Чому зебри не страждають на виразку

Передбачувано, ця думка з’являється в голові в найбільш непередбачуваний момент. Я можу читати лекцію, знуджено розповідати ту саму інформацію про нейрони, яку я розповідав рік тому, витати у хмарах, дивитися на юрбу дражливо молодих студентів, коли раптом мене осінить: «Як ви можете просто собі сидіти? Чи я тут єдиний, хто розуміє, що всі ми одного дня помремо?» Або ж я можу сидіти на науковій конференції і цього разу сам насилу розуміти чиюсь лекцію, і раптом в оточенні видатних спеціалістів мене накриє гірка хвиля розпачу: «Усі ви трикляті світила медицини, але ніхто з вас не зможе зробити так, щоб я жив вічно».

Уперше це спадає нам на думку десь у віці статевого дозрівання. Вуді Аллен, колись наш непогрішний верховний жрець смерті та любові, прекрасно описав подібну ситуацію у своєму фільмі «Енні Голл». Нам показують епізод з дитинства головного героя. Хлопчик настільки пригнічений, що стурбована мати приводить його до сімейного лікаря і говорить: «Послухайте тільки, що він увесь час торочить, що з ним не так? У нього грип?» Хлопчик, прототип Аллена, зі скляним від паніки та відчаю поглядом, монотонним голосом заявляє: «Всесвіт розширюється». Цим сказано все. Всесвіт розширюється — подивіться, який він величезний порівняно з нами. Так людині розкривається один з найбільших секретів нашого виду: ми помремо і знаємо про це. Це одкровення виявляє джерело психічної енергії, яка живить наші найбільш ірраціональні і відчайдушні бажання, найбільш егоїстичні та альтруїстичні вчинки, нашу невротичну схильність одночасно сумувати і відштовхувати, наше сидіння на діє­ті і заняття фізкультурою, наші міфи про рай і воскресіння. Це наче ми втрапили в яму і гукаємо назовні: «Врятуйте нас! Ми живі, але старіємо й помремо».

І, звісно, перед тим як померти, більшість із нас постаріє. Не для ніжних вух цей процес можна описати двома влучними словами: руйнівний біль. Деменція буває настільки тяжкою, що людина може не впізнавати власних дітей. Котячий корм на вечерю. Примусовий вихід на пенсію. Калоприймачі. М’язи, які більше не виконують наших наказів, органи, які зраджують нас, діти, які нас ігнорують. Боляче усвідомлювати, що тільки-но ми нарешті виростаємо і починаємо любити себе і отримувати насолоду від життя, сутінки густішають. У нас так мало часу.

Але не настільки все погано. Дуже тривалий час я проводив частину року у Східній Африці, досліджуючи стрес на диких бабуїнах. Тамтешні люди, як і більшість населення невестернізованого світу, дивиться на ці речі інакше, ніж ми. Старіння ні в кого не викликає суму. А чому? Бо вони все своє життя чекають того, коли стануть могутніми, впливовими старцями. Моїми найближчими сусідами було плем’я масаї, скотарі-кочівники, і я часто лікував їхні різні незначні ушкодження та недуги. Одного дня до нашого наукового табору пришкандибав один з найстаріших чоловіків села (йому було десь 60 років). Це був старезний чоловік, увесь вкритий зморшками, з пошарпаними вушними мочками і давніми бойовими шрамами, а на кількох пальцях не було верхніх фаланг. Він розмовляв лише масайською, не розумів суахілі (мову міжетнічного спілкування у Східній Африці), тож його супроводжував більш комунікабельний одноплемінник, який виконував роль перекладача. У нього на нозі був нарив, який я обмив та змастив маззю з антибіотиком. Також у нього були проблеми з зором, наскільки я зрозумів, це була катаракта, але я пояснив, що це вже поза моїми скромними лікувальними можливостями. Він усе покірно вислухав, але вигляд мав не надто засмучений. Поки він сидів, заклавши ногу за ногу, одягнений лише у простирадло, завернуте на поясі, і грівся на сонечку, біля нього стояла жінка і гладила його по голові. З інтона­цією, наче вона розповідала про торішню погоду, вона сказала: «Коли він був молодшим, то був красивим та сильним. Скоро він помре». Тієї ночі я лежав у своєму наметі, не в змозі заснути, відчував заздрість до масаї і думав: «Я позбавлю вас малярії та паразитів, позбавлю вас жахливих показників дитячої смертності, прийму на себе напад лева чи буйвола. Лише навчіть мене не боятися смерті, як ви».

