Внутренние болезни в вопросах и ответах

1. Как определить понятие «анемия»?

Анемия — клинико-гематологический синдром, характеризующийся уменьшением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов, что приводит к развитию кислородного голодания тканей. Принято считать анемией снижение уровня гемоглобина ниже 130 г/л и количества эритроцитов ниже 4х10¹²/л у мужчин и соответственно ниже 120 г/л и 3,5х10¹²/л у женщин.

2. Какова классификация анемий?

Патогенетическая классификация

I. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические):

а) острая постгеморрагическая анемия;

б) хроническая постгеморрагическая анемия.

II. Анемии вследствие нарушения образования эритроцитов и гемоглобина:

а) железодефицитная анемия;

б) мегалобластные анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК;

в) гипопластическая (апластическая) анемия.

III. Анемия вследствие усиленного кроворазрушения (гемолитические):

1. Наследственные:

а) связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (микросфероцитарная анемия Минковского-Шаффара, овалоцитоз, акантоцитоз);

б) связанные с дефицитом ферментов в эритроцитах;

в) связанные с нарушением синтеза гемоглобина (серновидноклеточная анемия, гемоглобинозы, талассемия).

2. Приобретенные.

3. Аутоиммунные.

IV. Анемии смешанного генеза.

Морфологическая классификация анемий

I. Макроцитарная анемия (MCV > 100 мкм (фл); диаметр эритроцитов > 8 мкм) (дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, болезни печени, предлейкоз).

II. Микроцитарная анемия (MCV < 80 мкм (фл), диаметр эритроцитов < 6,5 мкм) (дефицит железа, нарушения синтеза глобина, нарушение синтеза порфирина и гемма).

III. Нормоцитарная анемия (MCV 81–99 мкм (фл), диаметр эритроцитов 7,2–7,5 мкм) (недавняя кровопотеря, гемолиз эритроцитов, гипо- и апластическая анемия, миелофиброз).

Классификация анемий по цветовому показателю

I. Анемия гипохромная, цветовой показатель < 0,8 (железодефицитная анемия, сидероахрестическая анемия, талассемии).

II. Анемия нормохромная, цветовой показатель 0,85—1,05 (анемия при хронической почечной недостаточности, апластическая анемия, анемия при заболеваниях печени, острая гюстгеморрагическая анемия).

III. Анемия гиперхромная, цветовой показатель > 1,05 (В₁₂-дефицитная анемия, ахрестическая анемия, фолиеводефицитная анемия).

Классификация анемий в зависимости от способности костного мозга к регенерации

I. Регенераторная форма анемии (с достаточной функцией костного мозга) — ретикулоцитов больше 1 % (при гемолитических анемиях, ретикулоцитарном кризе при лечении витамином В₁₂ пернициозной анемии, после кровопотерь).

II. Гииорегенераторная форма анемий (с пониженной регенераторной функцией костного мозга) — ретикулоцитов меньше 1 % (при железодефицитных анемиях, хронических кровопотерях).

III. Гипопластическая или апластическая форма анемии (с резким угнетением процессов эритропоэза) — ретикулоцитов менее 0,2 % (при гипопластических анемиях, панмиелофтизе).

Об эритропоэтической функции костного мозга судят по содержанию в периферической крови ретикулоцитов. Нормальное содержание ретикулоцитов 0,2–1 %.

3. Какие основные гематологические показатели используются для диагностики анемий?

Цветовой показатель — расчетная величина, отражающая содержание гемоглобина в эритроците. Цветовой показатель рассчитывается по следующей формуле:

Пример расчета:

Содержание НЬ 80 г/л = 8 г%

Количество эритроцитов 2,8 х 10¹²/л = 2,8 млн в 1 мм³

Цветовой показатель = 8 x 0,3/2,8 = 0,85.

Диаметр эритроцита. Эритроцитометрия дает возможность не только определить диаметр эритроцита, но и представить количество эритроцитов с данным диаметром в процентах. Результаты представляют в виде эритроцитометрической кривой (кривая Прайс-Джонса). При этом на оси абсцисс отражают диаметр эритроцита в микронах, а на оси ординат — проценты эритроцитов соответствующего диаметра. Диаметр нормального эритроцита 7,2–7,5 мкм (нормоцит), эритроцит с диаметром менее 6,5 мкм называется микроцитом, а более 8 мкм — макроцитом. Однако существует мнение, что диаметр эритроцита не отражает в полной мере его размер, особенно при изменении его формы.

В связи с этим для морфологической характеристики анемий рекомендовано применение индексов эритроцитов.

1. Средний объем эритроцита (MCV — mean corpuscular volume). Нормоцитами следует считать эритроциты, имеющие объем 80-100 мкм³ (фл), макроцитами — больше 100 мкм³ (фл), микроцитами — меньше 80 мкм³ (фл). Формула расчета:

2. Широта распределения эритроцитов по объему (RDW — red cell distribution width). Этот показатель определяется графически в виде гистограммы. На гистограммах оси абсцисс откладывается объем эритроцитов в фемтолитрах, а по оси ординат — количество или частота встречаемости эритроцитов различного объема. Нормальная величина стандартного отклонения объема эритроцитов составляет 11,5—14,5 %. По величине показателя RDW оценивают степень анизоцптоза.

3. Среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (МСН — mean corpuscular hemoglobin). Нормохромными являются эритроциты, имеющие содержание гемоглобина 26–34 пг, гипохромными — ниже 26 пг, гиперхромными — выше 34 пг. Формула расчета:

или

4. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС — mean corpuscular hemoglobin conccntracion). Показатель отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином. Нормохромными являются эритроциты, имеющие среднюю концентрацию гемоглобина 31–37 %, гипохромными — ниже 31 %, гиперхромными — выше 37 %. Формула расчета:

Железодефицитная анемия

1. Как определить понятие «железодефицитная анемия»?

Железодефицитная анемия представляет собой клинико-гематологический симптомокомплекс, который развивается при недостаточном снабжении костного мозга железом. Вне зависимости от причины, дефицит железа приводит как к снижению продукции эритроцитов, так и к пониженному содержанию в них гемоглобина. Поскольку железо необходимо не только для синтеза гема, но и входит в состав целого ряда ферментов, недостаток его в организме, помимо анемии, сопровождается признаками поражения кожи и слизистых оболочек. Дефицит железа является наиболее частой причиной анемии у детей и взрослых, причем у женщин железодефицитные анемии встречаются чаще, чем у мужчин.

2. Каковы представления о роли железа в организме и процессах его всасывания?

Железо — наиболее распространенный биологический микроэлемент. В организме здорового человека содержится примерно 4–5 г железа. Большая часть его входит в состав гемоглобина, миоглобина, ферментов — цитохромов, каталазы, пероксидазы. Другая, меньшая его часть, представлена дыхательными ферментами типа железофлавопротеидов, соединениями с трансферрином, ферритином, аскорбиновой кислотой. Железо, входящее в состав гемоглобина, составляет примерно 2,7 г.

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения (мясо, печень, почки), которые содержат железо в наиболее легкоусвояемой форме.

Обмен железа в организме включает следующие процессы:

• всасывание в кишечнике;

• транспорт к тканям;

• утилизацию и депонирование;

• экскрецию и потери.

Всасывание железа происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тонкой. В кишечнике взрослого человека всасывается примерно 1 мг железа в сутки, что соответствует потребности в железе у мужчин и неменструирующих женщин.

Механизмы всасывания различны для двух типов железа, присутствующего в пище: негемового и гемового.

Негемовое, или ионизированное, железо представлено его солями, комплексами с белками и с органическими кислотами. Необходимыми условиями для его всасывания является перевод в растворимую форму и восстановление до двухвалентного состояния. Фитиновая кислота и фосфаты, образуя с железом нерастворимые соли, препятствуют его всасыванию. В связи с этим железо растительной пиши, содержащей злаки, богатые фитиновой кислотой и фосфором, малодоступно для усвоения организмом. Аскорбиновая кислота, аминокислоты, фруктоза ускоряют всасывание негемовых форм железа.

Всасывание гемовых форм железа мало подвержено влиянию различных пищевых и секреторных факторов. Гемовый комплекс всасывается клетками слизистой оболочки кишечника целиком в виде интактного металлопорфирина, без предварительного освобождения связанного с ним железа.

Более легкая всасываемость гемового железа является причиной лучшей утилизации железа из продуктов животного происхождения по сравнению с растительными.

Количество железа в пище при полноценном и разнообразном питании составляет примерно 10“15 мг в сутки, из которых только 10–15 % усваивается организмом. Недостаток железа в суточном рационе, особенно в его гемовой форме, может вести к его дефициту в организме и развитию железодефицитной анемии.

3. Как осуществляется обмен железа в организме?

Транспорт железа, всосавшегося в кишечнике и поступившего из других источников в кровь, осуществляется с помощью особого белка сидерофиллина (трансферрина), вырабатываемого клетками печени и относящегося к классу (β-глобулинов. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет около 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мкг железа на 100 мл плазмы. Эта так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки может существенно возрастать при повышении потребности организма в железе, например, у женщин во время беременности, а также при железодефицитной анемии. В норме трансферрин насыщен железом не полностью, а примерно лишь на 20–25 %.

Большая часть железа, утилизируемого организмом, потребляется костным мозгом, где используется для биосинтеза гемоглобина вновь образуемых эритроцитов. Ежесуточно в организме обновляется 0,8 % эритроцитарной массы, на что расходуется 15–30 мг железа. Это значительно превосходит количество железа, поступающего с пищей. Основная часть железа, используемого для синтеза гемоглобина вновь образуемых эритроцитов, происходит из тканевых депо и железа, входившего в состав гемоглобина погибших эритроцитов. Железо, не использованное для синтеза гемоглобина, миоглобина и ферментов, запасается в виде ферритина или нерастворимого в воде гемосидерина в макрофагах печени, селезенки и костного мозга, а также паренхиматозных клетках печени. В норме запасы функционально активного железа составляют около 1000 мг, из них 300 мг сосредоточено в костном мозге. При возникновении дефицита железа наблюдается исчезновение железосодержащих гранул из макрофагов костного мозга.

Железо из организма выводится в ограниченном количестве, которое в норме соответствует его всасыванию в кишечнике. Потери железа связаны со слущиванием клеток эпителия кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также обусловлены выделением железа с желчью, мочой и потом. Женщины теряют больше железа, что связано с кровопотерями во время менструаций и родов и выделением железа с молоком в период лактации. Выделение железа у мужчин составляет в среднем 0,6–1 мг в сутки, у женщин — в два раза больше. Потери железа в период менструации составляют 16–32 мг, ежедневная дополнительная потеря в период лактации — 0,5 мг в сутки.

4. Какие причины приводят к развитию дефицита железа у человека?

Многочисленные причины возникновения дефицита железа можно разделить на следующие основные группы.

1. Увеличение потребности организма в железе:

• рост и развитие организма;

• беременность, грудное вскармливание.

2. Недостаточное поступление железа с пищей:

• в грудном возрасте;

• потребление пищи, бедной железом (диетическое питание, однообразное питание).

3. Пониженное всасывание железа:

• состояния после резекции желудка;

• ахлоргидрия;

• заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом нарушенного всасывания.

4. Повышенные потери железа:

• внутренние кровотечения из желудочно-кишечного тракта (язвенные процессы, геморроидальные узлы, кишечные паразиты, диафрагмальная грыжа, злокачественные опухоли и др.), из органов мочевыделительной системы (воспалительные заболевания, мочекаменная болезнь, опухоли) и т. д.;

• меноррагии, метроррагии;

• постоянное донорство;

• занятия спортом, тяжелым физическим трудом, работа в горячих цехах.

Увеличенная потребность в железе возникает в период роста у детей и подростков, а также у женщин в период беременности. У детей пик дефицита железа приходится на возраст от 1 до 2 лет, что может частично объясняться питанием, содержащим много молока и круп и мало мяса и овощей. Появлению симптомов дефицита железа могут способствовать недоношенность, искусственное вскармливание, а также рождение от матерей с дефицитом железа. Возникновение дефицита железа в подростковом возрасте, особенно частое у лиц женского пола, связывают с интенсивным ростом, пищевыми привычками, а также появлением менструации.

Во время беременности плод забирает примерно 500 мг железа — вне зависимости от запасов железа у матери. Ежедневная потребность в железе во время беременности почти в три раза выше, чем у здорового взрослого человека. Среди беременных, которым не проводится соответствующая профилактика, дефицит железа развивается почти в 50 % случаев.

