (полинейропатия).

11. Какие патологические изменения наблюдаются при микроангиопатии?

Общим для этого тина изменений сосудов являются утолщение базальной мембраны капилляров (за счет избыточного синтеза коллагена IV типа, протеогликанов, фибронектина, ламинина), отложение в стенку сосуда PAS-положительных веществ (гликопротеинов, гликозоаминогликанов), гиалиноз стенок артериол, тромбообразование в микроциркуляторном русле (в связи с повышенной агрегацией тромбоцитов), появление аневризм капилляров, пролиферация эндотелия и перителия, а также расширение и тромбозы венул. Коллаген, фибронектин и ламинин являются важнейшими компонентами базальной мембраны капилляров, которые отвечают за ее структуру, заряд и селективную проницаемость: протеогликаны участвуют в барьерной функции и задерживают фильтрацию плазменных белков. Изменения структурных свойств базальной мембраны, заряда и проницаемости обусловливают нарушения ее функций при сахарном диабете.

Причинами микроангиопатии являются нарушения всех видов обмена, изложенные ранее, среди которых особое значение придают следующим:

1) гликозилированмю белков, гипоксии тканей в связи с избытком гликозилированного гемоглобина;

2) усилению сорбитолового пути окисления глюкозы;

3) дисфункции эндотелия со снижением продукции оксида азота, простациклина, антитромбина 3 и повышением уровня тромбоксана и эндотелина, что вызывает спазмирование сосудов и повышение агрегации тромбоцитов;

4) активации ренин-ангиотензиновой системы;

5) снижению синтеза белка;

6) активизации перекисного окисления липидов.

С гиперпродукцией эндотелием факторов роста связывают избыточный синтез коллагена, гликопротеинов и утолщение базальной мембраны капилляров.

В условиях гипергликемии активируется сорбитоловый путь окисления глюкозы — в первую очередь в нейронах и в эндотелиальных клетках. Увеличенное содержание сорбитола в нейронах приводит к подавлению синтеза важнейшего компонента миелина — миоинозитола и снижает активность Nа⁺К⁺-АТФазы, что приводит к нарушениям в проведении нервного импульса. Накопление сорбитола в эндотелии также ведет к его дисфункции.

Неферментативное гликозилирование белков в условиях гипергликемии приводит к образованию гликозилированных форм гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза с нарушением их функции и утилизации. Гликозилированные липопротеиды не распознаются соответствующими рецепторами, что приводит к удлинению времени их циркуляции в сосудистом русле. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к действию коллагеназы, что приводит к его избыточному накоплению в базальной мембране капилляров и в коже больных. Связывание гликозилированных белков с рецепторами на макрофагах и эндотелиальных клетках стимулирует секрецию цитокинов, факторов свертывания, что ведет к избыточному тромбообразованию, спазму сосудов, нарушениям кислородного снабжения тканей. Активация глюкуронатного пути окисления глюкозы приводит к усиленному образованию гликозаминов с последующим их отложением в стенку сосудов.

12. Как клинически проявляется диабетическая нефропатия?

Диабетическая нефропатия или интеркапиллярный гломерулосклероз (синдром Киммельстил-Вильсона) является тяжелым осложнением сахарного диабета и чаще развивается у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Скорость развития этого осложнения зависит от длительности заболевания, степени компенсации сахарного диабета, а также от наличия способствующих факторов — артериальной гипертензии, инфекции мочевыводящих путей, использования нефротоксичных лекарственных средств. Морфологической основой развития гломерулосклероза является поражение капилляров клубочка, утолщение базальной мембраны, формирование микроаневризм, отложение PAS-положительных веществ в межкапиллярных пространствах, утолщение стенок артериол.

По клинической симптоматике различают три стадии:

• пренефротическая,

• нефротическая,

• нефросклеротическая.

В пренефротической стадии клинические проявления заболевания отсутствуют. Наиболее ранним лабораторным признаком начинающейся нефропатии является микроальбуминурия, когда выделяется от 30 до 300 мг белка в сутки — подобная микроальбуминурия выявляется только специальными методами. Увеличение проницаемости базальной мембраны для белка связывают с изменениями зарядоселективных свойств мембраны, обусловленных нарушением ее структуры, уменьшением содержания протеогликанов, гепаринсульфата, иммунологическими нарушениями. Вторым ранним проявлением начинающейся нефропатии является повышение скорости клубочковой фильтрации, повышение почечного кровотока и внутриклубочковая гипертензия, патогенез которых точно не установлен. Повышение скорости клубочковой фильтрации является одним из наиболее ранних проявлений влияния гипергликемии на функцию почек.

Внутри клубочковую гипертензию связывают с расширением приносящей и сужением выносящей артериолы клубочка, а в отдельных случаях с развитием системной артериальной гипертензии.

В нефротической стадии имеются типичные черты нефротического синдрома — протеинурия, гипопротеинемия, отеки, гиперхолестеринемия, присоединяется артериальная гипертензия. В этой стадии клубочковая фильтрация прогрессивно снижается, отмечается также повышение почечного порога проходимости для глюкозы, нарастающая протеинурия. Типичный нефротический синдром развивается примерно у 30 % больных диабетической нефропатией.

В нефросклеротической стадии имеется стойкая артериальная гипертония и синдром хронической почечной недостаточности. Потребность в инсулине в этот период времени уменьшается в связи с нарушением активности инсулиназы почек.

13. Какие стадии диабетической ретинопатии различают?

При диабетической ретинопатии различают три стадии:

• непролиферативная ретинопатия,

• препролиферативная ретинопатия,

• пролиферативная ретинопатия.

Для непролиферативной ретинопатии характерно появление на глазном дне аневризматических расширений капилляров и неравномерности венул, возможно появление микрокровоизлияний в виде точек или пятен округлой формы, а также единичных экссудатов в связи с увеличением проницаемости капилляров. В стадии препролиферативной ретинопатии к указанной выше картине глазного дна присоединяются изменения вен сетчатки, увеличивается число очагов кровоизлияний и экссудации в ткань сетчатки, что вызывает снижение остроты зрения. В этой стадии уже возможно рубцевание и угроза отслойки сетчатки, для профилактики которой применяют лазерную коагуляцию. В последующем, в стадии пролиферативной ретинопатии, отмечаются новообразование сосудов и пролиферация в ткани сетчатки, развитие более массивных очагов кровоизлияний, рубцевание, отслойка сетчатки. Диабетическая ретинопатия — одна из основных причин слепоты у больных сахарным диабетом.

14. Чем характеризуется диабетическая нейропатия?

Диабетическая нейропатия включает:

• мононейропатию;

• полинейропатию;

• радикулопатию;

• вегетативную нейропатию.

Мононейропатия — поражение одного из периферических нервов, в том числе и черепно-мозговых. Характерны спонтанные боли, нарушения чувствительности, парезы, снижение и выпадение рефлексов. Из черепно-мозговых нервов могут поражаться III, V, VI–VIII пары. III, IV и VI пары относятся к группе глазодвигательных нервов. Их поражение проявляется парезами глазодвигательных мышц, болями в глазнице и височной области, расстройствами зрачковых реакций.

Наиболее частая форма — полинейропатия, которая характеризуется дистальными, преимущественно чувствительными нарушениями («носки» и «перчатки») и чаще начинается с ног. Вначале страдает вибрационная чувствительность, затем болевая, тактильная и температурная, отмечается снижение и выпадение коленных и ахилловых рефлексов. Наблюдаются интенсивные боли, особенно в ночное время, парестезии, онемение, ощущение слабости в нижних конечностях. Двигательные нарушения проявляются снижением мышечной силы, гипотрофией мышц.

Довольно часто на фоне неврологических нарушений развиваются трофические нарушения кожи, ее истончение, выпадение волос, легкая ранимость, замедленное заживление ран, наклонность к образованию трофических язв. Проявления диабетической периферической нейропатии также включают в себя язвенное поражение стоп, остеоартропатню, деформацию стопы. При нейропатии наблюдается нарушение равновесия между сгибательными и разгибательными группами мышц, что приводит к выбуханию головок плюсневых костей в сторону подошвы и образованию участков, испытывающих избыточное нагрузочное давление. Избыточное давление не ощущается больным вследствие снижения болевой чувствительности. Одновременно развивается диабетическая остеоартропатия — при ней наблюдаются остеопороз, гиперостозы, остеолиз, патологические переломы и спонтанные вывихи. Постоянное сдавление мягких тканей, вызванное деформацией стопы, трофические нарушения кожи способствуют формированию язвы стопы даже без поражения магистральных сосудов в нижних конечностях. Одним из вариантов диабетической остеоартропатии является диабетическая хейропатия, которая развивается у 15–30 % больных с СД 1-го типа. Клиническим проявлением диабетической хейропатии является утолщение кожи на кистях рук и нарушения разгибания пальцев — вначале мизинцев, а затем и других пальцев кистей рук. Характерна так называемая «рука праведника»: если попросить больного сложить ладони вместе, удерживая предплечья параллельно полу, то можно отметить, что ладонные поверхности кистей и пораженные пальцы не смыкаются.

Радикулопатия встречается редко, протекает с клиникой полирадикулоневрита.

Вегетативная нейропатия при СД сопровождается изменениями функции сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов. Диабетическая нейрокардиопатия характеризуется тахикардией, фиксированным ритмом сердца, дисфункцией левого желудочка в покое и при нагрузке, изменением чувствительности к катехоламинам, гипотонией, наклонностью к ортостатическим коллапсам. Нарушения болевой чувствительности сердца обусловливают атипичное безболевое течение инфаркта миокарда.