Можливо, нам пощастить, і у старості ми станемо поважними сільськими старостами. Можливо, ми старішатимемо з достоїнством та мудрістю. Можливо, нас шануватимуть і оточуватимуть сильні, щасливі діти, чиє здоров’я та потомство ми сприйматимемо за власне безсмертя. Геронтологи, які вивчають процес старіння, знаходять дедалі більше доказів того, що більшість з нас буде старіти досить спокійно. Випадки госпіталізації та втрати дієздатності не такі вже й часті, як ми собі уявляємо. Хоча й кількість соціальних зав’язків з віком зменшується, якість людських стосунків підвищується. Є види когнітивних навичок, які в похилому віці тільки покращуються (вони стосуються соціального інтелекту та вправного стратегічного використання фактів, а не просто легкого їх пригадування). Середньостатистична людина похилого віку вважає, що її стан здоров’я є більш ніж задовільним, і дуже тішиться з цього. І, що більш важливо, в середньому почуття щастя в похилому віці міцнішає; стається менше ситуацій, які викликають негативні емоції, а якщо й трапляються, вони не такі довготривалі, як раніше. У звязку з цим томографічні дослідження мозку показують, що негативні зображення мають менший вплив, а позитивні зображення мають більший вплив на обмін речовин у мозку людини похилого віку, як порівнювати з молодою людиною.

Тож, можливо, старість — це не так і погано. У заключному розділі цієї книжки розповідається про декілька процесів в організмі людей похилого віку, яким вдається правильно старішати. Мета цього розділу — проаналізувати вплив стресу на процес старіння і оцінити наші перспективи: чи станемо ми поважними старостами села чи вечерятимемо котячим кормом.

ПОСТАРІЛИЙ ОРГАНІЗМ І СТРЕС

Як люди похилого віку справляються зі стресом? Виявляється, не дуже добре. У багатьох аспектах старіння можна визначити як прогресивну втрату здатності справлятися зі стресом, що цілком відповідає нашому уявленню про старих людей як слабких та вразливих. Але якщо висловитися точніше, то в багатьох аспектах тіло і розум людей похилого віку працюють так само добре, як і молодого, доки щось не виведе їх з рівноваги. Фізичне навантаження, травма або хвороба, поспіх, новизна — будь-який вид фізичних, когнітивних або психологічних стресогенних чинників — і організм людини похилого віку дає слабину.

Що ж до стресової реакції, тут може бути два варіанти, які вам уже мають бути відомі. Перший — нездатність активувати стресову реакцію достатньою мірою, коли це потрібно. Це може відбуватися на багатьох рівнях постарілого організму. Наприклад, окремі клітини мають арсенал захисних механізмів, який вони можуть застосувати у відповідь на чинник, що здається їм клітинною стресовою реакцією. Якщо клітина нагрівається до нездорової температури, починається синтез білків теплового шоку для стабілізації клітинної функції під час кризи. Якщо пошкоджується ДНК, активізуються ферменти репарації ДНК. Генерація вільних радикалів викликає вироблення антиоксидантних ферментів. І всі ці види клітинної стресової реакції зі старінням організму менш чутливо реагують на подразник.