Неадекватное поступление железа с пищей наблюдается при однообразном и ограниченном питании, недостаточном поступлении продуктов животного происхождения, соблюдении диеты, длительных постов, голодании. У лиц пожилого возраста недостаточное потребление мяса может быть связано с плохим состоянием жевательного аппарата. Недостаток мяса и овощей в питании может быть обусловлен экономическими причинами или особенностями питания вообще, например, в тропических странах.

Уменьшение всасывания железа наблюдается после резекции желудка и при ахлоргидрии в связи с ускоренным пассажем пищевых масс через начальную часть тощей кишки, которая является основным местом всасывания железа. Недостаточное всасывание железа часто встречается при различных энтеропатиях, поражениях двенадцатиперстной кишки и начальной части тощей кишки с атрофическими изменениями их слизистой оболочки.

Железодефицитные состояния могут возникать вследствие хронических кровопотерь, чаще всего из желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулезе, опухолях, глистных инвазиях. Среди женщин репродуктивного возраста менструальные кровопотери являются одной из наиболее частых причин развития дефицита железа.

5. Какие стадии различают в развитии железодефицитных состояний?

1. Стадия скрытого дефицита железа:

• снижение уровня железа сыворотки крови;

• повышение железосвязывающей способности сыворотки;

• отсутствие гемосидерина в макрофагах костного мозга;

• тканевые проявления;

2. Стадия манифестных проявлений дефицита железа:

• развитие железодефицитной анемии.

6. Какие признаки тканевых проявлений дефицита железа известны?

Дефициту железа свойственны так называемые сидеропенические симптомы: выраженные изменения кожи, ногтей, волос, мышечная слабость, не соответствующая глубине анемии, извращение вкуса и др.

Кожа на руках и ногах сухая, с наклонностью к образованию трещин, часто наблюдается образование трещин и в углах рта, так называемый ангулярный стоматит или хейлоз. Изменяются и придатки кожи: волосы выпадают, секутся, рано седеют, ногти становятся ломкими, крошатся, принимают вогнутую форму (койлонихия). Со стороны пищеварительной системы наблюдается снижение аппетита и извращение вкуса (pica chlorotica): у больных появляется склонность к острой, кислой пище, желание есть глину, мел, известь и т. п. Кроме того, иногда появляется пристрастие к необычным запахам. Нередко отмечается затруднение при прохождении пищи по пищеводу — «сидеропеническая дисфагия» (синдром Пламмеβ-Винсона).

При осмотре наблюдается атрофия сосочков языка, трофические изменения слизистой оболочки глотки. Дефицит железа приводит к атрофическим процессам в слизистой оболочке желудка, способствует развитию ахлоргидрии, гастрита.

7. В чем заключаются проявления анемического синдрома при железодефицитной анемии?

Больные жалуются на нарастающую слабость, утомляемость, шум в ушах, потемнение перед глазами при перемене положения тела, сонливость днем и плохое засыпание ночью, обморочные состояния, одышку и сердцебиение при незначительной физической нагрузке. Иногда отмечаются тяжесть в эпигастральной области, ухудшение аппетита, диспептические симптомы, тошнота, метеоризм, нерегулярный стул. Вследствие плохого кровоснабжения кожи больные гиперчувствительны к холоду, зябки.

При объективном обследовании больного обращает на себя внимание бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. При осмотре волос, ногтей можно заметить признаки дефицита железа, о которых упоминалось выше.

8. Чем характеризуются изменения сердечно-сосудистой системы при железодефицитной анемии?

Пульс обычно частый, артериальное давление нормальное или пониженное, пульсовое давление несколько увеличено.

Границы относительной сердечной тупости не расширены или расширены незначительно.

Тоны сердца достаточно звучные, иногда I тон на верхушке несколько усилен, при выраженной анемии возможно появление дополнительных тонов в диастолу. Систолический шум отмечается у большинства больных с анемией, он выслушивается обычно на верхушке, в точке Боткина и во втором межреберье слева. Несмотря на появление систолического шума, звучность I тона почти не меняется. Очень часто над югулярными венами выслушивается непрерывный шум, так называемый «шум волчка».

Явления сердечной недостаточности, как правило, выражены умеренно и не превышают II стадии. Существует представление о том, что анемия сама по себе редко приводит к тяжелой сердечной недостаточности, а скорее усугубляет течение скрыто протекавших заболеваний, например, ИБС у лиц пожилого возраста.

Тахикардия, закономерно наблюдающаяся у больных анемией, не всегда связана с сердечной недостаточностью, а является признаком компенсаторно-приспособительных реакций организма, направленных на увеличение минутного выброса сердца и улучшение снабжения тканей кислородом. При длительном существовании анемии возможно истощение резервов миокарда — развитие дистрофии миокарда с признаками застойной сердечной недостаточности.

При электрокардиографическом исследовании обычно отмечают признаки диффузных изменений миокарда — снижение вольтажа зубцов Р и Т, инверсию зубца Т, реже смещение сегмента ST ниже изоэлектрической линии, которое носит распространенный характер. Типичным изменением ЭКГ считается удлинение электрической систолы сердца (QТ).

На фонокардиограмме у большинства больных отмечается изменение продолжительности механической систолы сердца, появление III и IV тонов, систолический шум. Перечисленные выше изменения ЭКГ и ФКГ исчезают по мере повышения гемоглобина крови. Сохранение систолического шума (шума регургитации), стойкость симптомов сердечной недостаточности, изменений ЭКГ при нормализации гемоглобина крови свидетельствуют о выраженной дистрофии миокарда.

9. Какие изменения наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы?

При исследовании желудочно-кишечного тракта больного с анемией обращают внимание на сглаженность сосочков языка, явления глоссита, атрофию слизистой оболочки глотки. Синдром нарушенного всасывания проявляется вздутием живота, частым стулом, изменениями копрограммы. При фиброгастродуоденоскопии находят атрофические изменения слизистой оболочки желудка.

Изменения со стороны пищеварительной системы у больных железодефицитной анемией обусловлены не только дефицитом железа, но и ухудшением кровоснабжения органов желудочно-кишечного тракта в условиях анемии.

Длительное и тяжелое течение анемии может сопровождаться функциональной недостаточностью печени. На фоне анемической гипоксии возникают гипоальбуминемия, гипонротромбинемия, гипогликемия. Из других симптомов следует упомянуть изменения со стороны половой системы. У женщин развиваются нарушения менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея. У мужчин нередко бывает ослабление либидо и потенции.

10. Какова картина периферической крови при железодефицитных анемиях?

Наиболее характерный лабораторный признак заболевания — гипохромная микроцитарная анемия. Содержание гемоглобина может колебаться от 20–30 до 110 г/л в зависимости от степени дефицита железа. Содержание эритроцитов и гематокрит могут быть сниженными или нормальными. Снижается цветовой показатель, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средний диаметр эритроцита. В связи с уменьшением количества эритроцитов и их диаметра уменьшается и общий объем клеточной массы.

Эритроциты в мазках бледно окрашены, нередко имеют вид колец, выражен анизоцитоз с преобладанием микроцитоза, пойкилоцитоз, полихроматофилия. Содержание ретикулоцитов нормальное или снижено.

При постгеморрагических анемиях количество эритроцитов снижается более отчетливо, наблюдается умеренно выраженный ретикулоцитоз.

Число тромбоцитов обычно нормальное, при кровопотерях может быть повышено. Количество лейкоцитов меняется мало, но при гипорегенераторных формах имеется наклонность к лейкопении и тромбоцитопении.

11. Каковы особенности костномзгового кроветворения при железодефицитных анемиях?

Костный мозг при железодефицитных анемиях активный, гиперпластичный, с преобладанием красного ростка.

Увеличено количество базофильных и полихроматофильных эритронормобластов за счет уменьшения оксифильных форм.

Характерной особенностью костного мозга при железодефицитных анемиях является снижение количества сидеробластов — эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа (в норме — 20–40 %).

12. Какие биохимические методы применяют при диагностике железодефицитных анемий?

1. Определение сывороточного железа.

Нормальное содержание железа сыворотки крови 70-170 мкг/дл или 12,5-30,4 мкмоль/л. При выраженной железодефицитной анемии содержание железа сыворотки может снизиться до 1,8–5,4 мкмоль/л, при менее тяжелых формах — в меньшей степени.

2. Определение общей железосвязывающей способности сыворотки. В норме 3–4 мг/л, или 54–72 мкмоль/л. При железодефицитной анемии — увеличивается.

3. Оценка резервов железа в организме, проба с десфералом, тетацином кальция. Введение этих комплексонов увеличивает выделение железа с мочой. Отсутствие увеличения выделения железа с мочой после введения указанных препаратов свидетельствует о низких резервах железа. В норме после внутримышечного введения 500 мг десферала за сутки с мочой выделяется 40—140 мкг железа, при железодефицитной анемии значительно меньше.

4. Определение ферритина крови. Снижение уровня ферритина крови указывает на наличие дефицита железа с большой степенью достоверности и свидетельствует об истощении тканевых запасов железа. В норме в сыворотке крови содержится у мужчин 30-300 мкг/л, у женщин 12-125 мкг/л ферритина. Диагностическим для железодефицитной анемии считают уровень ферритина при определении радиоиммунным методом ниже 12 мкг/л.

13. С какими заболеваниями следует дифференцировать железодефицитную анемию?

При обнаружении гипохромной микроцитарной анемии врач сталкивается с необходимостью дифференцировать железодефицитную анемию с анемией при хроническом воспалении, талассемии, сидероахрестической анемией, анемией при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Анемия при хроническом воспалении может быть микроцитарной, но чаще нормоцитарная. При исследовании пунктатов костного мозга при хроническом воспалении патологии обычно не выявляется, при специальном окрашивании устанавливается нормальное содержание железосодержащих макрофагов.

Общая железосвязывающая способность сыворотки при воспалении снижена (менее 2,5 мг/л) — в отличие от железодефицитной анемии, где она — повышена (более 4 мг/л).

В случаях, когда определение железосвязывающей способности сыворотки не информативно, следует определять уровень ферритина крови (увеличен — более 100 мкг/л). Можно использовать десфераловую пробу, с помощью которой в случаях хронического воспаления выявляется повышенная экскреция железа с мочой на фоне гипохромии и гипосидеринемии — в отличие от железодефицитной анемии, где отмечается снижение выделения железа с мочой после введения десферала. Что касается уровня сывороточного железа, то этот показатель снижен как при железодефицитной анемии, так и при хроническом воспалении. Отграничение анемии при хронических заболеваниях от железодефицитной анемии важно, так как позволяет избежать необоснованного назначения железа при хронических заболеваниях.

При сидероахрестической (сидеродластной) анемии гипохромия эритроцитов сопровождается высоким содержанием железа и ферритина в сыворотке крови, в костном мозге выявляется большое количество сидеробластов, богатых гранулами железа. В основе этой формы анемии лежит нарушение синтеза протопорфирина и включения железа в протопорфирин-9. Существует связь между сидероахрестической анемией, нарушениями метаболизма пиридоксина и начальными стадиями синтеза протопорфирина. Больные с сидероахрестической анемией рефрактерны к лечению препаратами железа, но некоторые из них реагируют на лечение пиридоксином. Бывают наследственные и приобретенные формы. Наследственные формы чаще встречаются у мужчин молодого возраста. У этих больных развивается темная окраска кожи, появляется гепатоспленомегалия, сахарный диабет в связи с избыточным отложением гемосидерина в коже и внутренних органах. При исследовании костного мозга у них обнаруживается эритроидная гиперплазия и кольцевидные сидеробласты. При идиопатических формах заболевание начинается чаще в старшем возрасте, также может наблюдаться гепатолиенальный синдром. Вторичные формы сидеробластных анемий могут быть связаны с приемом лекарственных веществ, алкоголем, интоксикацией свинцом.

При гемоглобинопатиях, особенно при талассемии, так же как и при железодефицитной анемии, обнаруживается микроцитоз и гипохромия эритроцитов. Однако для β-талассемии характерны типичные анамнестические сведения (гемолитические кризы). При обследовании отмечаются желтушность кожных покровов, отставание в росте, монголоидные черты лица, изменения строения костей при рентгенологическом обследовании — «щеточный череп», увеличение печени, селезенки. В крови определяются эритроциты мишеневидной формы с повышенной осмотической резистентностью, качественные и количественные изменения гемоглобина (увеличение содержания гемоглобинов А и F), а также высокое содержание сывороточного железа. Не следует забывать, что при гемолитических анемиях содержание ретикулоцитов крови значительно повышено.