Вегетативная нейропатия проявляется также артериальной гипотензией в положении стоя (ортостатическая гипотензия), которая появляется при перемене положения тела и проявляется слабостью, потемнением в глазах, потливостью, обморочным состоянием. Считается, что артериальная гипотензия связана с изменением тонуса симпатической нервной системы, изменением чувствительности барорецепторов, изменением активности ренин-ангиотензиновой системы. Вегетативная нейропатия приводит к нарушению потоотделения, вследствие чего кожа становится сухой и легко травмируется. Сосудистая или вазомоторная нейропатия способствует перераспределению кровотока, образованию артериовенозных шунтов и обеднению капиллярного кровотока в нижних конечностях. На наличие вегетативной нейропатии указывают сухость кожи, повышение температуры стоп, наклонность к гипотензии, ортостатическому коллапсу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдается как замедление перистальтики, так и ее ускорение, снижение тонуса сфинктеров. Диабетическая энтеропатия проявляется диареей (частота дефекаций 20–30 в сутки), преимущественно в ночное время.

Поражение мочевыделительной системы проявляется нарушением перистальтики мочеточников, возникновением рефлюксов, атонией мочевого пузыря, нарушением его опорожнения, что может способствовать его инфицированию с развитием восходящей инфекции и пиелонефрита.

15. Какие синдромы включает в себя диабетическая макроангиопатия?

Под диабетической макроангиопатией понимают атеросклеротическое поражение аорты и крупных артериальных стволов. При сахарном диабете у лиц среднего и пожилого возраста атеросклероз часто развивается ускоренным темпом. Наблюдается поражение коронарных сосудов (стенокардия, инфаркт миокарда), мозговых сосудов (ишемические инсульты), периферических сосудов с развитием так называемой диабетической гангрены.

Кроме того, при атеросклеротическом поражении почечных артерий может развиваться вторичная (реноваскулярпая) артериальная гипертензия.

16. Какие основные инфекционные осложнения сахарного диабета известны?

Наиболее частыми являются поражения кожи в виде рецидивирующих пиодермий, фурункулеза, карбункулов, микробной экземы, грибковых заболеваний.

При сахарном диабете часто наблюдается пиелонефрит, у многих больных он протекает латентно. Туберкулез легких, обычное в прошлом осложнение сахарного диабета, в настоящее время встречается относительно редко.

17. Как распознать диабетическую кому?

Развитие диабетической комы обусловлено резким обезвоживанием, накоплением кислых продуктов метаболизма, а также кетоновых тел — ацетоуксусной, бета-оксимасляной кислот и ацетона, т. е. нарастанием кетоацидоза.

Кома при сахарном диабете развивается постепенно, проходит несколько стадий, и ей часто предшествуют интеркуррентные заболевания, включая инфекции, сосудистые катастрофы, а также нарушения диеты, неадекватное лечение, отмена инсулина и другие состояния, способствующие усугублению инсулиновой недостаточности.

При развитии диабетического кетоацидоза самочувствие больного ухудшается: резко обостряются все симптомы сахарного диабета, в частности, жажда, полиурия; наряду с этим, нарастает слабость, утрачивается работоспособность, появляются сонливость, головные боли. Аппетит, до этого зачастую повышенный, снижается — вплоть до полной утраты, возникают тошнота и рвота, которые указывают уже на выраженную интоксикацию. Жажда и сухость во рту достигают такой степени, что больной говорит с трудом, невнятно. В выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона. В прекоматозном состоянии указанные симптомы прогрессируют, но определяющим является поражение центральной нервной системы: сознание больного все более затуманивается, он погружается в сон (разбудить больного удается только с помощью сильных раздражителей). В этот период при осмотре заметны признаки эксикоза, тонус глазных яблок понижен, дыхание шумное и глубокое (по типу Куссмауля), пульс частый, артериальное давление снижается, количество выделяемой мочи уменьшается вплоть до анурии, изо рта резкий запах ацетона, в крови отмечается высокий лейкоцитоз за счет нейтрофилов.

При развившейся диабетической коме сознание полностью утрачивается, рефлексы отсутствуют, возможны различные нарушения ритма сердца, артериальное давление падает (коллапс), наблюдается анурия, азотемия. При отсутствии адекватной терапии это состояние всегда заканчивается смертью.

18. Может ли развиваться диабетическая кома у больных с сахарным, диабетом. 2-го типа?

Сахарным диабетом 2-го типа болеют лица пожилого возраста, клинические симптомы у них выражены нерезко, кетоацидоз развивается сравнительно редко — из-за частичного сохранения секреции инсулина. Обычно, сахарный диабет 2-го типа компенсируется диетой или диетой в сочетании с пероральиыми сахароснижающими препаратами, однако, при длительном течении, особенно при плохой компенсации, развивается резистентность к действию этих препаратов, что требует назначения инсулина. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, интеркуррентных заболеваниях и других состояниях, повышающих потребность в инсулине, у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом декомпенсация может нарастать вплоть до развития диабетической кетоацидотической комы.

У пожилых людей, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, может развиваться особая форма комы — гиперосмолярная кома, обусловленная высокой гипергликемией и клеточной дегидратацией. Она возникает при высокой гликемии (26 ммоль/л и более) на фоне полиурии и невозможности достаточного введения жидкости (плохой уход, инсульт и т. п.). Факторами, способствующими развитию гиперосмолярной комы, могут также быть инфекционные заболевания: пневмония, инфекции мочевых путей, уросепсис. Почти у 90 % больных с гиперосмолярной комой наблюдается почечная недостаточность. По своему течению гиперосмолярная кома напоминает кетоаиидотическую, но при ней отсутствует кетоацидоз, метаболический ацидоз, дыхание Куссмауля. pH крови не меняется, уровень сахара крови повышается до 26 ммоль/л и более.

19. Каковы принципы терапии сахарного диабета?

В настоящее время стремятся к максимальной коррекции нарушений всех видов обмена веществ, при этом в отношении углеводного обмена ориентируются на уровень гликемии натощак и в течение дня, а также на уровень гликозилированного гемоглобина (в норме 4–6 %). При коррекции гликемии стремятся к тому, чтобы сахар крови натощак не превышал 5,5 ммоль/л, после еды 7,8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин был не более 7 %; моча не должна содержать глюкозы.

Принципы диетического лечения заключаются в следующем.

• Исключение простых сахаров и легкоусвояемых углеводов, чтобы избежать резких колебаний гликемии.

• Увеличение количества приемов пищи до 5–6 раз в день — как при лечении только диетой, так и при ее сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами, так как в этих случаях углеводы должны поступать малыми порциями равномерно в течение дня.

При использовании инсулина прием пищи проводится в часы, обусловленные особенностями действия того или иного типа препарата. Желательно также доводить кратность приемов пиши до 4–6 раз в день.

При сахарном диабете 1-го типа требуется обязательная заместительная терапия инсулином.

В случаях сахарного диабета 2-го типа основными методами терапии являются диета и пероральные сахароснижающие препараты; при недостаточной эффективности пероральных препаратов возможно применение инсулина как в комбинации с таблетированными препаратами, так и в качестве самостоятельного метода лечения.

При сочетанном лечении пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином введение инсулина начинают с минимальных доз, затем доза постепенно повышается под контролем гликемического профиля, т. е. колебаний сахара крови в течение дня.

20. Из каких продуктов должна состоять диета больного сахарным диабетом?

Основными продуктами для больного сахарным диабетом являются мясо, рыба, творог, кефир и другие кисломолочные продукты, овощи (кроме картофеля и бобовых), фрукты (кроме винограда и бананов, которые содержат глюкозу), сыр, масло растительное, животное (количество этих продуктов ограничивают при наклонности к кетозу); крупы, кроме рисовой и манной. Диета больного сахарным диабетом должна быть полноценной и содержать белки, жиры и углеводы в физиологических пропорциях. Калорийность диеты определяется характером выполняемой работы из расчета 30–65 ккал/кг идеальной массы тела. Углеводы дозируются в виде хлеба (или эквивалентного количества крупы или картофеля). Вместо сахара используют ксилит, сорбит, фруктозу или другие заменители сахара, которые не требуют для своего усвоения инсулина. Доза калоригенных заменителей сахара не должна превышать 30 г в сутки. Сейчас вместо сахара используют также заменители сахара — сластилин, сладекс (аспартам, нутрасвит) и другие, которые обладают сладким вкусом и практически не обладают калорийностью. При наличии сопутствующего ожирения калорийность пищи должна быть уменьшена с целью снижения массы тела.

21. В чем заключаются особенности действия пероральных сахароснижающих препаратов?

Эти препараты по химическому составу и механизму действия на организм делятся на две группы:

1) средства, увеличивающие секрецию инсулина — к этой группе относятся производные сульфанилмочевины (трех поколений) и фенилаланина;

2) средства, уменьшающие периферическую инсулинорезистентность — к этой группе относятся бигуаниды и производные тиазолидиндионов.

Механизм сахаропонижающего действия производных сульфанилмочевины связан со стимуляцией секреции эндогенного инсулина: они связываются с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в мембранах бета-клеток, блокируют эти каналы и стимулируют секрецию инсулина. Кроме того, сульфаниламидные препараты подавляют продукцию глюкозы и расщепление инсулина в печени и несколько повышают чувствительность тканей к инсулину. В настоящее время используются сульфаниламидные препараты второго и третьего поколений.

Сульфаниламидные препараты второго поколения

Глипизид (минидиаб) — таблетки по 5 мг. Начинает действие через 1–2 ч, продолжительность действия до 24 ч, выводится почками на 97 %. Дозировка — I—2 таблетки 2 раза вдень. Максимально — 6 таблеток в день.

Глибенкламид (манинил, бетаназ, эуглюкон), начало действия через

2-6 ч, длительность действия до 24 ч, выводится преимущественно почками: 59 % в первый день, 95 % через 5 дней. Выпускают в таблетках по 1,75; 3,5 и 5 мг, принимают в 2 приема. Максимальная суточная доза 20 мг.