Подібне відбувається і на рівні систем органів. Наприклад, якщо відсіяти серед учасників дослідження людей похилого віку з хворобами серця і брати до уваги лише здорових учасників різного віку (ніби досліджувати процес старіння, замість того щоб ненароком не почати досліджувати хворобу), виявиться, що багато аспектів серцевої діяльності є однако­вими в усіх. Але якщо піддати учасників дослідження, наприклад, фізичному навантаженню, старі серця матимуть не настільки адекватну реакцію на цей стресогенний чинник, як молоді, бо максимальна працездатність та максимальна частота серцебиття, якої можна досягнути, старих людей і близько не наблизиться до показників молодих.^[81] Так само, коли стресу немає, у мозку молодого та старого щура містяться приблизно однакові запаси енергії. Але коли мозок зазнає стресу через нестачу притоку кисню та поживних речовин, рівень енергії у старому мозку падає швидше. Або такий класичний приклад: нормальна температура людського тіла з віком не змінюється. Однак старі люди мають уже недосконалу терморегуляторну стресову реакцію, і тому їм потрібно більше часу для відновлення нормальної температури тіла після переохолодження або перегріву.

Те саме стосується і когнітивної діяльності. Чи змінюються з віком результати тесту на рівень IQ? (Ви помітили, що я не написав «розумових здібностей»? Співвідношення рівня розумових здібностей і результатів тестів на IQ суперечливе питання, і я не хочу його торкатися.) Колись вважали, що рівень IQ падає з віком. А потім почали вважати, що він не падає. Усе залежить від тестування. Якщо ви тестуєте молодих та старих і даєте їм удосталь часу для вирішення завдань тесту, то різниця буде несуттєвою. Але якщо викликати стрес (тут — поставити жорстокі часові рамки), рівень IQ впаде в усіх учасників, але в людей похилого віку набагато більше.

Що ж до процесу старіння, то інколи проблема полягає у невисокій інтенсивності стресової реакції. Але в деяких випадках проблемою є надмірна інтенсивність стресової реакції — або вона залишається достатньо сильною впродовж усієї стресової ситуації, або ніяк не може вимкнутися вже після завершення стресу.

Як приклад, організм людей похилого віку не здатен припиняти секрецію епінефрину, норепінефрину та глюкокортикоїдів після завершення дії стресогенного фактора; має минути більше часу, перш ніж рівні цих гормонів прийдуть до норми. Більше того, навіть без стресогенного фактора вміст епінефрину, норепінефрину та глюкокортикоїдів у крові є зазвичай підвищеним у щурів, людиноподібних мавп та людей похилого віку.^[82]

Чи позначається тривала дія цих компонентів стресової реакції на стані здоров’я людей похилого віку негативно? Очевидно, що так. Як один з прикладів, який я наводив у розділі про пам’ять, стрес та глюкокортикоїди перешкоджають появі нових нейронів у гіпокампі дорослої людини та пригнічують розвиток нових процесів у вже наявних нейронах. Чи пригнічується поява нових нейронів та розвиток нейронних процесів у старих щурів? Переважно так, і якщо рівень глюкокортикоїдів у їхньому організмі знижений, нейрогенез та процес розвитку прискорюється до темпів, які спостерігаються в молодих тварин.

Ми вже знаємо, що в ідеалі гормони стресової реакції мають поводити себе чемно і тихо, доки не відбувається нічого поганого, і спокійно вироб­лятися собі в мізерних кількостях. А коли настає надзвичайна ситуація, організм потребує потужної і швидкої стресової реакції. Після завершення стресу все має негайно припинитися. І саме цієї здатності, як правило, бракує організму людини похилого віку.^[83]

ЧОМУ СТАРИЙ ЛОСОСЬ — ЦЕ РІДКІСНЕ ЯВИЩЕ

Ми переходимо до другої частини взаємозв’язку між старінням і стресом — не здатності постарілого організму успішно справлятися зі стресом, а здатності стресу прискорювати процес старіння.

Усім нам відомі героїчні образи тварин з передач про дику природу: пінгвіни, які стоять всю зиму, попри лютий антарктичний холод, і гріють теплом своїх ніг відкладені яйця; леопарди, які тягнуть впольовану здобич у зубах на дерево, щоб спокійно поїсти, без посягань левів; спраглі верблюди, які йдуть сотні миль. А ще є лосось, який долає дамби та водоспади, щоб повернутись у прісноводну водойму, де він народився. Там лосось відкладає мільйони ікринок і переважно помирає вже у наступні кілька тижнів.