Особую трудность представляет дифференциальный диагноз между железодефицитной анемией и гетерозиготной формой а-талассемии, которая отличается стертым течением и проявляется беспричинной гипохромной анемией, снижением содержания железа сыворотки крови и отсутствием эффекта от лечения препаратами железа. От железодефицитной анемии такая анемия отличается наличием мишеневидных эритроцитов, повышенной осмотической стойкостью эритроцитов, наличием базофильной пунктации в эритроцитах. Особое диагностическое значение в диагностике а-талассемии имеет обнаружение включений в эритроциты — телец Гейнца. Эти тельца представляют собой выпавшие в осадок денатурированные цепи глобина аномального строения. Кроме того, при этих формах талассемии микроцитоз бывает более выражен, чем гипохромия, и средняя концентрация гемоглобина в эритроците обычно нормальная.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия протекает с постоянным внутрисосудистым гемолизом, выделением гемоглобина с мочой, что приводит к сидеропении и гипохромии. По клинической картине пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается от железодефицитной анемии наличием гемолитических кризов, желтушности склер и кожных покровов, увеличением печени и селезенки, наклонности к тромбозам. Постоянное выделение соединений железа с мочой приводит к развитию гемосидероза почек с вторичной артериальной гипертонией. В крови у таких больных определяется гипохромная анемия, чаще в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией, ретикулоцитозом. В крови повышено содержание свободного гемоглобина (в норме гемохромогены плазмы составляют 0,03-0,05 г/л), в моче повышено содержание гемосидерина (моча темного цвета).

В тактике обследования больных с железодефицитной анемией особое внимание должно быть уделено поиску оккультных кровотечений из желудочно-кишечного тракта, необходимо тщательное инструментальное исследование и многократное исследование кала на скрытую кровь. При неустраненном источнике кровопотери всякая патогенетическая терапия останется бесперспективной.

14. Каковы, принципы лечения железодефицитных анемий?

Основной принцип лечения — возмещение дефицита железа. В диете больных должны присутствовать продукты, содержащие железо в его наиболее легко усвояемой форме. Наиболее богаты железом печень, мясо, колбасы с добавлением крови, зернобобовые, гречневая крупа, пшено, овсяные хлопья «Геркулес», толокно, хлеб белково-отрубной и белково-пшеничный. Из овощей наиболее высокое содержание железа отмечается в моркови, свекле, петрушке, томатах. Из фруктов — в абрикосах, алыче, грушах, персиках. Рекомендуется употребление меда как продукта, ускоряющего всасывание железа и богатого микроэлементами. Диета больного железодефицитной анемией должна содержать не менее 130 г белка, быть богатой витаминами.

Патогенетическая терапия железодефицитной анемии включает препараты железа.

15. Какие препараты железа известны? Какова методика их применения?

Наиболее удобен пероральный способ введения препаратов железа.

Пероральные препараты

Сульфат железа, выпускается в таблетках по 0,2 г (содержит 60 мг элементарного железа). Назначают по 1 таблетке 3 раза в день.

Ферроплекс — сульфат железа (0,05), аскорбиновая кислота (0,03); назначают по 1–2 драже 3 раза в день.

Актиферрин — комплексный препарат, содержит 113,85 мг сульфата железа (34,5 мг двухвалентного железа) и 129 мг аминокислоты серина, которая ускоряет всасывание железа в кишечнике. Принимают по 1 капсуле 2–3 раза в день во время еды.

Актиферрин композитум — содержит сульфат железа и серин в тех же дозировках, что и в актиферрине, кроме того, фолиевую кислоту 0,5 мг и цианокобаламин 300 мкг в каждой капсуле. Принимают по 1 капсуле (максимально 2–3 капсулы) в сутки.

Тардиферон — препарат с замедленным высвобождением, содержит 256,3 мг сульфата железа, мукопротеазы 80 мг и аскорбиновую кислоту 30 мг. Назначают по 1–2 таблетки в сутки после еды.

Фенюльс — содержит 150 мг сернокислого железа (45 мг элементарного железа) с комплексом витаминов (аскорбиновая кислота, рибофлавин, тиамин, никотинамид, пиридоксин, пантотеновая кислота). Принимают по 1 капсуле 2 раза в сутки.

Сорбифер дурулес — содержит 320 мг сульфата железа (100 мг двухвалентного железа и 60 мг аскорбиновой кислоты). Принимают по 1 таблетке 1–2 раза в день за 30 мин до еды.

Ферлатум — содержит 800 мг (40 мг трехвалентного железа) протеин-сукцинилата железа в 1 флаконе. Принимают по 1 флакону 2 раза в день перед едой.

Ферретаб композитум — капсулы с замедленным высвобождением препарата, 1 капсула содержит 154 мг (35 мг элементарного железа) фумарата железа и 0,5 мг фолиевой кислоты. Принимают внутрь натощак по 1 капсуле в день, обильно запивая водой.

Хеферол — в 1 капсуле содержит 350 мг (115 мг элементарного железа) фумарата железа. Принимают по 1 капсуле за 30 мин до еды, запивая большим количеством жидкости, 1–2 раза в сутки.

Гемофер — раствор хлорида железа для приема внутрь; 1 мл раствора содержит 157 мг хлорида железа (44 мг элементарного железа). Принимают по 2 мл 1–2 раза в сутки во время или сразу после еды.

Феррум-лек (синоним: мальтофер) — гидроксидполимальтозный комплекс трехвалентного железа. Одна жевательная таблетка содержит 100 мг железополимальтозного комплекса. Применяют по 1 таблетке 2–3 раза в день во время или сразу после еды.

При их использовании примерно в 5 % случаев могут отмечаться явления непереносимости — диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в области желудка, диарея). В этой ситуации можно использовать препараты для парентерального введения.

Феррум-лек для внутримышечного введения, ампулы по 2 мл содержат 100 мг гидроксидполимальтозного комплекса железа, вводится по 1 ампуле в день. Для внутривенного введения ампулы по 1 мл, содержат в 1 мл 100 мг полимальтозного комплекса железа. Внутривенно вводят медленно, содержимое 1 ампулы разводят в 10 мл физиологического раствора.

Сорбитол железа (жектофер, ектофер): в 2 мл содержит 100 мг железа. Вводится внутримышечно из расчета 1,5 мг железа на 1 кг массы тела больного.

Венофер — гидроксидсахарозный комплекс трехвалентного железа. Одна ампула (5 мл) содержит 100 мг гидроксидсахарозного комплекса железа. Для в/в инфузии 2 мл раствора разводят в 20 мл физиологического раствора, вводят медленно внутривенно.

Однако при их применении также возможны побочные реакции: головная боль, тошнота, головокружение, металлический вкус во рту. Большие дозы железа могут оказывать токсическое действие, может развиться коллапс, повреждения мозга и печени. В целом, основным методом заместительной терапии является прием железа внутрь.

Эффект от перорального приема железа развивается постепенно: через 8-10 дней отмечается повышение количества ретикулоцитов, затем каждые две недели уровень гемоглобина повышается на 10 r/л. Терапия препаратами железа должна продолжаться до полного восстановления гемоглобина. После нормализации уровня гемоглобина терапия препаратами железа продолжается еще шесть месяцев для восстановления запасов железа под контролем уровня железа сыворотки крови, доза препарата уменьшается в 2–3 раза.

Лечение парентеральными препаратами проводят только в случаях индивидуальной непереносимости пероральных препаратов, синдроме нарушенного всасывания, обострении язвенной болезни. Следует подчеркнуть, что парентеральное введение железа не ускоряет нарастания гемоглобина по сравнению с приемом железа внутрь. Общую дозу парентерального железа определяют на основании степени снижения уровня гемоглобина:

D = 2,5∙М х (16,5–1,3∙НЬ),

где D — количество железа в миллиграммах на курс; М — масса тела больного в кг; НЬ — содержание гемоглобина в граммах в 100 миллилитрах крови.

Избыточное парентеральное введение железа может привести к гемосидерозу, при лечении пероральными препаратами это осложнение практически не встречается. При перегрузке железом можно использовать десферал по 500 мг в сутки внутримышечно.

Пернициозная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера)

1. Как определить понятие «пернициозная анемия»

Пернициозная анемия — это анемия, обусловленная недостатком витамина В₁₂ вследствие дефицита внутреннего фактора Кастла, возникающего на фоне атрофии слизистой оболочки желудка. ПА характеризуется появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, снижением числа эритроцитов, и в меньшей степени — содержания гемоглобина (гиперхромия эритроцитов), тромбоцитопенией, лейкопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

2. Каковы современные представления о метаболизме витамина В₁₂?

Витамин В₁₂ в достаточном количестве находится в пище, особенно много его содержится в мясе, яйцах, молоке, сыре, печени, почках, но он почти не всасывается без взаимодействия с «внутренним фактором». Незначительная часть витамина В12 (около 1 %) может всасываться без связи с внутренним фактором, особенно при большом содержании его в пище.

Витамин В₁₂ в пище связан с белком, освобождается как при кулинарной обработке, так и под воздействием протеолитических ферментов в желудке. Освободившийся витамин В₁₂ вначале связывается с протеином R (от rapid — быстрый; белок с высокой электрофоретической подвижностью). В двенадцатиперстной кишке витамин В₁₂ освобождается вновь при участии панкреатического трипсина, после чего связывается с внутренним фактором Кастла, который представляет собой термолабильный щелочеустойчивый гликопротеин с молекулярной массой 50 000-60 000, секретируется париетальными (обкладочными) клетками в фундальной части и в области тела желудка. Молекула витамина В₁₂ (кобаламина) состоит из центрального атома кобальта, связанного с четырьмя пиррольными кольцами и нуклеотидом. В присутствии витамина В₁₂ две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер с молекулярной массой 115 000 (1 мг внутреннего фактора связывает 25 мг витамина В₁₂). Благодаря наличию специфических рецепторов к внутреннему фактору в средней и нижней частях подвздошной кишки происходит всасывание комплекса витамин В₁₂-внутренний фактор в тонкой кишке. Витамин В₁₂ после всасывания связывается с транспортными белками плазмы — транскобаламинами, передающими витамин В₁₂ клеткам костного мозга.

Содержание витамина В₁₂ в организме взрослого человека составляет 2–5 мг. Печень — основной орган, в котором он содержится. Запасы его в организме так велики, что требуется 3–6 лет для развития дефицита витамина В,2 при нарушении его всасывания. Потери витамина В₁₂ с мочой и калом составляют у взрослого человека 2–5 мкг/суг. Взрослый человек в сутки должен получать с пищей — 7 мкг витамина В₁₂.

3. Какую роль витамин В₁₂ играет в кроветворении?

Ферментная реакция, для которой необходим метилкобаламин (кофермент витамина В₁₂, обеспечивает нормальное эритробластическое кроветворение. В ее ходе из уридинмонофосфата образуется тимидинмонофосфат, включаемый в ДНК. Для синтеза тимидинмонофосфата необходима активная коферментная форма фолиевой кислоты — 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота. При этом из нее образуется 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, затем тетрагидрофолиевая кислота. Из тетрагидрофолиевой кислоты может вновь образоваться 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота, пригодная для синтеза тимидинмонофосфата, после чего цикл повторяется. Коферментная форма витамина В₁₂ — метилкобаламин, необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты. В ходе этой реакции также синтезируется метионин из гомоцистеима. Без витамина В₁₂ прерывается эта циклическая реакция, в результате чего нарушается синтез тимидинмонофосфата, а следовательно, и ДНК. При нарушении синтеза ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором очень активны процессы деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размере, а кроветворение трансформируется в мегалобластичское.

4. Каково значение витамина В₁₂ в обмене жирных кислот?

Вторая реакция, в которой участвует витамин В₁₂, не имеет отношения к фолиевой кислоте и не влияет на кроветворение. Эта реакция необходима для нормального обмена жирных кислот. Жирные кислоты с длинной цепью, содержащей нечетное число атомов углерода, окисляются в той же последовательности реакций, что и кислоты с четным числом атомов — путем отщепления двухуглеродных фрагментов с карбоксильного конца. Однако в последнем цикле окисления субстратом служит ацил-СоА с пятью атомами углерода в ацильной группе. Его окисление и конечное расщепление дает ацетил-СоА и пропионил-СоА. Ацетил-СоА окисляется через цикл лимонной кислоты. Пропионил-СоА сначала карбоксилируется с образованием D-стереоизомера метилмалонил-СоА под действием биотинсодержащего фермента — пропионил-СоА-карбоксилазы. Затем D-метилмалонил-СоА эпимеризуется под действием метилмалонилэпимеразы с образованием L-метилмалонил-СоА; последний в результате совершенно необычной внутримолекулярной перестройки превращается в сукцинил-СоА. Эта внутримолекулярная перестройка катализируется метилмалонил-СоА-мутазой, которой в качестве кофермента требуется 5-дезоксиаденозилкобаламин (кофермент витамина В₁₂) — Сукцинил-СоА через цикл лимонной кислоты в конечном счете превращается в оксалоацетат.