Гликвидон (глюренорм). Действие развивается через 2–3 ч, продолжительность действия — 8 ч. Почками выводится всего 5 % препарата, поэтому он может использоваться при заболеваниях почек и почечной недостаточности. Принимают 2–3 раза в день, начиная с 1/2 таблетки; максимально — до 4 таблеток в день (1 таблетка глюренорма 30 мг приравнивается к 1000 мг толбутамида).

Гликлазид (предиан, диамикрон). Начало действия через 5 ч. период полувыведения — 6—14 ч, длительность действия до 24 ч. выводится почками на 60–70 % (полное выведение через 48 ч). Таблетки по 80 мг. Дозировка по 1 таблетке 2 раза в день. Максимально — до 4 таблеток в день.

Часто используемым препаратом из этой группы является гликлазид (предиан, диабетон, глидиаб), который помимо сахароснижаюшего оказывает ангиопротекторное действие, и поэтому показан больным с ангиопатиями. Заслуживает упоминания также глюренорм, который выводится почками в незначительных количествах и поэтому может использоваться у больных с почечными осложнениями. Наиболее сильным сахароснижающим действием из этой группы препаратов обладает глибенкламид (манинил).

Сульфаниламидные препараты третьего поколения

Глимепирид (амарил). После приема 4 мг амарила начальное действие развивается примерно через 2,5 ч, период полувыведения составляет 5~8 ч, причем примерно 60 % принятого препарата выводится с мочой и 40 % с калом. Прием пищи на всасывание препарата действия не оказывает. Производится в таблетках по 1, 2, 3, 4 мг. Начинают с малых доз, затем дозу повышают по мере необходимости. Средние дозы составляют от 1 до 4 мг, максимальная доза — 8 мг в сутки.

Производные фенилаланина

Репаглинид (новонорм) отличается быстрым началом действия, поэтому принимается за 30 мин или непосредственно перед приемом пищи. Особенностью действия этого препарата является восстановление ранней фазы секреции инсулина, в связи с чем он используется для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Производится в дозировке 0,5, 1,0 и 2 мг. Доза подбирается индивидуально, повышается с интервалом в 1–2 нед. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно с желчью.

Группа бигуанидов

Эти препараты снижают сахар крови за счет уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике, уменьшения глюконеогенеза из лактата, повышения чувствительности тканей к действию инсулина за счет воздействия на инсулиновый рецептор и улучшения транспорта глюкозы белками-переносчиками. Из группы бигуанидов в настоящее время рекомендуется только один препарат (представитель диметилбигуанидов) — метформин.

Применение метформина не сопровождается увеличением массы тела и гипогликемиями, как это может наблюдаться при использовании препаратов сульфанилмочевины или инсулина.

Метформин является препаратом выбора при сочетании сахарного диабета 2-го типа с ожирением, т. к. при его применении наблюдается снижение массы тела, однако он противопоказан больным с тяжелыми поражениями сердца, легких, почек, печени, при злоупотреблении алкоголем, в старческом возрасте, при беременности, малокровии, тяжелых инфекциях, операциях и травмах из-за опасности развития молочнокислого ацидоза. Особенности действия препаратов метформина приведены ниже.

Метформин (глиформин, сиофор, глюкофаг). Максимальное действие через 2–3 ч после приема, период полувыведения — 4,5 ч. Таблетки по 250, 500, 850 мг. Дозировка 250–500 мг 1–3 раза в сутки. Максимально — до 3 г в сутки.

Глибомет — комбинированный препарат, содержащий глибенкламид в дозе 2,5 мг и метформина 400 мг; сочетает стимулирующее воздействие на бета-клетки островкового аппарата с уменьшением периферической инеулинорезистентности.

В настоящее время у больных с сахарным диабетом 2-го типа начато применение (стадия клинических испытаний) нового класса противодиабстичееких препаратов из группы тиазолидиндионов (ротаглинид, розиглитазон). Особенностью действия этих препаратор; является преодоление инсулиновой резистентности за счет усиления передачи сигнала от инсулинового рецептора.

22. Каковы абсолютные показании к назначению инсулина?

Они сводятся к следующему:

• сахарный диабет 1-го типа;

• кетоацидоз, диабетическая кома;

• диабетическая нефропатия с нарушением функции почек;

• тяжелые поражения печени;

• беременность и роды;

• резистентность к пероральным препаратам, отсутствие эффекта;

• инфекционные поражения кожи: фурункулез, карбункулы, трофические язвы;

• истощение;

• хирургические вмешательства;

• воспалительные процессы любой локализации.

23. Каковы современные принципы лечения сахарного диабета 1-го типа?

Цель лечения — нормализация обмена веществ и прежде всего — нормализация уровня глюкозы крови. Основными способами лечения сахарного диабета остаются диетотерапия и введение инсулина. Главное условие — максимальное соответствие доз вводимого инсулина и физиологического уровня инсулина крови. Для этой цели используют различные препараты инсулина и различные схемы введения, в частности, режим многократных инъекций, сочетание препаратов различной продолжительности действия, введение инсулина с помощью носимого дозатора, шприцев-ручек, а также новые ингаляционные формы введения инсулина. В настоящее время наиболее оптимальной считается интенсивная инсулинотерапия, при которой сочетается введение инсулина длительного действия — для нормализации базальной гипергликемии и введение инсулина короткого действия перед приемом пищи — для нормализации постпрандиальной гипергликемии. Необходимо определить желаемые уровни гликемии, максимально приближенные к нормальным физиологическим колебаниям (3,9–7,2 мМ/л в течение дня).

24. Какие основные группы препаратов инсулина используются?

Препараты сверхкороткого действия (лизпро-инсулин): начало действия 5—10 мин, пик действия 0,5–2,5 ч, длительность действия 3–4 ч. Этот инсулин можно вводить непосредственно перед едой или даже во время еды.

Препараты короткого действия, человеческий инсулин короткого действия (растворимый инсулин, простой инсулин) — начало действия 30 мин, пик — 1–4 ч, длительность — 5–8 ч. При интенсивной терапии вводится за 30 мин до еды. При двухразовом режиме вводится утром (2/3 суточной дозы) и вечером (1/3), часто в комбинации с инсулином длительного действия.

Препараты средней длительности действия: человеческий инсулин NPH, человеческий инсулин семиленте, человеческий инсулин ленте. Особенностью действия этих препаратов является замедленное начало действия (1–3 ч), отсроченный пик действия (6-12 ч), длительность действия от 18 до 24 ч.

Препараты длительного действия (человеческий инсулин ультраленте) — начало действия — 4–8 ч, пик действия — 14–20 ч, продолжительность действия — 20–36 ч.

Комбинированные препараты, состоящие из смеси инсулина короткого действия и инсулина средней длительности действия в различных соотношениях. Их отличает быстрое начало действия (примерно через 30 мин) и различная, в зависимости от содержания инсулина длительного действия, продолжительность действия.

25. Как рассчитать суточную дозу инсулина?

Доза инсулина значительно варьирует в зависимости от индивидуальной чувствительности к инсулину, уровня гликемии и степени компенсации сахарного диабета: можно начинать с 0,3–0,5 ЕД/кг идеальной массы тела больного в сутки.

Если используется инсулин короткого действия, то 2/3 суточной дозы вводится утром, 1/3 — вечером. В период максимального действия инсулина — примерно через 3 ч от момента введения, больной должен получать углеводы: хлеб, картофель или кашу. 100 г хлеба по количеству углеводов примерно приравнивается к 200 г картофеля или к 30 г крупы. Сахар крови исследуется натощак и в течение дня. При сохранении гипергликемии доза инсулина постепенно повышается на 4–8 ЕД ежедневно до достижения нормогликемии.

При использовании инсулинов средней длительности действия их вводят однократно утром в суточной дозе. Прием основного количества углеводов нужно приурочить к периоду максимального действия; обязателен прием пищи на ночь, т. к. действие этих инсулинов продолжается и ночью, и возможно возникновение гипогликемии. К недостаткам этих видов инсулина относится позднее начало действия, что часто требует дополнительного введения инсулинов короткого действия. Как самостоятельный метод лечения в настоящее время практически не используется.

Сейчас получили распространение комбинированные инсулины промежуточного действия, которые в большинстве состоят из смеси растворимого инсулина и инсулина средней длительности действия. При такой комбинации действие начинается раньше и продолжается меньше, что позволяет избежать ночных гипогликемий. Предлагают также вводить эти виды инсулина дважды: 2/3 дозы утром и 1/3 перед ужином. При подборе доз в этом случае начинают с 50 % от расчетной дозы: 0,70 ЕД/кг идеальной массы тела. При отсутствии эффекта дозу постепенно увеличивают под контролем гликемии.

В настоящее время чаще применяют интенсивную терапию: утром или вечером вводят 30 % от суточной дозы в виде инсулина длительного действия с целью коррекции сахара крови натощак; остальной инсулин вводится перед приемом пищи за 30 мин в виде растворимого инсулина по 6-8-10 ЕД (максимально 12 ЕД) в зависимости от углеводного содержания еды. Для усвоения 10–12 г углеводов (1 хлебная единица) необходимы 1,5 ЕД инсулина (1 хлебная единица содержится в 25 г хлеба, 50 г картофеля, 100 г яблок и т. д.). Предпочтение отдается быстродействующим аналогам инсулина, которые отличаются и меньшей общей продолжительностью действия, например, лизпро-инсулину, т. к. при его применении лучше воспроизводятся физиологические колебания постпрандиальной инсулинемии. К настоящему времени успешно проходят клинические испытания ингаляционные формы введения инсулина. Эти препараты обычно используют при интенсивной терапии для введения перед едой. Показана их эффективность у больных различного возраста.