Чому ж лосось помирає так скоро після нересту? Точно ніхто не знає, але еволюційні біологи мають безліч теорій щодо того, чому цей чи інші поодинокі випадки «запрограмованого вимирання» у царстві тварин мають певну логіку з точки зору еволюції. Натомість нам відомий механізм в основі несподіваної смерті (не «Чому вони помирають з точки зору еволюційних процесів?», а «Порушення яких аспектів діяльності їхнього організму призводить до смерті?»). Це секреція глюкокортикоїдів.

Якщо виловити лосося одразу після нересту (коли вони мають зеленкувате забарвлення навколо зябер), риба матиме величезні надниркові залози, пептичні виразки, ураження нирок, порушену діяльність імунної системи і безліч паразитів й інфекцій. Нагадує щурів Сельє, чи не так?^[84] Ба більше, у кровоносній системі лосося буде неймовірно високий вміст глюкокортикоїдів. Коли лосось відкладає ікру, регуляція секреції глюкокортикоїдів у його організмі дає збій. Загалом мозок втрачає здатність точно вимірювати вміст гормонів у крові і продовжує надсилати сигнал наднирковим залозам про подальшу секрецію. І надмірна кількість глюкокортикоїдів однозначно може призвести до появи всіх тих негараздів, які є в лосося після нересту. Але чи справді надмірний вміст глюкокортикоїдів у крові призводить до смерті лосося? Так. Якщо виловити лосося одразу після нересту і видалити йому надниркові залози, то він проживе ще рік.

Цей дивний процес відбувається не лише з п’ятьма видами лосося, а ще й з десятком видів австралійської сумчастої миші. Всі самці цих видів помирають невдовзі після сезонного шлюбного періоду — але якщо видалити їхні надниркові залози, вони також житимуть далі. Тихоокеанський лосось та сумчаста миша не є спорідненими видами. Щонайменше двічі в історії еволюції, зовсім незалежно один від одного, два дуже різні види демонструють однаковий прийом: якщо ви хочете швидко померти, хай ваш організм виробить тонну глюкокортикоїдів.

ХРОНІЧНИЙ СТРЕС І ПРОЦЕС СТАРІННЯ

Історія про лосося в пошуках водойми своєї юності дуже цікава, але люди, як і більшість інших ссавців, старіють поступово з часом, а не з такою катастрофічною швидкістю. Чи впливає стрес на темпи поступового старіння в ссавців?

На інтуїтивному рівні видається цілком логічним, що стрес прискорює процес старіння. Ми визнаємо наявність зв’язку між тим, як ми живемо, і тим, як помираємо. Близько 1900 року німецький фізіолог Макс Рубнер з надзвичайним ентузіазмом намагався обґрунтувати цей зв’язок з наукової точки зору. Він вивчив усі види свійських видів і підрахував такі показники, як-от кількість ударів серця та інтенсивність метаболізму впродовж усього життя тварини (небагато вчених наважилися повторити це дослідження). Він дійшов висновку, що тіло може функціонувати лише так довго (здатне лише на таку кількість вдихів, ударів серця, тривалість метаболізму), як зможе винести наше тіло до повної зношеності механізмів життєдіяльності. Щур, який має приблизно 400 ударів серця за хвилину, вичерпує відведену йому кількість ударів швидше (приблизно за два роки), ніж слон (який має приблизно 35 ударів серця за хвилину і тривалість життя у 60 років). Такі розрахунки лежать в основі гіпотези про те, чому деякі види живуть набагато довше за інших. Згодом гіпотезу почали застосовувати і щодо людей і їхньої тривалості життя — якщо ви розтринькуєте свої серцебиття, нервуючи на побаченнях наосліп, коли вам 16 років, то у ваші 80 вам залишиться невеликий метаболічний запас.