Метилмалонил-СоА является промежуточным продуктом не только в процессе окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, но также и в процессе окислительного расщепления трех аминокислот — метионина, валина и изолейцина.

Следовательно, при дефиците витамина В₁₂ в организме накапливается токсичная метилмалоновая кислота, нарушается синтез жирных кислот.

По всей вероятности, изменения в нервной системе имеют отношение к нарушению не синтеза ДНК, а обмена жирных кислот. Как пропионовая, так и метилмалоновая кислота, которые накапливаются при дефиците витамина В₁₂, токсичны для нервной клетки. Кроме того, в нервной ткани больного витамин В₁₂-дефицитной анемией синтезируются жирные кислоты, отличные от нормальных. Различие в структуре жирных кислот может приводить к нарушению образования миелина, а затем и к повреждению аксона.

Недостаток метионина приводит к нарушению синтеза холина и содержащих холин фосфолипидов — лецитина и сфингомиелина, что также способствует поражению нервной системы при ПА.

5. В чем сущность этиологии и патогенеза, пернициозной анемии?

Дефицит витамина В₁₂ в организме при пернициозной анемии возникает в результате снижения его всасывания в связи с нарушением секреции внутреннего фактора.

Имеются наблюдения, что пернициозная анемия часто сочетается (в 40 из 100 случаев) с особой формой хронического атрофического гастрита с поражением фундального отдела и тела желудка — хронический гастрит типа А (аутоиммунный). Обнаружено, что в крови и желудочном соке больных, страдающих атрофическим гастритом тела и дна желудка и мегалобластической анемией, имеются два типа аутоантител: антитела к внутреннему фактору, блокирующему его связывание с витамином В₁₂, и антитела к липопротеиду микроворсинок секреторных канальцев париетальной клетки. В тех случаях, когда имеются антипариетальные антитела, а антитела к внутреннему фактору не обнаруживаются, наблюдается атрофический гастрит без мегалобластической анемии. Нередко ПА и атрофический гастрит тела и дна желудка, как заболевания, в основе которых лежат аутоиммунные процессы, сочетаются с другими заболеваниями, имеющими аутоиммунную природу: тиреоидитом Хасимото, сахарным диабетом I типа, гипогаммаглобулинемией, витилиго и др.

Дефицит витамина В₁₂ может иметь различные причины. Так, например, резекция желудка или тонкой кишки, терминальный илеит, тяжелый дисбактериоз кишечника, дефект рецепторов к витамину В₁₂, а также врожденный дефицит транскобаламина могут сопровождаться мегалобластической анемией. Снижению секреции внутреннего фактора может способствовать токсическое воздействие на слизистую оболочку желудка, например, алкоголя.

После резекции 2/3 желудка количество внутреннего фактора обычно оказывается вполне достаточным для связывания витамина В₁₂ и обеспечения его всасывания. Однако после гастрэктомии развивается В₁₂-дефицитная анемия.

6. Какие изменения картины крови характерны при пернициозной анемии?

Характерен мегалобластный тип кроветворения. Анемия чаще гиперхромная, реже нормохромная. Эритроциты большие, часто слегка овальной формы, во многих обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха): типичны макроцптоз, анизоцитоз эритроцитов, базофильная пунктация. Нередко в периферической крови обнаруживаются мегалоциты. Количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное, количество лейкоцитов снижено за счет уменьшения количества нейтрофилов, обусловленного задержкой их деления, вследствие чего нейтрофилы приобретают характерный для данной анемии вид — гиперсегментацию (число сегментов достигает 5–6 и более); часто снижено, иногда значительно, количество тромбоцитов; функция тромбоцитов при этом, как правило, не нарушена и кровоточивость бывает редко. В костном мозге обнаруживается мегалобластный тип кроветворения и признаки раздражения красного ростка (соотношение между клетками миелоидного и эритроидного рядов становится обратным — 1:3 вместо 3:1). Характерной чертой мегалобластов являются их большие размеры и тонкий, сетеподобный ядерный хроматин, отличающийся от плотного ядерного хроматина нормобластов. В ортохромных мегалобластах широкая цитоплазма имеет признаки зрелости, а ядро сохраняет черты незрелости (ядерно-цитоплазматическая диссоциация). Изменения в клетках миелоидного ряда в костном мозге также значительные. Клетки увеличены в размерах, встречаются очень большие метамиелоциты, содержащие увеличенные ядра. Отмечаются глубокая лейкопения, гигантские сегментоядерные нейтрофилы, ядра которых имеют 8-10 сегментов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, однако в тяжелых случаях наблюдаются уменьшение количества мегакариоцитов и изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах.

В целом гемопоэз при пернициозной анемии неэффективен. Наблюдается распад клеток эритроидного ростка в костном мозге.

7. Каковы основные клинические проявления пернициозной анемии?

При ПА происходит поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Постепенно у больного появляются утомляемость, слабость, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, одутловатость лица. Многие больные в течение ряда лет жалуются на диспепсические расстройства. При медленном прогрессировании анемии и хорошей адаптации к ней общие признаки анемии (слабость, головокружение и т. п.) иногда отсутствуют. Ни при какой другой анемии не бывает такого поражающего несоответствия между очень низким количеством эритроцитов и способностью больных еще выполнять какую-то работу.

ПА чаще бывает у пожилых людей, но возможна и у молодых; мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой. Внешне — это резко бледные больные, однако вследствие выраженного внутрикостномозгового гемолиза у таких пациентов нередко наблюдается истеричность слизистых оболочек и кожных покровов, обусловленная повышением фракции свободного билирубина в сыворотке крови; может наблюдаться умеренное увеличение печени и селезенки, иногда определяется субфебрильная температура.

Содержание сывороточного железа у больных ПА нормальное или даже повышенное (если у них нет сопутствующего дефицита железа).

Нередко при надавливании и поколачивании по плоским и некоторым трубчатым костям (особенно большой берцовой) наблюдается болезненность.

У пожилых людей при развитии В₁₂-дефицитной анемии возможно обострение симптоматики церебрального атеросклероза, ИБС, перемежающейся хромоты.

У многих больных выраженная анемия сочетается с полнотой. Отмечаются также и случаи значительного похудания, что порождает мысль об опухоли, не подтверждаемой при обследовании.

8. Чем характеризуются клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта при пернициозной анемии?

Некоторые больные жалуются на боли в языке, при этом на языке обнаруживаются участки воспаления, афты, атрофия сосочков. Лишь у 1/4 больных с дефицитом витамина В₁₂ имеются субъективные или объективные признаки глоссита. Так называемый лакированный язык Гунтера встречается лишь у 1/10 больных. Глоссит — не патогномоничный признак, так как встречается и при железодефицитной анемии. В некоторых случаях наблюдаются воспалительно-атрофические изменения глотки и пищевода с симптоматикой дисфагии (картина схожа с синдромом Пламмера-Винсона при железодефицитной анемии). Отмечена большая наклонность зубов к кариозному разрушению.

Диспепсический синдром проявляется в виде потери аппетита вплоть до анорексии, чувства тяжести и болей в подложечной области, отрыжки, тошноты, поносов, чередующихся с запорами. У отдельных больных наблюдаются анорексия, отвращение к мясу, похудание, что порождает мысли о раке, однако обследование этих больных не выявляет опухоли, а лечение витамином В₁₂ эти симптомы купирует.

Необходимо отметить, что атрофический гастрит при В₁₂ дефицитной анемии может усугубляться в результате самой анемии, так как регенерация клеток желудочно-кишечного тракта при нарушении синтеза ДНК также существенно страдает. Кроме того, ахилия провоцирует дисбактериоз кишечника, что косвенно усугубляет дефицит витамина В₁₂. При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нарушения эвакуаторной функции, уплощенные складки. При фиброгастродуоденоскопии выявляется атрофия слизистой оболочки тела и дна желудка. У таких больных отмечается повышенный риск развития рака желудка.

9. Какие изменения со стороны нервной системы наблюдаются при пернициозной анемии?

Одним из характерных признаков ПА является поражение нервной системы с развитием фуникулярного миелоза, при котором наблюдаются дистрофические изменения в задних и боковых столбах спинного мозга, выражающиеся в очаговом набухании с последующим распадом миелиновых нервных волокон, а также церебральные нарушения и дегенерация периферических нервов.

Наиболее ранние признаки — парестезии и нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных ног», ползания мурашек, онемения в конечностях. Реже бывают опоясывающие боли, напоминающие табетические. Больные встречают затруднения, застегивая пуговицы (следует предложить им этот тест). Возможна атаксия (шаткая походка).

Нередко бывает выраженная мышечная слабость, возможны мышечные атрофии. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. В первую очередь поражаются нижние конечности, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус.

Могут наблюдаться тяжелые трофические расстройства, нарушения функции тазовых органов.

Иногда у больных появляются психические нарушения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей.

Дифференцировать фуникулярный миелоз следует с В₁₂-дефицитной полинейропатией, которая отмечается примерно у 40 % больных ПА и также характеризуется дистальными парестезиями, сенситивной атаксией и арефлексией. Дифференциально-диагностическим признаком, свидетельствующим в пользу фуникулярного миелоза, является поражение пирамидной системы, и прежде всего наличие патологического рефлекса Бабинского или других стопных патологических рефлексов.

10. Что такое пернициозная кома?

В₁₂-дефицитная анемия, будучи нераспознанной и быстро прогрессируя, может привести к анемической коме — тяжелому осложнению, возникающему вследствие глубокой анемизации и приводящему к гипоксии и ишемии головного мозга (в частности, области III желудочка). Это осложнение чаще возникает у пожилых людей. При этом наблюдается потеря сознания, арефлексия, падение температуры тела и АД, одышка, рвота, непроизвольное мочеиспускание.

11. Какие результаты лабораторных исследований характерны для пернициозной анемии?

Клинический анализ крови выявляет в типичных случаях следующие изменения:

1. Выраженная анемия — снижение содержания гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов (количество эритроцитов может быть ниже I млн в I мкл) в периферической крови, снижение гематокрита.

2. Гиперхромия: цветной показатель превышает 1,1, доходит до 1,5–1,8. Однако это далеко не обязательный признак: нередко цветной показатель нормален и даже ниже 1,0. Это связывают с возможным дефицитом железа у некоторых пациентов. Важно подчеркнуть, что цветной показатель, равный 1,0, не исключает диагноза ПА.

3. Макроцитоз (диаметр эритроцитов 8–9 мкм при норме в среднем 7,5 мкм, встречается также при гемолизе, болезнях печени, алкоголизме, гипотиреоидизме, апластической анемии) и мегалоцитоз (диаметр клеток от 10 до 12 мкм и даже 15 мкм, более характерен для ПА). Количество мегалоцитов иногда значительное. Среди них много грушевидных, овоидных клеток.

4. Перенасыщенность эритроцитов гемоглобином: мазки крови имеют более интенсивное окрашивание, при этом у мегалоцитов отсутствует центральное просветление; средний объем эритроцита превышает 120 мкм³, а среднее содержание в нем гемоглобина — более 34 пикограмм (пг).

5. Резко выраженные анизо-, пойкило- и шизоцитоз.

6. Уровень ретикулоцитов до начала терапии понижен.

7. Довольно редким признаком считается обнаружение в мегалоцитах остатков ядра — в виде вишневого цвета телец Жолли (они обнаруживаются в норме у новорожденных, а также — после спленэктомии), колец Кебота (остатков митотического веретена), ядерных пылинок Вейденрейха. Все эти признаки отражают нарушение процесса «обезъядривания» при В₁₂-дефицитной анемии. Изредка в периферической крови попадаются и эритроидные клетки с ядрами.

Дефицит витамина В₁₂ сказывается и на двух других ростках кроветворения. Характерна лейкопения (с относительным лимфоиитозом). При этом наблюдается так называемый «веерообразный сдвиг лейкоцитарной формулы»: вправо до зрелых форм (увеличение числа полисегментированных, «старых» нейтрофилов) и одновременно влево (до молодых клеток: мета- и миелоцитов). В норме лишь 3–5 % нейтрофилов имеют более 5 сегментов в ядре; при В₁₂-дефицитной анемии их доля может превышать 60 %, некоторые из них содержат до 10–12 сегментов.