26. Каковы осложнения инсулинотерапии? Как они распознаются?

Наиболее частым и опасным осложнением является гипогликемия. Причинами гипогликемии являются:

• пропущенный или несвоевременный прием пищи;

• увеличение дозы инсулина;

• физическая нагрузка;

• употребление алкоголя;

• спонтанное выделение или ускоренное всасывание инсулина;

• передозировка пероральных сахароснижающих средств, в особенности, у пожилых людей.

Симптомы гипогликемии, чувство голода, потливость, дрожание рук, слабость, сердцебиение, невнятная речь, парестезии в области рта, головокружение, головная боль, чувство тревоги, страх, эйфория, тошнота, затруднения в концентрации внимания, двоение в глазах. Возможны расстройства сознания с появлением нарушений ориентации в месте и времени, возбуждением, неадекватным поведением. При дальнейшем углублении гипогликемии возможно появление судорог и полная утрата сознания. При осмотре больного обращают внимание на влажность кожи, тахикардию, отсутствие признаков обезвоживания, повышение мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, судороги. По мере прогрессирования гипогликемии и вовлечения в процесс продолговатого мозга наблюдается исчезновение потливости, снижение сухожильных рефлексов вплоть до развития арефлексии, артериальное давление снижается, появляются расстройства дыхания и его остановка.

27. Какой уровень сахара крови позволяет говорить о гипогликемии? Есть ли соответствия между степенью гипогликемии и ее клиническими проявлениями? 3 чем заключается лечебная тактика при гипогликемии?

Лабораторным доказательством гипогликемии является уровень сахара крови менее 3,5 ммоль/л. Тяжесть гипогликемии определяется уровнем сахара крови. При сахаре крови:

• менее 3,5 ммоль/л появляются симптомы гормональной контррегуляции: потливость, тахикардия, чувство жара, голода;

• менее 2,8 ммоль/л — расстройства интеллектуальной и поведенческой функций;

• менее 2,0 ммоль/л — вялость, апатичность, сонливость;

• менее 1,7 ммоль/л — кома, изменения электроэнцефалограммы, судороги;

• менее 1 ммоль/л — необратимые нарушения, смерть.

Помощь больному с гипогликемией заключается в следующем.

Если сознание не утрачено, больному дают легкоусвояемые углеводы — сладкий чай, хлеб.

Если сознание утрачено — вводят 40 % раствор глюкозы внутривенно в количестве до 100 мл; 1 мг глюкагона внутримышечно. В дальнейшем, если сознание не восстанавливается, введение глюкозы повторяют для поддержания сахара крови в пределах умеренной гипергликемии (6.1–7,8 мМ/л), проводят мероприятия, направленные на предупреждение отека мозга. При выходе больного из гипогликемической комы у него может отмечаться преходящая неврологическая симптоматика, расстройства памяти. При частых рецидивах гипогликемических состояний возможно развитие энцефалопатии со снижением интеллекта.

28. Каковы основные принципы лечения диабетической комы?

В основе лечения диабетического кетоацидоза, а также диабетической комы лежат следующие основные принципы.

• Регидратация, для чего больному вводится изотонический раствор в количестве 5–6 л за первые сутки лечения.

• Коррекция метаболического ацидоза, для чего вводится раствор бикарбоната натрия только под контролем кислотно-щелочного равновесия крови. Введение бикарбоната натрия при нормальном pH крови не рекомендуется из-за опасности развития отека головного мозга.

• Устранение инсулиновой недостаточности с помощью внутривенного введения простого, растворимого инсулина (не пролонгированного действия!). Вводить инсулин нужно внутривенно капельно. Обычно введение инсулина начинают примерно с 12 ЕД в час. Эта доза может быть увеличена при отсутствии эффекта, т. е. при сохранении высокой гликемии.

• Коррекция гипокалиемии, которая, как правило, имеется при диабетическом кетоацидозе, путем внутривенного введения раствора хлорида калия под контролем уровня калия крови и ЭКГ.

Если причиной развития диабетической комы явилось инфекционное заболевание или сосудистая катастрофа, назначают соответствующую терапию (см. раздел «Неотложная помощь в терапии»).

29. В чем заключается профилактика сахарного диабета?

Лицам, имеющим достоверно более высокий риск развития сахарного диабета — при наличии наследственной отягощенности по сахарному диабету, особенно, если сахарным диабетом страдают оба родителя, при ожирении, при тяжелых сосудистых заболеваниях, а также, если в прошлом регистрировались нарушения толерантности к глюкозе, можно рекомендовать диету с ограничением легкоусвояемых углеводов, коррекцию массы тела, умеренные физические нагрузки, контрольные исследования сахара крови. Лекарственная профилактика сахарного диабета разработана недостаточно. Программы первичной профилактики сахарного диабета 1-го типа проводятся в настоящее время в ряде стран Европы и в США. Цель всех современных программ заключается в выявлении и лечении лиц на поздней стадии доклинического периода болезни.

Диффузный токсический зоб

1. Что такое диффузный токсический зоб?

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь, или болезнь Грейвса) — заболевание, обусловленное избыточной секрецией тиреоидных гормонов диффузной (не узловой) тканью щитовидной железы. Гиперфункция щитовидной железы обусловлена воздействием на нее особых антител, обладающих тиреостимулирующим действием.

2. Каковы современные представления об этиологии и патогенезе диффузного токсического зоба?

В настоящее время диффузный токсический зоб рассматривается как генетически обусловленное, аутоиммунное заболевание, вызванное образованием специфических антитиреоидных антител. Наследственный характер заболевания подтверждается семейным «накоплением» зоба, ассоциацией с некоторыми антигенами системы HLA (В8, DR3, DW3), обнаружением антител к щитовидной железе у родственников больных.

Нарушения иммуногенеза связаны с наследственным дефицитом функции Т-супрессоров, что ведет к образованию запрещенных клонов Т-хелперов, способствующих синтезу антитиреоидных антител. Их популяция гетерогенна. При этом наибольшее патогенетическое значение имеют две группы.

• LATS-фактор (long act thyroid stimulator) — антитела, являющиеся агонистами рецепторов к тиреотропному гормону гипофиза (ТТГ), т. е. усиливающие функцию щитовидной железы.

• РСИ (рост стимулирующие иммуноглобулины) — антитела являющиеся агонистами к рецепторам инсулиноподобного фактора роста I типа и/или соматомедина С, локализованным в щитовидной железе.

Другие классы антител, в частности, обладающие блокирующим и/или антагонистическим воздействием на рецепторы к ТТГ, антитела к пероксидазе щитовидной железы, тиреоглобулину, микросомальной фракции, иуклеарному компоненту, обнаруживаются при диффузном токсическом зобе реже и, как правило, в меньшем титре.

Поскольку при диффузном токсическом зобе тиреотропиновые рецепторы находятся под постоянным стимулирующим воздействием LATS-фактора, утрачивается регуляторное влияние ТГГ на щитовидную железу и происходит бесконтрольная выработка избыточного количества ее гормонов. Развивается тиреотоксикоз, как правило, сопровождающийся ростом щитовидной железы. По принципу отрицательной обратной связи тиреоидные гормоны подавляют выработку ТТГ в гипофизе и его уровень в крови снижается.

Гормоны щитовидной железы повышают чувствительность рецепторов симпатической нервной системы к воздействию катехоламинов, что сказывается, главным образом, на функционировании сердечно-сосудистой (тахикардия, повышение артериального давления) и центральной нервной системы (тревога, раздражительность, нарушение сна, мелкий тремор).

Катаболический эффект тиреоидных гормонов проявляется потерей массы тела, мышечной слабостью, чувством жара и другими симптомами.

В 18~20 % случаев при диффузном токсическом зобе возникает офтальмопатия, которая представляет собой самостоятельный аутоиммунный воспалительный процесс в глазодвигательных мышцах и тканях орбиты. При этом развитие диффузного токсического зоба и офтальмопатии не обязательно происходит параллельно. Офтальмопатия может наблюдаться как на фоне повышенной, так и нормальной или сниженной функции щитовидной железы.

3. Какие факторы способствуют развитию диффузного токсического зоба?

Болезнь встречается как у молодых, так и у пожилых людей, однако чаще заболевают женщины в возрасте 20–50 лет. Развитие клинической картины может быть спровоцировано поездкой в местность с жарким климатом, сильным психоэмоциональным стрессом (развод, смерть родственника), родами, оперативным лечением, тяжелой инфекцией, черепно-мозговой травмой.

4. Какие жалобы характерны для пациентов с диффузным токсическим зобом.?

Наиболее часто отмечаются жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы. Сердцебиение беспокоит больных, как правило, в ночное время, а в случае возникновения мерцательной аритмии появляется ощущение замирания и перебоев в работе сердца. Следует отметить, что иногда при объективном наличии нарушений ритма больные субъективно их не ощущают.

Довольно часто больные обращают внимание на снижение массы тела, причем аппетит может быть сохранен или даже усилен.

В некоторых случаях ведущей жалобой становится мышечная слабость (пациенты не могут выполнять или выполняют с трудом обычную для них физическую нагрузку: уход за ребенком, уборка квартиры, приготовление пищи и т. п.). Характерно, но не обязательно появление слабости вначале в ногах (трудно войти в трамвай, подняться по лестнице) с дальнейшим развитием общей слабости.

Типичным считается появление чувства внутренней дрожи (симптом «телеграфного столба»), дрожания рук, которое препятствует выполнению мелкой и точной работы или ведет к изменению почерка. Изредка в тяжелых случаях может появляться крупный, размашистый тремор.

Часто больных беспокоит чувство жара, потливости, хотя температура тела не повышается. Из-за постоянного чувства жара больные с диффузным токсическим зобом носят очень легкую одежду даже в холодное время года, легко укрываются во время сна, плохо переносят теплую и жаркую погоду.