Загалом найжорсткіші версії ідей Рубнера про тривалість життя у різних видів не надто переконливі, а гіпотези про «образ життя» у особин усередині одного виду, які ґрунтуються на його поглядах, умотивовані ще менше. Однак такі ідеї змусили багатьох фахівців цієї галузі припустити, що велика кількість негативних зовнішніх чинників можуть вивести наш організм з ладу раніше строку. Така гіпотеза «зношеності» вписується в концепцію стресу. Як ми вже побачили, надмірний стрес підвищує ризик появи цукрового діабету 2-го типу, гіпертонії, серцево-судинних захворювань, остеопорозу, порушення репродуктивної функції та пригнічення імунітету. Ймовірність появи цих недугів зростає з кожним роком нашого життя. До того ж, у Розділі 4 ми розібралися, що якщо людина має високі показники алостатичного навантаження, то це підвищує ризик виникнення метаболічного синдрому; і це саме дослідження показало, що це також підвищує ризик смертності.

Ми повертаємося до тенденції, за якої в організмі дуже старих щурів, людей та приматів спостерігається підвищений рівень глюкокортикоїдів у крові в стані спокою. Деякий аспект регуляції нормальної секреції глюкокортикоїдів порушується у процесі старіння. Щоб зрозуміти, чому так відбувається, повернімося до питання, яке ми ставили у Розділі 1: чому вода в бачку унітаза не ллється через верх з кожним наступним наповненням? Знову ж таки, процес наповнення автоматично приводить у дію рецептор — поплавок — для зменшення кількості води, яка набирається в бачок. Фахівці, які вивчають це питання, вигадали термін «інгібування кінцевим продуктом» або «інгібування за типом негативного ­зворотного зв’язку»: збільшення обсягу води, яка накопичується в бачку, зменшує ймовірність подальшого витоку води.

Більшість гормональних систем, включно з віссю КРГ/АКТГ/глюкокортикоїди, працюють за цим принципом інгібування за типом зворотного зв’язку. Мозок активує викид глюкокортикоїдів опосередковано через КРГ та вироблення АКТГ гіпофізом. Мозок повинен знати, чи потрібно продовжу­вати виробляти КРГ. Він дізнається це, оцінюючи рівень глюкокортикоїдів у кровоносній системі (відбираючи зразок гормону з потоку крові, який іде через мозок) і аналізуючи, чи цей рівень нижчий, вищий за норму або якраз нормальний. Якщо рівень низький, мозок продовжує секрецію КРГ — так само, як вода в бачку продовжує набиратися, якщо її рівень поки занизький. Тільки-но рівень глюкокортикоїдів досягає або перевищує норму, мозок отримує сигнал негативного зворотного зв’язку і припиняє секрецію КРГ. Але все чудернацьки ускладнюється тим, що норма може змінюватися. Коли немає стресу, мозок бажає мати у крові зовсім інший рівень глюкокортикоїдів, ніж коли стається стресова ситуація. (Виходить, що вміст глюкокортикоїдів у крові, потрібний для зупинення секреції КРГ мозком, є різним за різних обставин, і саме в цьому полягає складність.)

Ось як зазвичай працює ця система, що підтверджується експериментально шляхом введення в організм людини великої дози синтетичних глюкокортикоїдів (дексаметазону). Мозок відчуває раптове збільшення вмісту глюкокортикоїдів в організмі і говорить щось типу такого: «Господи, я не знаю, чим там займаються ті ідіоти в надниркових залозах, але вони щойно виробили надто багато глюкокортикоїдів». Дексаметазон викликає сигнал негативного зворотного зв’язку, і невдовзі організм перестає виробляти КРГ, АКТГ та власні глюкокортикоїди. Відтак можна сказати, що така людина є чутливою до дії дексаметазону. Якщо ж регуляція за принципом негативного зворотного зв’язку працює не дуже добре, а людина при цьому є нечутливою до дії дексаметазону, її організм буде продовжувати виробляти різні гормони попри сигнал, що сповіщуватиме про надмірну кількість глюкокортикоїдів у крові. Саме це відбувається в людей похилого віку, старих людиноподібних мавп і старих щурів. Регуляція вмісту глюкокортикоїдів за принципом зворотного зв’язку працює вже не дуже добре.