Типична также тромбоцитопения, которая редко доходит до уровня, создающего опасность геморрагии (т. е. до 40–50х10⁹л). Среди тромбоцитов попадаются отдельные гигантские пластинки (мегатромбоциты). У алкоголиков, страдающих ПА, возможно развитие геморрагического синдрома, так как этанол нарушает адгезию и агрегацию тромбоцитов.

12. Какие результаты дополнительных, исследований подтверждают диагноз В₁₂-дефицитной анемии?

1. Некоторое увеличение непрямого билирубина как следствие внутрикостномозгового гемолиза.

2. Небольшое повышение уровня сывороточного железа.

3. Повышение активности ЛДГ (преимущественно за счет фракций ЛДГ, и ЛДГ₂) — за счет разрушения эритрокариоцитов.

4. Снижение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови до 10-100 пг/мл (норма при определении радиоиммунным методом — 200-1000 пг/мл).

5. Повышение уровня метилмалоновой кислоты в моче.

13. Какова цель исследования костного мозга при пернициозной анемии?

Стернальная пункция делается всем больным: как в сомнительных случаях, так и тогда, когда диагноз не вызывает сомнений. Обязательное условие достоверности исследования — ни одной инъекции витамина В₁₂ до установления точного диагноза, так как после введения витамина В₁₂ уже через несколько часов мегалобласты превращаются в нормальные эритрокариоциты. Мегалобласты могут временно исчезать и при назначении фолиевой кислоты. Поэтому при неясных анемиях нельзя назначать как фолиевую кислоту, так и «безобидные» поливитаминные комплексы (ундевит, декамевит и др.), в состав которых она входит.

14. С какими заболеваниями необходимо проводить дифференциальный диагноз пернициозной анемии?

Болезнь Аддисона-Бирмера следует заподозрить у пожилых больных с гиперхромной анемией, сочетающейся с гистаминустойчивой ахлоргидрией. Дополнительными диагностическими критериями служат клинические (глоссит, фуникулярный миелоз) и гематологические признаки (лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов, ретикулоцитопения, тромбоцитопения).

Диагноз подтверждается исследованием пунктата костного мозга, в котором обнаруживается мегалобластическое кроветворение.

Дифференциальная диагностика ПА проводится с пернициозноподобными анемиями, т. е. связанными с дефицитом витамина В₁₂.

Пернициозноподобные анемии возникают вследствие:

• нарушения всасывания витамина В₁₂ при таких состояниях, как рак желудка; заболевания кишечника (спру, целиакия, терминальный илеит, дивертикулез, кишечные свищи, опухоли); операции на желудке и кишечнике (гастрэктомия, резекция тощей кишки); снижение секреции трипсина; синдром Имерслунд-Гресбека (встречается у детей обоего пола, дополнительный признак — протеинурия без каких-либо других изменений в моче);

• повышенного расхода витамина В₁₂ — дифиллоботриоз, дисбактериоз кишечника, хронический гепатит, цирроз печени; синдром слепой петли;

• нарушения утилизации витамина В₁₂ в костном мозге — острый лейкоз, эритромиелоз, остеомиелофиброз.

Кроме того, имеются описания ряда случаев дефицита транскобаламина II, в результате чего нарушена передача витамина В₁₂ тканям — несмотря на его нормальное всасывание и содержание в организме.

ПА необходимо дифференцировать от фолиеводефицитной анемии, которая приводит к аналогичным морфологическим изменениям в костном мозге и в крови. Фолиеводефицитная анемия встречается значительно реже, всасывание фолиевой кислоты не требует никаких дополнительных факторов, происходит быстро, в основном в верхнем отделе тонкой кишки. Всасывание значительно превосходит потребность в фолиевой кислоте, однако, в отличие от витамина В₁₂, запасы которого могут истощиться при нарушении его поступления в организм лишь за несколько лет, запасы фолиевой кислоты исчерпываются в среднем за 4 мес. Нарушение всасывания фолиевой кислоты происходит редко, обычно при синдроме мальабсорбции, возникающем при обширных резекциях кишки, тропической спру, хронических энтеритах, синдроме слепой петли.

Дефицит фолиевой кислоты возникает при приеме метотрексата, противосудорожных лекарственных препаратов (таких, как дифенин, фенобарбитал), противозачаточных и противотуберкулезных средств, при алкоголизме. К дефициту фолиевой кислоты может привести повышенная потребность в ней. Это встречается у больных, страдающих гемолитической анемией, а также у беременных. Необходимо отметить, что комбинированный дефицит витамина В₁₂ и и фолиевой кислоты наблюдается редко.

Основные клинические отличия фолиеводефицитной анемии от пернициозной заключаются в отсутствии фуникулярного миелоза. При дефиците фолиевой кислоты желудочная секреция может быть снижена, однако гистаминустойчивая ахлоргидрия с атрофией слизистой оболочки желудка не характерна. В трудных случаях необходимо исследование содержания фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке, изучение всасывания витамина В₁₂. В норме содержание фолиевой кислоты в сыворотке колеблется от 3 до 25 нг/мл.

При дефиците фолиевой кислоты ее прием приводит к повышению содержания ретикулоцитов, а прием витамина В₁₂ оказывается неэффективным. Следует отметить, что при дефиците витамина В₁₂ прием фолиевой кислоты также повышает уровень ретикулоцитов.

Иногда, для дифференциальной диагностики фолиеводефицитной анемии с В₁₂-дефицитной анемией, исследуется содержание метилмалоновой кислоты в моче. Ее количество повышено при дефиците витамина В₁₂ (метилмалоновая ацидурия) и не меняется при дефиците фолиевой кислоты.

15. Какие лабораторные методы применяются для выявления дефицита витамина В₁₂?

Для выявления дефицита витамина В₁₂ используют микробиологические методы определения содержания витамина В₁₂ в сыворотке и радиоиммунологические. Нормальное содержание витамина В₁₂ в сыворотке 200-1000 пг/мл, при его дефиците снижается до 10-150 пг/мл.

Применяется проба Шиллинга, которая заключается в том, что больному ПА вводится внутрь радиоактивный витамин В₁₂ и одновременно парентерально нерадиоактивный витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг. Затем в моче, собранной в течение последующих 24 ч, определяется уровень радиоактивности. Радиоактивность, определяемая в моче лишь в минимальных количествах, указывает на сниженную абсорбцию витамина В₁₂ вследствие либо нарушения секреции внутреннего фактора Кастла, либо нарушения кишечного всасывания витамина В₁₂. На втором этапе больному вводится внутрь радиоактивный витамин В₁₂, связанный с внутренним фактором Кастла. Всасывание витамина В₁₂ будет приближаться к нормальному, если у больного имеется ПА или другой тип дефицита внутреннего фактора Кастла. Всасывание витамина В₁₂ будет сниженным, если у больного имеется нарушение кишечного всасывания витамина В₁₂.

Таким образом, лабораторные доказательства ПА следующие.

• в сыворотке крови выявляются аутоантитела к внутреннему фактору Кастла, к париетальным клеткам;

• в желудочном соке не определяется внутреннего фактора Кастла;

• повышено выделение с калом «невостребованного» витамина В₁₂ (>2,5 мкг в сутки);

• положительная проба Шиллинга.

16. Каковы принципы и этапы лечения пернициозной анемии?

Нельзя начинать лечение витамином В₁₂ до установления точного диагноза. Наилучшие результаты лечения ПА дает введение витамина В₁₂. Существует 3 разновидности препаратов витамина В₁₂.

1. Цианокобаламин (ампулы с раствором красного цвета, по 100, 200 или 500 мкг в 1 мл) — применяется чаще всего; в начале терапии вводится ежедневно. Он может повышать свертываемость крови, поэтому у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями желательно контролировать свертывание крови.

2. Оксикобаламин: более активный препарат, дольше сохраняется в организме, так как прочнее связан с белками крови. Поэтому препарат вводится через день. Он меньше влияет на свертываемость крови. Описаны случаи, когда при В₁₂-дефицитной анемии цианокобаламин был неэффективен, а замена его на оксикобаламин давала положительный результат.

3. Аденозилкобаламин (препарат «кобамамид» в ампулах по 100, 500 и 1000 мкг) наиболее активно влияет на проявление фуникулярного миелоза, имеет выраженный анаболический эффект (улучшение аппетита, повышение массы тела). Однако он не влияет на эритропоэз и поэтому до наступления гематологической ремиссии его следует сочетать с цианокобаламином или оксикобаламином.

Этапы лечения

I. Этап насыщения — продолжительность обычно 4–6 нед.

При глубокой анемии (эритроциты менее 1 млн в 1 мм³, гемоглобин менее 25 г/л) с выраженными клиническими проявлениями (прогрессирование гипоксии или развитие анемической комы) как средство гематологической реанимации перед началом инъекций витамина В₁₂ должно быть применено переливание эритроиитной массы (250–500 мл). До начала повышения уровня гемоглобина такие переливания нередко необходимо повторять. Показаны трансфузии полиглюкина, реополиглюкина и других кровезаменителей.

В нетяжелых случаях — и если у больного нет выраженных проявлений фуникулярного миелоза, витамин В₁₂ вводится в/м или п/к по 200–400 мкг ежедневно. Показателем перехода мегалобластического кроветворения в нормобластическое является ретикулоцитарный криз, развивающийся на 4—6-й день. После криза препарат вводит в тех же дозах через день до развития гематологической ремиссии, критерием которой является нормализация состава периферической крови, костномозгового кроветворения, уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови и моче. Курсовая доза витамина В₁₂ составляет 1500–3000 мкг.

При фуникулярном миелозе насыщающая доза должна быть больше: 500—1000 мкг в сутки в сочетании с витамином В[. При недостаточном эффекте можно использовать комбинацию цианокобаламипа с кобамамидом (по 500 мкг в/м ежедневно). Эти дозы вводятся до исчезновения неврологических проявлений. Избыток витамина B₁₂ выводится с мочой, и проявлений гипервитаминоза опасаться не следует. Добавлять к витамину В₁₂ фолиевую кислоту не нужно, так как это может усилить симптомы фуникулярного миелоза. Длительность курса лечения составляет 2 мес, Суммарная курсовая доза препарата колеблется от 10 000 до 25 000 мкг.

В реакции организма больного на терапию можно выделить следующие этапы:

1. Ликвидация мегалобластического кроветворения происходит через 2–3 дня.

2. Ретикулопитарный криз развивается на 4—6-й день. Уровень ретикулоцитов повышается до 6—30 %. Это сигнал перехода эритропоэза на «нормобластические рельсы». Отсутствие ретикулоцитарного криза ставит диагноз В|2-дефицитной анемии под сомнение.

3. Эритроседиментационный криз по времени совпадает с ретикулоцитарным или отстает от него на 2–3 дня. Криз выражается в резком скачкообразном снижении СОЭ и наблюдается у 3/4 больных. Причина этого явления состоит в том, что ретикулоциты — в отличие от зрелых эритроцитов — имеют более высокий электрокинетический потенциал: стабильность эритроцитарной взвеси повышается, а СОЭ замедляется.

4. Далее следует повышение уровня эритроцитов и гемоглобина, причем прирост числа эритроцитов происходит быстрее. Поэтому цветной показатель снижается и всегда бывает меньше I. В этот период к лечению рекомендуют подключить препараты железа. Нормализация уровней эритроцитов и гемоглобина в среднем происходит через 4–6 нед.

5. Нередко позднее всего исчезают неврологические проявления болезни.

Важно учитывать, что у части больных во время лечения витамином В₁₂ может повышаться температура тела: это связывают с резкой активацией эритропоэза. Иногда возможно повышение артериального давления у больных гипертонической болезнью. У больных ИБС при быстром росте числа эритроцитов и тромбоцитов целесообразно подключить дезагреганты.

В случаях неэффективности витаминотерапии и наличия аутоантител к париетальным клеткам желудка к лечению добавляют кортикостероидные гормоны (преднизолон 20–30 мг/сут). Кроме того, при неэффективности лечения витамином В₁₂ может возникнуть предположение о дефиците фолиевой кислоты, и тогда целесообразно ее назначение. Отсутствие эффекта от лечения витамином В₁₂ наблюдается при наличии сопутствующего заболевания (почечной недостаточности, гипотиреоза, инфекции и др.).

II. Этап закрепляющей терапии заключается во внутримышечном введении витамина В₁₂ по 500 мкг 1 раз в неделю в течение полугода. Полностью восстанавливаются запасы витамина В[2 в организме. Больные находятся на диспансерном учете у гематолога.