Отмечаются жалобы со стороны центральной нервной системы: тревога, раздражительность, плаксивость, нарушения сна, снижение умственной работоспособности.

При значительном увеличении щитовидной железы больные или окружающие могут обратить внимание на изменение формы шеи, появление зоба.

Стул у больных тиреотоксикозом учащается до 3–4 раз в сутки, становится кашицеобразным.

Особо следует обращать внимание на жалобы, характерные для офтальмопатии. Возможны жалобы на ощущение распирания за глазами, слезотечение, «чувство песка» в глазах, экзофтальм, в тяжелых случаях — двоение в глазах, снижение остроты зрения.

5. Какие симптомы встречаются при осмотре больного с диффузным токсическим зобом?

При осмотре выявляется гладкая, теплая, бархатистая, влажная кожа, мелкий тремор пальцев рук, хорошо заметный при вытягивании рук с растопыренными пальцами (симптом Мари), особенно, если врач фиксирует предплечье вытянутой руки пациента. Окраска кожи розовая, иногда отмечается пигментация кожи век.

Изредка встречается специфическое поражение кожи, обусловленное отложением в ней большого количества кислых мукополисахаридов вследствие иммунного воспаления — так называемая претибиальная микседема. Обычно поражается кожа передней поверхности голеней, стоп. Она становится отечной, утолщенной, напоминает кожуру апельсина, но пурпурно- или коричнево-красного цвета. Волосы на пораженном участке огрубевают. Возможно появление зуда.

Для диффузного токсического зоба характерна постоянная тахикардия свыше 90 уд/мин, отсутствие урежения пульса на вдохе, в покое и во время сна. Артериальное давление, как правило, повышено, преимущественно за счет систолического давления, в то время как диастолическое может быть снижено.

В начальных стадиях заболевания границы относительно!! сердечной тупости остаются нормальными, при развитии тиреотоксической миокардиодистрофии умеренно расширяются как за счет предсердий, так ц желудочков. Тоны сердца длительное время остаются звучными. I тон на верхушке может быть даже усилен, в дальнейшем возможно появление систолического шума. Появление мерцательной аритмии свидетельствует о наличии значительных дистрофических изменений миокарда и часто сопровождается сердечной недостаточностью.

Щитовидная железа у пациентов равномерно увеличена, эластичная, чаще без узлов. Важным симптомом является сосудистый шум, выслушиваемый над щитовидной железой.

Со стороны глаз выявляются симптомы, связанные непосредственно с повышением уровня тиреоидных гормонов — тиреотоксикозом, и обусловленные аутоиммунной офтальмопатией.

Так, имеющееся на фоне тиреотоксикоза повышение симпатического тонуса приводит к тому, что тонус мышцы Мюллера, поднимающей верхнее веко и иннервируемой симпатическим нервом, также повышается. По этой причине возникают следующие симптомы: появление белой полоски склеры между краем верхнего века и краем роговицы при движении глазного яблока вверх (симптом Кохера); то же — при движении глазного яблока вниз (симптом Грефе); широкое раскрытие глазной щели (симптом Дельримпля); блеск глаз (симптом Краузе) и некоторые другие. Диагностическое значение указанных симптомов относительно невелико, так как зачастую они могут встречаться у больных с вегетативными неврозами и даже иногда у здоровых людей.

Более важным является симптом Мёбиуса — нарушение конвергенции глазных яблок вследствие слабости глазных мышц (как частного проявления общей мышечной слабости). Данный симптом часто встречается при тиреотоксикозе и гораздо реже при других заболеваниях, например, высокой степени миопии.

Аутоиммунная офтальмопатия протекает с увеличением в объеме ретробульбарной клетчатки и поражением глазных мышц, что ведет к прогрессирующему экзофтальму за счет протрузии глазных яблок вперед, а также к нарушению движений глазных яблок (парез взора кверху, нарушение верхнебоковых движений). При осмотре отмечается экзофтальм, обычно несколько асимметричный, но двусторонний, инъекция сосудов склер в сочетании с отеком и инфильтрацией век, конъюнктивит. Отек ретробульбарной клетчатки может вызывать сдавление зрительного нерва и сосудистого пучка. При значительном экзофтальме веки полностью не смыкаются, что может привести к высыханию роговой оболочки с последующим изъязвлением и инфицированием.

6. Каковы особенности клинической картины у мужчин и лиц пожилого возраста?

В целом для мужчин характерно более тяжелое быстропрогрессирующее течение заболевания, часто рефрактерное к консервативной терапии. У них чаще наблюдается выраженная офтальмопатия. Хотя у больных диффузным токсическим зобом мужчин нередко полностью отсутствуют жалобы на сердцебиение и меньше выражена тахикардия, тяжелая миокардиодистрофия встречается чаше.

В пожилом возрасте часто отсутствует существенное увеличение щитовидной железы, редко возникает экзофтальм. Единственным проявлением болезни может быть поражение сердечно-сосудистой системы — мерцательная аритмия и прогрессирующая сердечная недостаточность.

7. Как классифицируют тиреотоксикоз по степени тяжести?

Выделяют три степени тяжести тиреотоксикоза: легкая (I), средняя (II) и тяжелая (III). Для легкой степени тяжести характерна сомнительная клиническая картина (симптомы выражены нечетко); анализ крови на Т₃, Т₄ и тиреотропный гормон гипофиза необходим для решения вопроса о наличии тиреотоксикоза. Для средней степени тяжести характерна выраженная клиническая картина. В этом случае определение уровня гормонов является лишь документирующим клинический диагноз исследованием. Для тяжелого тиреотоксикоза характерно наличие осложнений, таких как: тиреотоксическая миокардиодистрофия, тиреотоксический криз, надпочечниковая недостаточность и др.

8. Как оценить степень увеличения щитовидной железы?

По классификации О. И. Николаева выделяют пять степеней увеличения щитовидной железы:

I ст. — щитовидная железа не видна, пальпаторно увеличена,

II ст. — щитовидная железа видна при глотании,

III ст. — щитовидная железа видна без глотания (симптом толстой шеи),

IV ст. — щитовидная железа деформирует шею,

V ст. — щитовидная железа нарушает функцию органов шеи.

По классификации ВОЗ выделяют три степени увеличения щитовидной железы, соответствующие III, IV и V степени увеличения по О. И. Николаеву; I и II степень увеличения считаются нормой.

9. Как оценивается степень офтальмопатии?

Офтальмопатпя распознается на основании клинических проявлений и по степени протрузии глазного яблока, которая оценивается окулистом с помощью экзофтальмометра. За динамикой офтальмопатин лучше следить используя один и тот же экзофтальмометр (консультировать больного у одного и того же окулиста).

Различают четыре степени офтальмопатии. При первой жалобы обычно отсутствуют, характерен только умеренный экзофтальм и припухлость век.

Во второй пациента беспокоят ощущения распирания, давления за глазами, слезотечение. Клинически имеют место умеренный экзофтальм, отек и инфильтрация век, нетяжелые нарушения функции глазодвигательных мышц, незначительные изменения в конъюнктиве в виде инъекции сосудов склер.

Для третьей степени характерны жалобы на боли и ощущение песка в глазах, возможны нарушения зрения. При осмотре определяется выраженный экзофтальм с тяжелым поражением конъюнктивы и выраженными нарушениями функции глазодвигательных мышц. Вследствие того что глазное яблоко не закрывается сомкнутыми веками полностью, в процесс вовлекается роговица, она высыхает и изъязвляется. Нарастает отек ретробульбарной клетчатки со сдавлением сосудистого пучка, провоцирующий атрофию зрительного нерва.

При четвертой степени офтальмопатии отек ретробульбарной клетчатки приводит к тяжелым нарушениям трофики зрительного нерва и всех тканей глаза. Резко снижается зрение, на роговице формируется бельмо, атрофируются глазные мышцы, описаны случаи выпадения глазного яблока.

Независимо от стадии офтальмопатии, возможны инфекционные осложнения со стороны глаз.

10. Как сформулировать диагноз диффузного токсического зоба?

В диагнозе необходимо отразить нозологическую форму, имеющиеся синдромы, степень их тяжести и наличие осложнений. Например: диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз III ст., офтальмопатия I ст.; осложнения: тиреотоксическая миокардиодистрофия, постоянная форма мерцательной аритмии, сердечная недостаточность III функционального класса, IIА стадии.

11. К каким осложнениям приводит диффузный токсический зоб?

• Осложнения тиреотоксикоза, важнейшими из которых являются тиреотоксическая миокардиодистрофия и тиреотоксический криз.

• Осложнения офтальмопатии: помутнение роговицы, атрофия глазных мышц, сдавление зрительного нерва и сосудистого пучка с тромбозом вен сетчатки и прогрессирующей потерей зрения, выпадение глазного яблока.

• Сдавление органов шеи увеличенной щитовидной железой с нарушением речи, глотания, иногда наблюдается рост зоба в грудную клетку со сдавлением органов средостения.

12. Что такое тиреотоксический криз?

Тирсотоксический криз — это достаточно редкое осложнение, которое может развиться во время операции на фоне недостаточно компенсированного тиреотоксикоза. Иногда к тиреотоксическому кризу приводят различные стрессовые ситуации: резкое физическое перенапряжение, инфекционные болезни и т. п. Патогенез криза обусловлен внезапным повышенным поступлением гормонов щитовидной железы в кровь. Гормоны щитовидной железы, как сильный стрессогенный фактор, приводят к массивному выбросу в кровь катехоламинов и гормонов коры надпочечников, что впоследствии влечет за собой развитие недостаточности коры надпочечников. С другой стороны, гормоны щитовидной железы усиливают чувствительность периферических тканей к воздействию катехоламинов.