III. Поддерживающая терапия проводится пожизненно: это надо убедительно разъяснить больному. При отсутствии поддерживающей терапии рецидив наступает в срок от 2 до 5 лет.

Больному на выбор могут быть предложены различные варианты.

1. Делать 1 инъекцию в 500 мкг каждый месяц.

2. По 500 мкг 2 раза в месяц с 2-месячным перерывом в течение года.

3. Введение 2 раза в год в течение 2 нед по 500 мкг в/м ежедневно.

Для лечения В₁₂-дефицитной анемии не требуется применения препаратов железа, также фолиевой кислоты. Использование фолиевой кислоты при В₁₂-дефицитной анемии может вызвать или усилить проявления фуникулярного миелоза.

Прогноз благоприятный, но необходимы контрольные фиброгастродуоденоскопии в связи с повышенным риском развития у таких больных злокачественных новообразований желудка.

Острый лейкоз

1. Как определить и охарактеризовать понятие «острый лейкоз»?

Острый лейкоз (острая лейкемия) — группа опухолевых заболеваний системы крови, морфологическим субстратом которых являются клетки-предшественницы гемопоэза.

При остром лейкозе первично мутировавшая гемопоэтическая клетка практически не способна к дифференцировке, а может лишь бесконтрольно воспроизводить саму себя, что, в конечном итоге, приводит к накоплению огромного количества незрелых бластных клеток и угнетению нормального гемопоэза.

2. Как построена классификация острых лейкозов?

В основе общепринятой франко-американо-британской классификации (FAB) 1976 г. лежит разделение острых лейкозов по морфологическим и цитохимическим признакам лейкозных клеток. Различают лимфобластные острые лейкозы (L-тип), которые в свою очередь делятся на три морфоцитохимических варианта (L₁, L₂, L₃-подтипы) и нелимфобластные острые лейкозы (М-тип), среди которых выделяют Mo-подтип с отсутствием дифференцировки бластных клеток (недифференцированный острый лейкоз), М₁, М₂, M₃ подтипы с преимущественно гранулоцитарной дифференцировкой клеток, различающиеся по степени цитоплазматической зрелости, М⁴, М₅ — с моноцитарной, М₆ — острый эритробластный лейкоз, М₇ — острый мегакариоцитобластный лейкоз. В случае если в костном мозге присутствуют два патологических клона (лимфо- и миелобластные опухолевые клетки), говорят о билинейном лейкозе. Иногда дифференцировка одной стволовой клетки идет одновременно по двум путям: лимфоидному и миелоидному, такие лейкозы носят название бифенотипических.

В течение острого лейкоза можно выделить:

• первичную активную фазу (первую атаку), подразделяющуюся на начальную и развернутую стадии;

• ремиссию;

• рецидив (повторную атаку), подразделяющийся на костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированный варианты;

• терминальную стадию.

В диагнозе отражается не только морфоцитохимический вариант, но и стадия заболевания.

3. Какова этиология острого лейкоза?

Развитие острого лейкоза у человека, по-видимому, носит мультифакторный характер. Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития лейкоза необходимо, как минимум, два мутагенных фактора. Значительное число острых лейкозов инициируются еще внутриутробно, однако для реализации опухолевого процесса необходимо воздействие постнатальных факторов.

При генетических заболеваниях (болезни Дауна, анемии Фанкони, синдроме Клейнфельтера, нейрофиброматозе и др.), а также при определенных хромосомных аномалиях (транслокациях 1, 2, 4, 8, 9, 11, 14, 16, 22 нар, в частности, при t 9; 22 — филадельфийской хромосоме, инверсии и делеции 16-й пары, гипердиплоидии и др.) риск развития острого лейкоза повышен в десятки и даже сотни раз. Обнаружено, что и отдельные точечные мутации, в том числе делеция р15 или р16, связаны с развитием этого заболевания. Моносомия 7-й пары специфична для семейной формы болезни, при которой дети заболевают острым нелимфобластным лейкозом в возрасте до 20 лет. Суммарно генные и хромосомные аномалии обнаруживаются более чем у 50 % больных с острым лейкозом. По мере прогрессирования заболевания их число нарастает за счет вторичных, вновь образующихся поломок.

Доказанным считается провоцирующее значение ионизирующего излучения, химических канцерогенов (пестициды, растворители), некоторых медикаментов (хлорамфеникол). Активно дискутируется роль вирусной инфекции, употребления алкоголя, курения и других факторов, однако у значительной части больных выявить влияние какого-либо фактора не представляется возможным.

4. Каков патогенез острого лейкоза?

В костном мозге появляется одна или несколько стволовых лейкозных клеток, являющихся предшественниками всей лейкозной популяции. Наряду с этим, в костном мозге сохраняются нормальные кроветворные элементы, что позволяет в течение некоторого времени поддерживать гемопоэз. Однако лейкозный клон в силу ускоренной пролиферации обладает преимуществом в темпе роста, что позволяет ему достаточно быстро вытеснить нормальное кроветворение.

В патологическом клоне резко нарушаются процессы созревания и пролиферации: значительно уменьшается количество «дремлющих», т. е. находящихся в состоянии покоя, клеток за счет увеличения доли активно пролиферирующих, при этом дифференциация лейкозных клеток тормозится или прерывается совсем.

Продукты метаболизма и ускоренного распада опухолевых клеток вызывают лихорадку и интоксикацию, а дальнейшее возрастание их концентрации приводит к угнетению нормального гемопоэза с развитием анемии, кровотечений, нейтропении, иммунодефицита, ДВС-синдрома.

С другой стороны, имеет место гиперпластический синдром. Во внутренних органах, в суставах, поднадкостнично, в сосудах, в нервной системе, в коже, в глазницах, в яичках, в яичниках, в матке появляются лейкозные инфильтраты, по сути, метастазы опухоли, обусловливающие возникновение местных гемодинамических расстройств, дистрофических нарушений и некрозов.

5. Чем, характеризуются клинические проявления начальной стадии острого лейкоза?

В начальную стадию острого лейкоза симптоматика разнообразна, но неспецифична. Пациенты предъявляют жалобы на беспричинную лихорадку, чаще носящую неправильный характер, быструю утомляемость, общую слабость, снижение аппетита, боли в костях, головные боли, боли в животе, рвоту. Присоединение вторичной инфекции часто маскирует истинные причины выявляемых симптомов. В таком случае врача должно настораживать появление цитопении в клиническом анализе крови. При объективном обследовании обращает на себя внимание бледность кожных покровов, дистрофические изменения слизистых оболочек. Часто выявляются «заеды», кровоточивость и гипертрофия десен, кровоизлияния и некротические изменения во pry, стоматиты.

6. Как проявляется острый лейкоз в развернутой стадии?

В развернутую стадию болезни описанные симптомы усиливаются. В первую очередь, присоединяются геморрагический синдром и лимфаденопатия. Кровотечения — чаще носовые, но бывают желудочно-кишечные или почечные, носят упорный, рецидивирующий характер, трудно купируются и приводят к анемии. Геморрагии на коже и слизистых оболочках характеризуются множественностью и полихромностью, часто носят распространенный характер.

Типичным является увеличение лимфатических узлов, как правило, передне- и заднешейных, реже подмышечных и паховых. Узлы могут достигать 6–8 см в диаметре, они плотные, не спаянные между собой, безболезненные. При некоторых формах острого лейкоза встречается увеличение лимфатических узлов в виде конгломератов. При рентгенологическом обследовании иногда выявляется увеличение лимфоузлов средостения.

Наряду с увеличением лимфатических узлов, часто наблюдается выраженная гепатоспленомегалия. Обычно увеличение печени и селезенки развивается одновременно. Клинически это сопровождается увеличением размеров живота, появлением диспептических явлений.

Реже переход в развернутую стадию болезни проявляется резким усилением или появлением болей в костях и/или суставах. Чаще боли возникают в длинных трубчатых костях ног, реже рук, в ребрах и позвоночнике. Пораженные суставы несколько увеличиваются в объеме, болезненны, однако кожа над ними обычной окраски, местной гипертермии не определяется. Возможно поражение любого сустава. Иногда вследствие интенсивности и распространенности болей происходит полное обездвиживание больного.

В некоторых случаях выявляется специфическое поражение кожи — лейкемиды, представляющие собой плотные образования размером около 1,0 см, темно-желтого или бурого цвета, располагающиеся в области грудной клетки, таза, на волосистой части головы. В связи с пролиферацией лейкозных клеток в ретробульбарной клетчатке эпизодически развивается экзофтальм, как правило, асимметричный.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы по большей части вызываются вторичной анемией и в меньшей степени — лейкемической инфильтрацией миокарда. Обнаруживается расширение границ сердца, тахикардия, появляется систолический шум на верхушке.

Вовлечение в патологический процесс легких и почек обычно проявляется после присоединения вторичной инфекции и клинически протекает в виде множественной очаговой пневмонии, выпотного плеврита или пиелонефрита, хотя при гистологическом исследовании и в этих органах обнаруживаются лейкемические пролифераты. Вследствие вторичного иммунодефицита инфекция имеет тенденцию к генерализации, возникновению септицемии, септикопиемических очагов.

Встречается лейкемическая инфильтация яичек и слюнных желез.

7. В чем заключаются клинические проявления нейролейкоза?

Нейролейкоз — поражение нервной системы, занимает особое место в клинической картине заболевания. Возможно бессимптомное течение, однако чаще других на первое место выходят менингеальные симптомы. Характерно постепенное — в течение 1–2 нед, нарастание головных болей с последующим присоединением тошноты, рвоты, головных болей, светобоязни.

В дальнейшем нередко появляются признаки энцефалита — очаговая симптоматика, мозжечковые нарушения, парезы мимической мускулатуры и языка. Возможно развитие судорог тонико-клонического характера, гемипарезов, моторной афазии.

Иногда нейролейкоз протекает с диэнцефальной симптоматикой, что проявляется нарушениями терморегуляции, ожирением или кахексией, голодом, жаждой, полиурией, сонливостью, исчезновением дермографизма.

Значительно реже клиническая картина обусловлена проявлениями полирадикулоневрита, плексита, мезэнцефальными симптомами (парез взора вверх, птоз век, разновысокое стояние глазных яблок и др.).

8. Каковы особенности клинической картины в периоды ремиссии, рецидивов и в терминальную стадию?

В период полной ремиссии клинических проявлений болезни нет, в том числе отсутствуют опухолевые клетки в периферической крови и экстрамедуллярные очаги поражения. В неполную ремиссию явные клинические признаки также отсутствуют. Возможно появление небольшого числа бластных клеток в крови; отдельные внекостномозговые пролифераты без признаков роста.

В зависимости от локализации выделяют костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированный типы рецидива. Клиника костномозгового аналогична первичной фазе болезни: возникают интоксикация, костные боли, геморрагический и гиперпластический синдромы, характерные изменения в периферической крови. Экстрамедуллярный дебютирует, как правило, клиникой нейролейкоза, реже начинается с поражения яичек.

Терминальная стадия наступает, когда возможности контроля опухолевого роста исчерпаны и происходит необратимое угнетение кроветворения. Развиваются тяжелые гнойно-септические осложнения, токсический гепатит, усиливается геморрагический синдром.

9. Какие дополнительные методы обследования необходимо провести при подозрении на острый лейкоз?

Выполняются клинический анализ крови, пункция костного мозга, трепанобиопсия костного мозга. В клиническом анализе крови выявляется нормохромная анемия, тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз. Для лейкоцитарной формулы характерно наличие значительного количества бластов и отсутствие переходных форм гранулоцитов при уменьшенном или нормальном количестве зрелых форм — так называемое лейкемическое зияние. В костном мозге оценивается количество и морфологическая структура бластных клеток. Диагностически значимым является наличие не менее 25–30 % бластов и их видимая деформация — анаплазия. Сразу после обнаружения бластных клеток проводится их цитохимическое, иммунохимическое и цитогенетическое исследование для установления типа лейкоза.

В период полной ремиссии количество бластов в костном мозге не превышает 5 %, соотношение ростков приближается к норме. При неполной — в костном мозге сохраняется до 20 % опухолевых клеток, которые в последующем могут обусловить возникновение рецидива. При повторном увеличении количества бластов свыше 25 % диагностируется рецидив.

Всем больным острым лейкозом обязательно проводится рентгенопогическое исследование грудной клетки для обнаружения вовлечения пимфоузлов средостения и тканей легких; ультразвуковое исследование брюшной полости для определения степени поражения паренхиматозных органов: селезенки, печени, почек; остеосцинтиграфия для выявления специфического поражения костей. Показаны диагностическая пюмбальная пункция, консультация невролога и ЛОР-осмотр.