Клинически у пациента появляется беспокойство, повышается артериальное давление, усиливается тахикардия, синусовый ритм может сменяться мерцанием предсердий, дыхание поверхностное, нарастает тремор, мышечная слабость, может наблюдаться повышение температуры тела, диарея, рвота, боли в животе, помутнение сознания. При отсутствии своевременной и адекватной терапии возможно развитие острого гепатонекроза с желтухой, острой почечной и острой сердечной недостаточности, наступление коматозного состояния и смерти.

13. Какие инструментально-лабораторные методы применяются для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба?

Обследование включает два этапа: оценка функции щитовидной железы (подтверждение тиреотоксикоза) и дифференциальный диагноз диффузного токсического зоба и иных заболеваний щитовидной железы, приводящих к тиреотоксикозу.

На первом этапе необходимо до назначения специфической терапии определить содержание в сыворотке крови тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) и свободных фракций трийодтиронина (Т,), тетрайодтиронина (Т₄)[32].

Повышение уровня Т₃ и/или Т₄ подтверждает наличие тиреотоксикоза. Одновременное снижение уровня ТТГ исключает центральную природу тиреотоксикоза (ТТГ-продуцирующую аденому гипофиза), для последней характерно повышение уровня тиреотропина.

Таким образом, при тиреотоксикозе у больного с диффузным токсическим зобом будет определяться повышенный уровень Т, и/или Т₄ и пониженный уровень ТТГ.

Более сложным представляется случай обнаружения нормального (обычно на верхней границе нормы) уровня Т, и Т₄ и пониженного уровня ТТГ. При наличии клинической картины подобная ситуация может трактоваться как субклинический тиреотоксикоз.

Реже встречается повышение уровня Т₄ (Т₃) и нормальный уровень ТТГ. Таким больным может быть рекомендовано проведение пробы с левотироксином. Для больных с диффузным токсическим зобом характерно снижение уровня ТТГ в течение 6 ч после приема левотироксина.

На втором этапе основным исследованием, подтверждающим диагноз диффузного токсического зоба, является обнаружение в высоком титре LATS-фактора, в меньшей степени РСИ. Появление других антител к различным антигенам щитовидной железы не является специфичным для диффузного токсического зоба.

14. С какими болезнями необходимо проводить дифференциальный диагноз диффузного токсического зоба?

Дифференциальный диагноз надо проводить с патологией, ведущим синдромом которой может являться тиреотоксикоз, в частности, с тиреотоксической аденомой щитовидной железы (болезнь Плюммера), подострым тиреоидитом (болезнь де Кервена), опухолями различных локализаций, а также вегето-сосудистой дистонией, аутоиммунной офтальмопатией, аутоиммунным тиреоидитом и другими болезнями.

Всем больным показано проведение ультразвукового исследования щитовидной железы (УЗИ). Если пальпаторно или на УЗИ в щитовидной железе выявляется узел или узлы, пациенту необходимо сделать сканирование, по результатам которого выделяют два принципиально различных варианта:

1. Щитовидная железа поглощает радиоактивный йод. Ткань узла может поглощать его больше, меньше или так же, как остальная ткань щитовидной железы (рис. I.) В этом случае диагноз формулируется так: Диффузный токсический зоб с узлами (узлом), тиреотоксикоз… ст.

Рис. 1

2. Щитовидная железа, за исключением ткани узла, не поглощает радиоактивный йод (рис. 2). Это дает основание утверждать, что тиреотоксикоз вызван не диффузным токсическим зобом, и диагноз будет выглядеть так: Токсическая аденома щитовидной железы (синоним: узловой токсический зоб), тиреотоксикоз… ст.

Рис. 2

_{Примечание: контуры узлов на сканограммах рисует лечащим врач, ориентируясь на пальпаторные данные и УЗИ, если нельзя определить факт наличия узлов по сканограмме.}

Для подострого тиреоидита, в отличие от диффузного токсического зоба, характерно начало «на хвосте» вирусной инфекции. Появляются боли в щитовидной железе, иногда весьма интенсивные, боли могут иррадиировать в нижнюю челюсть, в ухо, возможна дисфагия. Повышается температура, ускоряется СОЭ. При пальпации — щитовидная железа уплотнена болезненна. На фоне такой клинической картины наблюдаются симптомы легкого тиреотоксикоза. Через 1–2 мес наступает спонтанное выздоровление, хотя в дальнейшем возможно развитие рецидивов.

При начале диффузного токсического зоба со слабости, похудания следует помнить о возможности новообразований различных локализаций. Исследование Т₃, Т₄, ТТГ в сыворотке крови является решающим в постановке диагноза. Однако некоторые опухоли (рак легкого) выделяют биологически активные вещества, стимулирующие функцию щитовидной железы или сами вырабатывающие тиреоидные гормоны. В этом случае развивается типичный тиреотоксикоз с повышением Т₃, Т₄ и снижением тиреотропина в сыворотке крови, при низком титре LATS-фактора и РСИ. В такой ситуации обычно лишь дополнительные методы исследования (рентгенография и томография грудной клетки, бронхоскопия и др.) помогают установить правильный диагноз, например: Рак легкого III стадия, тиреотоксикоз II ст.

Диффузный токсический зоб с незначительным увеличением щитовидной железы и легким тиреотоксикозом необходимо дифференцировать с вегето-сосудистой дистонией (неврозом, имеющим соматический компонент). Пациентов с вегето-сосудистой дистонией часто беспокоят колющие боли в области верхушки сердца, сердцебиение, чувство комка в горле, чувство нехватки воздуха, по частота дыхания при этом остается нормальной. У них холодные, влажные ладони, отмечается лабильность пульса. Симптоматика обычно нарастает при волнении. В сомнительных случаях необходим анализ крови на Т₃, Т₄, и ТТГ.

Когда первым симптомом болезни является офтальмопатия, следует помнить, что тиреотоксикоз может и не развиться вообще, тогда устанавливается диагноз: аутоиммунная офтальмопатия. Если через несколько месяцев или лет развивается тиреотоксикоз, диагноз изменяется на диффузный токсический зоб.

До настоящего времени имеются серьезные затруднения в дифференциальном диагнозе между диффузным токсическим зобом и гипертиреоидной фазой аутоиммунного тиреоидита (зоба Хашимото). Происхождение тиреотоксикоза при зобе Хашимото, так называемый Хашитоксикоз, зависит как от деструкции тиреоцитов, так и от наличия антител, обладающих стимулирующим или блокирующим действием на щитовидную железу. В этом случае дифференциальную диагностику можно проводить на основании наблюдения за больным в динамике, а также с помощью некоторых специальных исследований. При зобе Хашимото в начальной стадии превалируют симптомы тиреотоксикоза, однако эта фаза достаточно кратковременна и сменяется даже без лечения эутиреоидной и затем — гипотиреоидной фазами.

Обращают внимание также на консистенцию щитовидной железы. В начальной стадии диффузного токсического зоба она отличается мягко-эластической консистенцией, в то время как при аутоиммунном тиреоидите — значительно более плотная.

При ультразвуковом исследовании при диффузном токсическом зобе эхоплотность щитовидной железы достаточно равномерна, однако обнаружение узлов в щитовидной железе, а также незначительной неоднородности в структуре не противоречит диагнозу диффузного токсического зоба. При аутоиммунном тиреоидите ультразвуковое изображение выглядит «пестрым», за счет участков с большей и меньшей эхоплотностью.

В неясных случаях следует использовать данные пункционной биопсии щитовидной железы, где в случаях зоба Хашимото определяется выраженная лимфоидная инфильтрация.

Диагностическое значение для аутоиммунного тиреоидита имеет также высокий титр антител к йодпероксидазе щитовидной железы. При этом следует помнить, что в невысоких титрах эти антитела, равно как и антитела-антагонисты ТТГ-рецепторов, антитела к тиреоглобулину, микросомальной фракции, нуклеарному компоненту, могут встречаться при обоих заболеваниях.

15. Каковы методы лечения диффузного токсического зоба?

Радикальным методом лечения является операция — субтотальиая резекция щитовидной железы. Показаниями к хирургическому лечению являются большие размеры щитовидной железы (III ст. и более по О. Н. Николаеву), тяжелый тиреотоксикоз, диффузный токсический зоб с узлами, молодой возраст больного, рецидив тиреотоксикоза во время или после попытки консервативного лечения.

В связи с высокой (до 50 %) частотой рецидивов зоба после операции вследствие повторного разрастания оставленных участков ткани щитовидной железы, ряд специалистов рекомендуют в качестве операции выбора тотальную струмэктомию с последующим пожизненным назначением заместительной терапии левотироксином.

Проведение операции возможно только на фоне эутиреоза (отсутствие тиреотоксикоза), который достигается медикаментозными средствами. Для этого применяются препараты из группы тиреостатиков — мерказолил или тиамозол, блокирующие синтез Т₃ и Т₄. Их назначают в дозе 20–30 мг в сутки (в таблетке — 5 мг). При наличии противопоказаний к их применению лучше использовать перхлорат калия — препарат, блокирующий захват йода щитовидной железой (по 0,2 г 3–5 раз в день). Клинический эффект от антитиреоидных препаратов развивается приблизительно через 2 нед — после того, как израсходуется запас гормонов, находящихся в щитовидной железе. Для подготовки к операции используют йод и йодиды (раствор Люголя:

Jodi puri — 0,1

Kalii iodidi — 1,0

Aq. des. — 10,0 no 10–20 капель 3 раза в день).

Препараты йода способствуют снижению симптомов тиреотоксикоза, уменьшают кровенаполнение щитовидной железы. Одновременно в случае наличия жалоб на сердцебиение можно назначить β-адреноблокаторы (анаприлин) в обычных терапевтических дозировках. После снятия тиреотоксикоза проводится хирургическое лечение.

Альтернативой операции у пожилых больных является лечение радиоактивным йодом. Йод захватывается щитовидной железой и под воздействием излучения ее ткань разрушается. Основным недостатком метода является невозможность заранее предсказать минимальную эффективную дозу радиоактивного йода и, следовательно, нередкое возникновение гипотиреоза. Сведения о повышенном риске развития рака щитовидной железы не нашли своего подтверждения у больных старше 40 лет. В более молодом возрасте безопасность применения этого метода еще обсуждается.

В случае отказа пациента от операции и лечения радиоактивным йодом или невозможности их проведения из-за сопутствующей патологии или беременности возможна консервативная терапия мерказолилом или перхлоратом калия в течение 1,5–2 лет. Начальные дозы препаратов такие же, как и при подготовке к операции. После снятия тиреотоксикоза у пациента дозу тиреостатиков постепенно уменьшают до поддерживающей, которая составляет примерно 50 % от начальной.

У беременных стараются поддерживать уровень Т₃ и Т₄ на верхней границе нормы или чуть повышенным, так как легкий тиреотоксикоз более безопасен для плода в сравнении с гипотиреозом.

Бета-адреноблокаторы используют до момента исчезновения тахикардии, а затем отменяют; йод и йодиды не применяют, поскольку на фоне длительного применения они вызывают рецидивы тиреотоксикоза, так называемый синдром «йод-базедов». Через 12–18 мес, обычно зимой, проводят постепенную отмену препарата. У половины больных в последующие годы наблюдается рецидив. В этом случае пациента надо оперировать или лечить радиоактивным подом.

16. Какие осложнения бывают при лечении диффузного токсического зоба?

Осложнения хирургического лечения: повреждение близлежащих органов, в частности, возвратного нерва; удаление паращитовидных желез с развитием гипопаратиреоза; развитие гипотиреоза.

Осложнения терапии тиреостатиками: агранулоцитоз, различные формы индивидуальной непереносимости: кожный зуд, сыпь, головные боли. В связи с тем, что применяются небольшие дозы цитостатиков, такие осложнения, как панцитопения, токсический гепатит, выпадение волос, мышечные боли — практически не встречаются.

17. Какие обследования необходимо проводить пациенту с диффузным токсическим зобом, находящемуся на консервативном лечении?

• Ежемесячный клинический анализ крови — в случае терапии цитостатиками.

• Осмотр окулистом не реже чем раз в полгода — в случае наличия офтальмопатии.

• Электрокардиограмма не реже чем раз в полгода — при наличии тиреотоксической миокардиодистрофии.

• Регулярные контрольные явки по назначению эндокринолога.

18. Что можно сказать о методах лечения оффтальмопатии?

Используется рентгенотерапия, магнитотерапия на ретроорбитальную область, глкжокортикоиды, в тяжелых случаях — плазмаферез. Вышеперечисленные методы купируют проявления иммунного воспаления, уменьшают выраженность экзофтальма, однако полного его исчезновения обычно не наблюдается.

19. Какие средства используются для купирования тиреотоксического криза?

Используется внутривенное введение йодида натрия, большие дозы глюкокортикоидов (гидрокортизон) и минералкортикондов (дезоксикортикостерона ацетат). Возможно применение плазмафереза. Для уменьшения явлений повышенной симпатоадреналовой активности используют β-адреноблокаторы для снятия симптомов нервного возбуждения показаны седативные препараты.

Гипотиреоз

1. Что такое гипотиреоз?

Гипотиреозом называют синдром, обусловленный снижением выработки гормонов щитовидной железой и/или уменьшением их воздействия на ткани-мишени. Тиреоидные гормоны влияют на многочисленные внутриклеточные процессы, рост и развитие организма, поэтому их недостаток приводит к различным системным нарушениям.

2. Какова классификация гипотиреоза?

В зависимости от причин различают первичный, вторичный и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз связывают с нарушениями структуры и функции клеток самой щитовидной железы. При вторичном — имеет место снижение секреции тиреотропного гормона гипофиза вследствие гипофизарных или гипоталамических нарушений. Периферический — обусловлен нарушениями в периферическом обмене тиреоидных гормонов или возникновением резистентности тканей-мишеней к их воздействию.

3. Какие заболевания чаще всего приводят к развитию гипотиреоза у взрослых?

Наиболее часто среди взрослого населения встречается первичный гипотиреоз. К нему приводят идиопатическая атрофия щитовидной железы, которая обычно развивается у женщин в постменопаузальном периоде, аутоиммунный тиреоидит (зоб Хашимото), сопровождающийся постепенной деструкцией ткани железы, уменьшение массы ткани щитовидной железы вследствие хирургического вмешательства, лучевая терапия области шеи, лечение антитиреоидными средствами (мерказолил, тиамазол) и лечение радиоактивным йодом по поводу тиреотоксикоза, использование йодсодержащих лекарственных препаратов (амиодарон, рентгеноконтрастные вещества, йодсодержащие кишечные антисептики), а также других лекарственных препаратов, влияющих на превращения йода в щитовидной железе (карбонат лития). К числу редких причин относят врожденные аплазию и гипоплазию щитовидной железы, врожденные нарушения синтеза тиреоидных гормонов, генетические аномалии со снижением чувствительности рецепторов тиреоидных клеток к стимулирующему воздействию тиреотропина (локализация на хромосомах: 1р22, 14q31, 22q11-q13).

Значительно реже возникает вторичный гипотиреоз, обусловленный снижением секреции тиреотропного гормона на фоне гипопитуитаризма, вызванного заболеваниями аденогипофиза или нарушениями его гипоталамической регуляции. Среди заболеваний гипофиза, сопровождающихся развитием гипопитуитаризма, называют инфаркт гипофиза (синдром Шихана), инфекции (токсоплазмоз), гранулематозы (саркоидоз), новообразования гипофиза, гемохроматоз, аутоиммунные и сосудистые заболевания, последствия лучевой терапии, черепно-мозговые травмы. Нарушения выделения тиролиберина гипоталамусом отмечаются при опухолях, гранулематозах, травмах, облучении или по другим причинам.

Наиболее редок периферический вариант гипотиреоза, связанный с нарушениями периферического превращения тиреоидных гормонов, в частности, дейодирования тироксина (Т₄) и превращения его втрийодтиронин (Т₃), инактивацией гормонов щитовидной железы циркулирующими аутоантителами к Т₄ и к Т₃ или генетическими дефектами рецепторов тиреоидных гормонов (Зр22-р21.33).

4. Какова встречаемость гипотиреоза?

Гипотиреоз встречается во всех возрастных группах, постепенно нарастая с возрастом, чаще у женщин. При этом у пожилых пациентов наблюдается существенное преобладание субклинических форм над явно очерченными вариантами течения заболевания. Частота субклинического гипотиреоза у женщин старше 50 лет составляет 5-10 %, а частота явного гипотиреоза 1,5–2,0 %. У мужчин старше 60 лет эти значения составляют 1,25 % против 0,1–0,2 % соответственно.

5. Какие метаболические нарушения встречаются при гипотиреозе?

При гипотиреозе отмечаются нарушения основного обмена — уменьшение потребления кислорода и гипотермия; нарушения белкового обмена — уменьшение мышечной массы, повышение уровня креатин-фосфокиназы, анемия; липидного обмена — повышение уровня липопротеидов и холестерина, нарушения обмена мукополисахаридов, являющихся основным компонентом межуточного вещества тканей — накопление в тканях гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата.

Увеличение содержания в тканях гиалуроновой кислоты, которая в водном растворе имеет гелеобразную консистенцию, создает условия для формирования слизистого отека (микседемы) и является причиной ряда симптомов, наблюдающихся при гипотиреозе. Слизистый отек образуется в коже, подкожной клетчатке, в голосовых связках, в слизистых оболочках носа и уха, что вызывает появление охриплости голоса и снижение слуха. Накопление мукополисахаридов в поперечно-полосатых мышцах приводит к нарушению их сократительной способности: в сердечной мышце — к снижению сердечного выброса, в языке — к замедлению и нечеткости речи, в мускулатуре желудочно-кишечного тракта — к замедлению перистальтики и атонии кишечника.

6. Какие жалобы характерны для пациентов с гипотиреозом?

В большинстве случаев заболевание развивается исподволь, жалобы неспецифичны. Пациенты отмечают физическую и психическую утомляемость, снижение работоспособности, слабость, нарушения памяти, резко выраженную сонливость, головные боли.

Нередки жалобы на зябкость, появление одутловатости лица, ломкость и выпадение волос на голове и на теле, сухость и шелушение кожи, снижение слуха, изменение голоса в сторону более низкого тембра. Аппетит, как правило, не меняется, однако возможна прибавка в весе.

Возможны обращения к врачу по поводу запоров, нарушений менструального цикла, половых дисфункций, изредка пациентов могут беспокоить артралгии, мышечные боли и спазмы. При наличии значительного увеличения щитовидной железы больные обращают внимание на изменение формы шеи.

7. Какие симптомы встречаются при осмотре больного с гипотиреозом?

При явном гипотиреозе больные заторможены, апатичны, речь и жесты медленные, голос низкий, память и интеллект нередко снижены.