В случае необходимости проводятся дополнительные исследования: эхокардиография, компьютерная томография головного мозга, ядерно-магнитный резонанс, биопсия яичек и др.

10. В чем заключаются принципы патогенетической терапии острого лейкоза?

Больные лейкозом в обязательном порядке должны госпитализироваться в специализированные гематологические отделения.

Лечение острого лейкоза направлено на подавление и полное уничтожение всех клеток лейкозного клона. Ведущей является химиотерапия цитостатиками. Расчет доз идет на квадратный метр поверхности кожи. Используются препараты, блокирующие деление клеток (винкристин), антифолиевые препараты (метотрексат), ингибиторы синтеза пуринов (6-меркаптопурин), пиримидинов (фторурацил, цитарабин), ДНК (рубомицин, доксирубицин), алкилируюшие агенты (циклофосфан, хлорамбуцил) и др. Большое значение имеют также глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон), блокирующие синтез ДНК и РНК.

Цитостатический эффект прямо пропорционален дозе вводимого препарата, поэтому терапия проводится максимально допустимыми дозами с учетом возможности их проникновения через гематоэнцефалический барьер. В случае необходимости для профилактики и лечения нейролейкоза применяется эндолюмбальное введение цитостатиков.

Сочетание различных по механизму действия препаратов усиливает эффект, в связи с чем применяется полихимиотерапия. Не менее важным является учет кинетики лейкозных клеток, что достигается циклическим введением препаратов.

Выбор препаратов и схем их введения осуществляется в зависимости от варианта лейкоза по существующим протоколам лечения.

Программа лечения включает следующие этапы: индукцию ремиссии (кондиционирование), закрепление ремиссии (консолидацию), профилактику нейролейкоза, поддерживающую терапию и противорецидивное лечение.

Принципиально иным вариантом лечения является назначение препаратов ретиноидной группы (транс-ретиноевая кислота), которые обладают способностью стимулировать дифференцировку бластных клеток, что приводит к индукции ремиссии, однако при монотерапии высок риск развития рецидива, рефрактерного к подобному лечению.

Ясно, что ретиноиды могут использоваться либо как препараты, дополняющие основную терапию цитостатиками, например, в сочетании с рубомицином и цитарабином при промиелоцитарном лейкозе (М₃), либо при невозможности провести полный курс химиотерапии, например, в связи с сопутствующей патологией у пожилых пациентов.

Некоторые иммуномодуляторы (интерферон-α₂β) также обладают способностью тормозить пролиферацию бластов и, по всей видимости, несколько ускорять их созревание. В ряде случаев препараты данной группы используются как дополнительные в противорецидивной и поддерживающей терапии у больных острым лейкозом. Исследуется возможность их использования в комбинации с цитостатиками в активную фазу заболевания.

При наличии внекостномозговых лейкемических пролифератов используется у-лучевая терапия.

Существенно улучшает прогноз использование пересадки аллогенного или аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток крови, поскольку в условиях терапии максимальными дозами цитостатиков происходит значительное угнетение и нормальных кроветворных элементов. Полезной в данном случае является и развитие особой реакции тканевой несовместимости типа «трансплантат против лейкоза».

11. Что включает симптоматическая терапия острого лейкоза?

Для предотвращения инфекционных осложнений пациентов помещают в асептические боксы. Проводится стерилизация кишечника неабсорбируемыми антибиотиками, в том числе и противогрибковыми. При появлении признаков инфекции назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия, противовирусные средства.

Широко используется инфузионная терапия физиологическим раствором, 5 % раствором глюкозы, хлоридом калия, бикарбонатом натрия. Общее количество жидкости должно составлять 2,5 л/м² в сутки. При необходимости, например, в случае мочекислой нефропатии, применяется умеренно форсированный диурез, иногда назначается аллопуринол.

В случае тяжелого стоматита, энтеропатии, гипопротеинемии используется парентеральное питание с введением концентрировннных растворов глюкозы, аминокислотных препаратов, жировых эмульсий.

В целях борьбы с анемией, геморрагическими осложнениями используется переливание эритроцитарной и тромбоцитарной масс, свежезамороженной донорской плазмы, внутривенные инфузии хлорида кальция, аскорбиновой кислоты и других препаратов.

При наличии ДВС-синдрома и/или лейкоцитоза более 50х10⁹/л внутривенно назначается гепарин.

12. Какие побочные эффекты вызывает терапия цитостатиками?

Для всех цитостатиков в той или иной степени характерно возникновение панцитопении, тошноты, рвоты, облысения, токсического поражения печени, почек, иногда возможно возникновение вторичной подагры. Некоторые из препаратов имеют специфические побочные эффекты, в частности, циклофосфан вызывает развитие геморрагического цистита, опухолей, цитарабин — постинъекционных флебитов, а рубомицин — миокардиодистрофии, проявляющейся расширением камер сердца, появлением систолического шума на верхушке, пролапса митрального клапана, изменений ЭКГ, снижением сократительной способности миокарда. В связи с этим необходимо назначение специальной корригирующей терапии: витамина Е, панангина, а иногда сердечных гликозидов и мочегонных. Тем не менее рубомициновая миокардиодистрофия может приводить к внезапной смерти от нарушений ритма даже в период ремиссии.

13. Каков прогноз пациента с острым лейкозом?

Плохой прогноз заболевания наблюдается в случаях высокого (более 25x10⁹/л) начального лейкоцитоза, наличия цитогенетических аномалий, особенно (t 4; II) и (t 9; 22), резистентности к проводимой терапии, вовлечения лимфоузлов средостения, развития нейролейкоза или очень ранних (до 18 мес от начала лечения) рецидивов, особенно костномозгового типа.

В целом при остром лимфобластном лейкозе случаи индукции полной ремиссии у лиц до 30 лет составляют 80–90 %, в старшем возрасте несколько меньше. Безрецидивные более 5 лет ремиссии составляют 30–40 % случаев. В случае рецидива эффективность лечения составляет примерно 50 %.

Иная картина наблюдается при остром нелимфобластном лейкозе. Наилучшие результаты достигнуты у больных от 30 до 60 лет. Случаи полной ремиссии, как правило, не превышают 50 %, при лечении ретиноидами М₃-миелолейкоза — до 70 %. Безрецидивные более 5 лет ремиссии составляют 15–20 %, также невысока и эффективность лечения рецидивов.

При отсутствии адекватной терапии или резистентности к лечению смерть наступает в период от нескольких недель до нескольких месяцев.

Хронический миелолейкоз

1. Как определить понятие «хронический миелолейкоз»?

Хронический миелолейкоз — опухолевое заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого являются активно пролиферирующие дифференцирующиеся и зрелые клетки преимущественно гранулоцитарного ряда. Тем не менее, свое начало опухоль берет из полипотентной стволовой клетки. По этому признаку хронический миелолейкоз входит в группу миелопролиферативных заболеваний, наряду с истинной полицитемией, эссенциальной тромбоцитемией, идиопатическим миелофиброзом.

2. Каковы представления об этиологии и патогенезе хронического миелолейкоза?

Развитие хронического миелолейкоза связано с возникновением химерного гена (abl-bcr), состоящего из генетического материала двух хромосом. В 90–95 % случаев его формирование связано с реципрокной транслокацией (t 9; 11) (q34; q11) — филадельфийской хромосомой[35]. Примерно в 5 % случаев химерный abl-bcr ген формируется за счет иных перемещений генетического материала. Названный ген программирует синтез аномального белка, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью. Этот белок играет ключевую роль в регуляции роста, метаболизма и дифференцировки опухолевых клеток, а также увеличивает способность трансформированных стволовых клеток противостоять апоптозу — «программированной клеточной смерти».

В дальнейшем происходит неконтролируемое нарастание миелоидных клеток-предшественников с подавлением нормального кроветворения. Общая схема патогенеза хронического миелолейкоза подобна патогенезу острого лейкоза и лишь несколько отсрочена по времени.

3. Какова клиническая картина хронического миелолейкоза?

Хроническим миелолейкозом страдают преимущественно в возрасте от 30 до 60 лет, случаи заболевания в возрасте до 25 лет редки.

Хронический миелолейкоз характеризуется прогрессирующим течением, в соответствии с которым выделяют три стадии заболевания:

• хроническая,

• акселерация (прогрессирование),

• бластный криз.

Хроническая стадия заболевания не имеет ярких клинических проявлений. Пациента беспокоят общее недомогание, слабость, потливость, снижение аппетита, реже потеря массы тела и субфебрилитет. Возможны жалобы на боли в левом подреберье вследствие увеличения селезенки. Выражена бледность. Длительность хронической стадии от двух до пяти лет, крайне редко до 8-10 лет.

В стадию акселерации имеющиеся симптомы усиливаются. Возникает персистирующая лихорадка, боли в костях, характерны тупые боли в левом подреберье. Отмечается увеличение печени разной степени выраженности и резкое увеличение селезенки.

Бластный криз характеризуется лавинообразным нарастанием симптоматики. Пациенты высоко лихорадят, усиливаются суставные боли и боли в костях, а также боли в левом подреберье, что обусловлено не только прогрессирующим увеличением, но и рецидивирующими инфарктами селезенки. Прогрессирует гепатомегалия. Часто возникают очаги экстрамедуллярного роста, чаще всего в лимфатических узлах. Развивается геморрагический синдром. Средняя суммарная продолжительность стадии акселерации и бластного криза составляет 3–6 мес.

4. Какие дополнительные методы обследования необходимо провести при подозрении на хронический миелолейкоз?

Как и в случае острого лейкоза, необходимо выполнить клинический анализ крови, пункционную и трепанобиопсию костного мозга с проведением цитохимических и цитогенетических исследований.

В хроническую стадию в крови выявляется лейкоцитоз от 20 х 10⁹/л до 100 х 10⁹/л со сдвигом влево, иногда — единичные бласты (до 10 %). Возможно увеличение числа базофилов и, в меньшей степени, эозинофилов — эозинофильно-базофильная ассоциация. Цитохимическое исследование выявляет снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов. При цитогенетическом и молекулярном исследовании диагностическое значение имеют только филадельфийская хромосома и/или abl-bcr ген. В их отсутствие диагноз хронического миелолейкоза не ставится.

В стадию акселерации лейкоцитоз в периферической крови составляет от 100 х 10⁹/л до 200 х 10⁹/л со сдвигом до промиелоцитов, определяется умеренная анемия и тромбоците», реже тромбоцитопения. Количество бластов — 10 % и более, суммарное количество бластов и промиелоцитов — 30 % и более. Выявляется эозинофильно-базофильная ассоциация, возможно нарастание количества базофилов до 20 % и выше.

В костном мозге количество бластов 12 % и выше, соотношение лейкоцитарных и эритроидных элементов повышается до 10–20 к одному. При цитогенетическом исследовании выявляются дополнительные хромосомные поломки, часто затрагивающие онкоген р53.

В период бластного криза количество бластов в периферической крови превышает 20 %, исчезают созревающие формы — формируется лейкемическое зияние, характерное для острого миелолейкоза. Выражена анемия и тромбоцитопения. В костном мозге количество бластов 30 % и более.

В ряде случаев бластный криз при хроническом миелолейкозе протекает не по миелоидному, а по лимфоидному типу, и тогда в крови наблюдается картина, характерная для острого лимфолейкоза. При цитохимическом исследовании определяется повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

_{* В таблице отмечено абсолютное количество клеток в единице объема.}

5. Что такое лейкемоидная реакция?

Лейкемоидная реакция — напоминающая лейкоз картина клинического анализа крови. Часто наблюдается при различных инфекционных процессах, туберкулезе, интоксикациях (отравление ртутью), ожогах, остром кровотечении и гемолизе, некоторых опухолях, особенно с метастазами в костный мозг.

Наиболее частой является нейтрофильная лейкемоидная реакция (см. таблицу). Реже встречается лимфоцитарная реакция, как правило, при вирусных инфекциях — инфекционном мононуклеозе, гепатите, ветряной оспе, но также и при туберкулезе. При амебиазе, раке легкого, меланоме отмечен ее эозинофильный вариант. Кроме того, при туберкулезе описана картина крови, напоминающая моноцитарную лейкемию, что иногда для проведения дифференциального диагноза требует исследования костного мозга.

6. Каковы принципы лечения хронического миелолейкоза?