Кожа сухая, холодная, чаще бледная, иногда желтоватая, может шелушиться, что особенно заметно на локтях. Желтоватый или морковный оттенок кожи у больных связывается с накоплением каротина, обмен которого нарушается при гипотиреозе. Из-за наличия плотного отека кожа не собирается в складки, над- и подключичные впадины, паховые складки выглядят сглаженными. Лицо одутловато с грубыми чертами, веки отечные, нос, губы, язык утолщены. Волосы тусклые, оволосение на теле скудное, часто отмечается выпадение наружной трети бровей (симптом Хертога), возможно частичное облысение. Ногти сухие и ломкие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы определяется брадикардия, расширение границ и глухость тонов сердца. Иногда отмечается накопление жидкости в полости перикарда, экссудат богат альбумином и мукополисахаридами. В связи с нарушением сократительной способности миокарда и перикардитом возможно развитие сердечной недостаточности. Артериальное давление вариабельно, характерно снижение систолического при нормальном или повышенном диастолическом давлении. Гипотиреоз предрасполагает к развитию атеросклероза коронарных сосудов, однако стенокардия и инфаркты миокарда наблюдаются нечасто. Обычно боли стенокардитического характера появляются с начатом заместительной терапии, что затрудняет подбор адекватной дозы и требует осторожности от врача.

Может встречаться накопление экссудата в полости плевры, чаще двухстороннее, асцит.

Замедляется пассаж по желудочно-кишечному тракту, характерны запоры. Описаны случаи полной атонии кишечника с появлением симптомов тол сто кишечной непроходимости. В отдельных случаях имеется сочетание с аутоиммунным гастритом, что сопровождается развитием атрофии слизистой оболочки желудка и ахлоргидрией.

Со стороны центральной нервной системы отмечается замедление когнитивных функций, потеря инициативы, нарушения памяти, сонливость и медленная речь. Возможны синкопальные состояния. В ряде случаев возникает ночная слепота, связанная с нарушениями обмена каротина, и атаксия, как правило, мозжечкового происхождения.

Сухожильные рефлексы замедлены, особенно в фазе расслабления. Нарушения чувствительности и парестезии в пальцах рук связаны с туннельным синдромом, который возникает из-за сдавления срединного нерва слизистым отеком в карпальном канале. Изредка развивается воспалительное поражение мышц по типу полимиозита, проявляющееся их напряжением, уплотнением, болезненностью.

Щитовидная железа не пальпируется в случае ее уменьшения, атрофии, фиброзных изменений, при аутоиммунном тиреоидите она может выглядеть увеличенной и уплотненной.

8. Какие изменения обнаруживаются при рутинном лабораторном обследовании больного с гипотиреозом?

Обычно наблюдается снижение температуры тела. В клиническом анализе крови выявляется умеренная нормохромная анемия, при наличии аутоиммунного гастрита — макроцитарная, В₁₂-дефицитная.

Наблюдается гиперлипопротеидемия с повышением уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов. Характерна гипонатриемия, связанная с увеличением объема внесосудистой жидкости. Увеличен уровень креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, что связывают с поражением мышц, в том числе и сердечной. Если гипотиреоз сочетается с аутоиммунным воспалением мышц — полимиозитом, уровень указанных ферментов еще более возрастает.

Электрокардиография обнаруживает значительное снижение вольтажа зубцов во всех отведениях (маловольтажная ЭКГ), уплощение и исчезновение зубцов Т.

Рентгенография и эхокардиография выявляют наличие иногда значительного перикардиального, реже плеврального выпота, асцита, выпота в полости крупных суставов.

9. Какие специальные инструментально-лабораторные методы используются в диагностике гипотиреоза?

Наиболее важным является определение в сыворотке крови уровня тиреоидных гормонов: тироксина (Т₄), трийодтиронина (Т-) и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). Для больных с первичным гипотиреозом характерно понижение уровня Т₄ и повышение уровня ТТГ. При вторичном гипотиреозе уровень и ТТГ, и Т₄ понижается.

Нередко обнаруживается повышение уровня ТТГ при нормальном (на нижней границе нормы) уровне Т₄. Такое состояние может трактоваться как скрытый гипотиреоз, особенно если у больного имеются клинические проявления заболевания или тяжелая гиперлипидемия.

При нормальной концентрации ТТГ или незначительном повышении его уровня у больных с низким уровнем Т₄ показано проведение пробы с тиреолиберином. После стимуляции тиреолиберином у больных первичным гипотиреозом, как и у здоровых людей, в течение первых 30 мин происходит нарастание концентрации тиреотропина не менее чем на 5 мЕ/л (у мужчин старше 40 не менее чем на 2 мЕ/л). Максимальные концентрации тиреотропина могут достигать 20 мЕ/л у мужчин и 30 мЕ/л у женщин. При вторичном гипотиреозе, обусловленном заболеванием гипофиза, повышение концентрации тиреотропина замедлено, возникает на 60-й минуте и позже, выражено незначительно или отсутствует вовсе.

После подтверждения наличия гипотиреоза обследование направлено на выяснение его причин. Всем больным проводится ультразвуковое исследование щитовидной железы. При подозрении на аутоиммунный тиреоидит производят определение титра антител к йодпероксидазе, тиреоглобулину, микросомальной фракции, при необходимости выполняется биопсия щитовидной железы. При вторичном гипотиреозе проводится компьютерная томография гипоталамической области, турецкого седла. В диагностике редких форм гипотиреоза используются генетические исследования.

10. Что может затруднить диагностику гипотиреоза?

Симптоматика гипотиреоза, как правило, развивается постепенно, незаметно для больного и его окружения, щитовидная железа может не увеличиваться. Нередко, а у пожилых больных в большинстве случаев, клинически очерченная картина заболевания вообще отсутствует, имеется преобладание одного или нескольких симптомов — это субклинический (скрытый) гипотиреоз.

Среди таких симптомов перечисляют астению, усталость, трудности в запоминании, незначительную зябкость, необъяснимую прибавку в весе, запоры, умеренное выпадение волос, припухлость век, сухость кожи, гиперхолестеринемию.

Иногда наблюдают сердечную недостаточность, стенокардию, наличие изолированного выпота в перикарде, апатию, депрессию, атонию и растяжение толстой кишки, анемию, нарушения менструального цикла.

Названные изменения могут быть связаны как с гипотиреозом, так и с другими заболеваниями, поэтому при субклиническом течении больные зачастую трактуются как пациенты с перикардитом, ИБС, сердечной недостаточностью, анемией, депрессией, сенильной леменцией и иными патологическими состояниями.

Затрудняет диагностику и тот факт, что индивидуально низкий уровень Т₄ у таких больных может оставаться в пределах популяционных норм или изменяться незначительно. При нормальном уровне Т₄, только повышение уровня ТТГ в три и более раз позволяет с уверенностью поставить диагноз субклинического гипотиреоза. Меньший уровень ТТГ не является диагностически значимым.

Используемое некоторыми врачами пробное лечение тиреоидными гормонами также помогает не всегда, поскольку порой бывает трудно отличить их эффект (улучшение самочувствия, повышение жизненного тонуса, нормализация стула, снижение массы тела) от эффекта плацебо. В такой ситуации нередки случаи гипердиагностики гипотиреоза.

Следует также помнить, что кратковременное незначительное снижение уровня тиреоидных гормонов, в том числе и свободных фракций, при нормальном или незначительно повышенном уровне тиреотропина может наблюдаться при тяжелых инфекциях, ожогах, голодании, хирургическом вмешательстве, инфаркте миокарда, при почечной и печеночной недостаточности и других патологических состояниях. В этом случае показано динамическое наблюдение за уровнем тиреоидных гормонов, который должен нормализоваться по мере улучшения состояния больного.

11. Что такое гипотиреоидная кома?

Гипотиреоидная кома — конечная стадия нелеченного или неправильно леченного гипотиреоза, возникает чаще у пожилых женщин, сопровождается высокой летальностью. Состояние обычно провоцируется интеркуррентными заболеваниями, такими как: инфекции, инсульт, инфаркт миокарда, переохлаждение, травма, кровопотеря.

Клиническая картина включает нарастание гипотермии, артериальной гипотензии, брадикардии. Факторами, способствующими развитию угнетения центральной нервной системы, могут быть нарушения альвеолярной вентиляции из-за слабости дыхательных мышц с нарастанием гиперкапнии и гипоксемии, электролитные нарушения. Возникает спутанность сознания, ступор, далее кома. Наблюдаются динамическая кишечная непроходимость и задержка мочи.

12. Какими методами лечится гипотиреоз?

Основным методом лечения является заместительная терапия левотироксином в дозе 2,0–2,5 мкг/(кг-сут) у молодых больных, 1.5–2,0 мкг/(кг-суг) у больных среднего возраста и пожилых.

Дозу у пожилых и больных среднего возраста следует наращивать постепенно, начиная с 12,5-25 мкг/сут, поскольку быстрое восстановление эутиреоза может спровоцировать дестабилизацию течения ИБС, вызвать фибрилляцию предсердий. Увеличение дозы проводят с интервалом в 2–3 нед, до поддерживающей дозу наращивают в течение 1–2 мес, ориентируются по частоте пульса, артериальному давлению, ЭКГ и уровню холестерина. Адекватность дозы подтверждается исследованием уровня ТТГ. Средние поддерживающие дозы составляют 100–150 мкг в день.

Субклинический гипотиреоз требует обязательного назначения левотироксина в дозе 1,5–2,0 мкг(кг∙сут) при повышении уровня ТТГ в три и более раз, в иных случаях вопрос решается индивидуально. В частности, такое назначение рекомендовано беременным, больным с тяжелой дислипидемией, при обнаружении диагностического титра антитиреоидных антител, наличии в анамнезе гипотиреоза или наследственной отягощенности по этому заболеванию.

В случае возникновения гипотиреоидной комы левотироксин вводят внутривенно однократно в дозе 500 мкг/ч, в дальнейшем по 100 мкг/сут. При подозрении на вторичный гипотиреоз для предотвращения надпочечниковой недостаточности лечение начинают с внутривенного введения гидрокортизона гемисукцината в дозе 50—100 мг, с последующим внутримышечным введением по 100 мг каждые четыре — шесть часов. Проводят симптоматические мероприятия, постепенное согревание.