Вне зависимости от возраста и стадии заболевания желательно проведение радикальной терапии, направленной на уничтожение лейкозного клона. Лучшие результаты достигаются у лиц молодого возраста при начале терапии в хронической стадии, в первые полгода-год после диагностики заболевания. Введение максимальных доз цитостатиков (режим кондиционирования) нередко сочетается с облучением костного мозга. Обязательным считается проведение аллогенной трансплантации костного мозга. Исследуется возможность ее сочетания с введением интерферонов.

В отсутствие донора или у больных старше 55 лет в хронической стадии при наличии сопутствующей патологии, проводится поддерживающее лечение гидроксимочевиной и миелосаном (бусульфаном) или малыми дозами цитозин-арабинозида, преследующее цель сдерживания прогрессирования лейкозного роста. Обязательным считается их совместное применение с интерферонами (интерферон-α₂β).

В стадии акселерации стандартная терапия малоэффективна, обычно заболевание прогрессирует. Несколько лучшие результаты достигаются при лечении малыми дозами цитозин-арабинозида, однако даже в случае индукции второй хронической фазы ее продолжительность, как правило, невелика.

В период бластного криза особое значение приобретает симптоматическая терапия, проводимая согласно принципам лечения больного с острым лейкозом (см. соответствующий раздел), на фоне которой решается вопрос о возможности радикальной терапии. Выбор препаратов для химиотерапии определяется так же, как для больного острым лейкозом — с учетом типа бластного криза, однако частота рефрактерное™ к проводимой терапии при бластном кризе значительно выше.

Новым в лечении является ингибитор тирозинкиназы — иматиниб (гливек). Препарат в настоящее время проходит клинические испытания. Доказана его эффективность в хроническую стадию в сочетании с гидроксимочевиной и миелосаном, а также в стадию акселерации и бластного криза при резистентности к общепринятым методам лечения. Исследуется возможность его совместного применения с интерферонами и с пересадкой костного мозга. В перспективе представляется вероятным, что ингибиторы тирозинкиназы в ряде случаев станут средством выбора в лечении хронического миелолейкоза.

7. Каков прогноз пациента с хроническим миелолейкозом?

Поддерживающая терапия гидроксимочевиной и миелосаном в хроническую стадию без применения интерферонов существенно не увеличивает сроков наступления бластного криза, средняя продолжительность жизни больного в этом случае составляет 4 года, 10-летняя выживаемость — 5 %.

Значительно лучшие результаты достигнуты при применении интерферона-α₂β особенно в его сочетании с цитозин-арабинозидом. В этом случае полной ремиссии (исчезновения филадельфийской хромосомы) удается достигнуть в 15–30 % случаев, а значительного гематологического улучшения в 60–70 % случаев. Пятилетняя выживаемость составляет 55–70 %.

При успешном раннем проведении радикального лечения пятилетняя выживаемость составляет 50–60 %, у детей до 90 %, однако даже у молодых больных отмечается высокая, около 10 %, смертность, связанная с лечением, которая нарастает до 20–30 % у пожилых.

Переход заболевания в стадию акселерации и бластного криза при стандартных методах лечения сопровождается крайне низкими показателями выживаемости, не превышающими, как правило, 1 года.

Обнадеживающе выглядят предварительные результаты применения ингибитора тирозиназы — иматиниба. Препарат обладает меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с большими дозами цитостатиков. Ответ на лечение зафиксирован более чем у 90 % больных в хроническую стадию, у 60–70 % в стадию акселерации и у 20–30 % в стадию бластного криза, при этом у 30–40 % больных в хроническую стадию и у 5—25 % в стадию акселерации и бластного криза зафиксирована полная цитогенетическая ремиссия. Однако в 40 % случаев от общего числа ремиссий, последняя была краткосрочной, не превысила 1 года. Отдаленные результаты лечения пока отсутствуют.

Хронический лимфолейкоз

1. Как определить понятие «хронический лимфолейкоз»?

Хронический лимфолейкоз — группа опухолевых заболеваний системы крови, морфологическим субстратом которых являются зрелые лимфоциты. По этому признаку хронический лимфолейкоз относят к лимфопролиферативным заболеваниям, наряду с другими опухолями лимфоидной природы (лимфомами)[36].

При хроническом лимфолейкозе субстратом опухоли в подавляющем большинстве случаев являются зрелые В-лимфоциты, значительно реже это Т-лимфоциты или пролимфоциты различной степени дифференцировки.

2. Какова классификация хронического лимфолейкоза?

Согласно классификации К. R. Rai с соавт. (1975) выделяют пять стадий заболевания.

0. Лимфоцитоз в периферической крови или костном мозге свыше 15 х 10⁹/л.

1. Лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

2. Лимфоцитоз и увеличение размеров печени или селезенки (лимфаденопатия может отсутствовать).

3. Лимфоцитоз и снижение гемоглобина менее 100 г/л (иные признаки могут отсутствовать).

4. Лимфоцитоз и снижение количества пластинок менее 100 х 10⁹/л (иные признаки могут отсутствовать).

Согласно классификации J.-L. Binet с соавт. (1977) выделяется три стадии.

A. Вовлечение лимфатических узлов не более чем в трех областях.

B. Вовлечение лимфатических узлов трех и более областей.

C. Присоединение анемии с уровнем гемоглобина менее 100 г/л и/или тромбоцитопении менее 100 х 10⁹/л.

3. Каковы представления об этиологии хронического лимфолейкоза?

В возникновении хронического лимфолейкоза имеют значение те же факторы, что и в случае острого лейкоза. Количество хромосомных аберраций (филадельфийская хромосома и др.) у больных хроническим лимфолейкозом превышает 80 %. Описаны семейные случаи хронического лимфолейкоза. Большое значение придается наличию отдельных точечных мутаций, оказывающих существенное влияние на прогноз и эффективность лечения (делении 11q, 13q, 15р, 16р, 17р и др.).

Установлена роль вирусных онкогенов, лейковирусов HTLV–I и HTLV–II. Последний провоцирует особую форму хронического лимфолейкоза — волосатоклеточный лейкоз. Известно о влиянии ионизирующего излучения, контакта с химическими агентами (производными нефти).

4. Каков патогенез хронического лимфолейкоза?

Способность патологического клона В-лимфоцитов к опухолевому росту варьирует достаточно широко — от минимальных значений, когда число опухолевых клеток стабилизируется без лечения на определенном уровне, до быстропрогрессирующих форм со временем удвоения лимфоцитов, составляющим несколько недель.

С другой стороны, патологические В-лимфоциты обладают определенной иммунной функцией, направленной преимущественно против нормальных форменных элементов.

Таким образом, течение болезни определяется как интенсивностью увеличения опухолевой массы, так и активностью иммунных процессов, способствующих нарастанию анемии, тромбоцитопении и реже гранулоцитопении. Активность иммунных процессов существенно снижает наличие в патологическом клоне соматических мутаций V(H) гена, ответственного за синтез тяжелой цепи иммуноглобулина G.

5. Чем характеризуется клиническая картина хронического лимфoлейкоза?

Хроническим лимфолейкозом страдают в основном пожилые люди, на возраст от 40 до 55 лет приходится лишь 10–15 % заболеваний. У более молодых описаны лишь единичные случаи.

Клинически можно выделить два варианта течения: стабильное (40 % пациентов) и прогрессирующее (60 %). Стабильное характеризуется лишь лимфоцитозом, неизменным на протяжении многих лет (0 стадия по Rai).

При прогрессирующем характере заболевания уже в течение первых нескольких месяцев наблюдается умеренное увеличение одной или двух групп лимфатических узлов, передне-, заднешейных, подмышечных, реже паховых. Лимфоузлы безболезненны, не спаяны между собой и окружающими тканями.

Возможно начало болезни с увеличения внутригрудных лимфатических узлов. Это требует дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, приводящими к их увеличению: лимфогранулематозом, лимфоцитарной (неходжкинской) лимфомой, метастазами рака, туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов, саркоидозом, инфекционной лимфаденопатией и др.

В дальнейшем вовлекаются все новые группы лимфоузлов. Возможно появление гепатоспленомегалии. В крови нарастает лейкоцитоз до 100 х 10⁹/л и выше, лимфоциты — до 90 %, встречаются тени Гумпрехта (разрушенные при приготовлении мазка старые лимфоциты и их ядра), что сочетается с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией.

Утяжеляется течение инфекционных заболеваний, часты пиодермии, опоясывающий лишай, бывает немотивированная лихорадка, возможно сдавление увеличенными лимфатическими узлами органов средостения и брюшной полости с появлением соответствующей клинической картины, развитие других онкологических заболеваний — рака, саркомы. Смерть наступает в результате опухолевой прогрессии, общей костномозговой недостаточности, инфекционных и геморрагических осложнений.

6. Каковы критерии прогрессирующей формы течения заболевания?

Ранних критериев не разработано. Отчетливых морфологических, цитохимических и генетических предикторов прогрессирования не установлено. Ухудшает прогноз наличие на поверхности опухолевых клеток антигенов CD5, CD6, CD43, трисомия по 12 паре, точечные мутации 11q, 17р и некоторых других; улучшает — мутация 13q и соматические мутации V(H) гена.

К более поздним критериям относятся быстрое увеличение числа лимфоцитов со временем их удвоения менее 12 мес, вовлечение в процесс лимфатических узлов, селезенки.

Следует заметить, что если в течение года после постановки диагноза заболевание не проявило тенденции к прогрессированию, в дальнейшем оно практически никогда не переходит в прогрессирующую форму.

7. Каковы особенности течения редких форм хронического лимфолейкоза?

Пролимфоцитарные формы и Т-лимфолейкоз отличаются более злокачественным прогрессирующим течением и большей резистентностью к терапии.

Волосатоклеточный лейкоз, который может иметь и Т-, и В-лимфоцитарное происхождение, отличается наличием особых выростов на цитоплазме лимфоцитов, характеризуется прогрессирующим течением с преимущественным вовлечением печени и селезенки.

8. Какие дополнительные методы обследования необходимо провести при подозрении на хронический лимфолейкоз?

Как и в случае острого лейкоза, необходимо выполнить клинический анализ крови, пункционную и трепанобиопсию костного мозга, с проведением цитохимических и цитогенетических исследований.

Обязательным является рентгенологическое исследование грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости для определения вовлечения внутригрудных лимфатических узлов, печени и селезенки. В плане дифференциальной диагностики лимфаденопатий при хроническом лимфолейкозе проводится биопсия лимфоузла.

9. Каковы принципы лечения при хроническом лимфолейкозе?

При выборе терапии ориентируются на характер течения заболевания и на возраст больного. Стабильное течение не требует назначения медикаментозных средств. Особенно важно внимательно наблюдать за таким больным в течение первого года, чтобы не пропустить признаков прогрессирования. Наблюдение включает ежемесячные осмотры и анализы крови.

Прогрессирующее течение у больных старше 55 лет и при наличии сопутствующей патологии предполагает, как правило, поддерживающую терапию хлорбутином и циклофосфаном при регулярном гематологическом контроле. В случае наличия аутоиммунных цитопений назначается преднизолон, возможно проведение спленэктомии.

У больных до 55 лет имеются показания для радикальной химиотерапии, проводимой по принципам лечения острого лейкоза. Базисным препаратом является флударабин, а при волосатоклеточном лейкозе 2-деоксиформицин или 2-хлордеоксиаденозин.

Улучшает прогноз использование пересадки аллогенного или аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток крови, иногда с предварительной лучевой абляцией костного мозга пациента. Вспомогательное значение имеют интерфероны.

Новым является использование для радикального лечения комбинации цитостатиков и моноклональных химерных[37] антител к антигенам CD20 (ритуксимаб) и CD52 (Campath-1Н), фиксированным на поверхности лейкозных клеток. Проводятся исследования по изолированному применению названных препаратов у больных различных возрастных групп.

10. Какой прогноз у пациента с хроническим, лимфолейкозом?

Средняя продолжительность жизни пациентов со стабильным течением практически не отличается от популяционной. Смерть таких больных наступает от причин, не связанных с лимфолейкозом. Срок жизни при поддерживающей терапии у больных с прогрессирующим течением, как правило, не превышает двух лет.

Радикальная терапия, с одной стороны, в 20–45 % случаев индуцирует полную ремиссию с высокой 5-летней выживаемостью в данной группе больных. С другой, жесткий режим введения цитостатиков обусловливает достаточно высокую (10 %) смертность, связанную непосредственно с лечением. Последнее заставляет идти в ряде случаев на ослабление лечебного режима (уменьшение доз препаратов, отмена лучевой абляции костного мозга), что приводит к значительному проценту неполных ремиссий с высоким риском развития рецидива в ближайшие несколько лет.