Це може пояснювати, чому дуже старі організми виробляють надмірну кількість глюкокортикоїдів (коли немає стресу і в період відновлення після завершення дії стресогенного чинника). Чому стається збій у регуляції за принципом зворотного зв’язку? Достатня кількість доказів говорить про те, що це відбувається через порушення роботи однієї з ділянок мозку в процесі старіння. Мозок не весь реагує на рівень глюкокортикоїдів; цю роль виконують лише декілька ділянок мозку з великою кількістю глюкокортикоїдних рецепторів і засобів для сповіщення гіпоталамусу про необхідність продовжувати чи припинити секрецію КРГ. У Розділі 10 я описую роль гіпокампу в процесі навчання і запам’ятовування. Як виявляється, гіпокамп також є однією з важливих ділянок мозку, які отримують негативний зворотний зв’язок для контролю за секрецією глюкокортикоїдів. Також виявляється і те, що нейрони гіпокампу можуть почати погано функціонувати в процесі старіння. Якщо так стається, одним із небезпечних наслідків цього процесу є тенденція виробляти надмірну кількість глюкокортикоїдів — це може ставати причиною того, чому люди похилого віку можуть мати підвищений рівень глюкокортикоїдів у стані спокою, проблеми з припиненням секреції цього гормону після завершення стресу або бути нечутливими до дексаметазону. Це ніби поломка одного з гальм усієї системи, яка призводить до трохи неконтрольованого прискорення секреції гормонів.

Отже, підвищений рівень глюкокортикоїдів в організмі людини похилого віку пов’язаний з проблемою регуляції за принципом зворотного зв’язку у пошкодженому гіпокампі. Чому нейрони руйнуються у старіючому гіпокампі? Через дію глюкокортикоїдів, як зазначено в Розділі 10.

Якщо ви читали уважно, ви мали помітити одну насправді підступну річ у представлених висновках. Через пошкодження гіпокампу в мозку щура починає вироблятися більше глюкокортикоїдів. Що повинно посилити порушення роботи гіпокампу. Що повинно спричинити секрецію ще більшої кількості глюкокортикоїдів… Одне явище загострює інше, що викликає каскад негативних процесів в організмах багатьох щурів, що старіють, а потенційно патологічні наслідки цих процесів ми детально розбираємо майже на кожній сторінці цієї книжки.

Чи відбувається цей каскад негативних процесів в людському організмі? Як говорилося, рівень глюкокортикоїдів підвищується в дуже поважному віці, і в Розділі 10 описано перші докази того, як ці гормони можуть негативно вплинути на діяльність людського гіпокампу. Гіпокамп в організмі людини та примата отримує сигнал негативного зворотного зв’язку щодо вироблення глюкокортикоїдів і через це порушення роботи гіпокампу пов’язане з надмірним вмістом глюкокортикоїдів у крові, як і у гризунів. Отже, щось із цього відбувається і в людському організмі. Відтак зростає ймовірність того, що важкий стрес або лікування деяких хвороб високими дозами синтетичних глюкокортикоїдів можуть прискорити розвиток складових процесів цього каскаду.

Чи є це ознакою незворотності, чи є такий вид дисфункції невід’ємною частиною процесу старіння? Звісно, ні. Не випадково два абзаци тому я написав, що цей каскад негативних процесів відбувається у «багатьох» старіючих щурів, а не у «всіх». Деякі щури успішно старіють і без усіх цих негативних явищ, так само як і багато людей — ці позитивні історії наводяться в останньому розділі книжки.

Поки що незрозуміло, чи впливає на старіння мозку «глюкокортикоїдна токсичність». На жаль, ми не отримаємо відповідь у найближчі роки, бо це питання важко дослідити на людях. Проте судячи з того, що вже відомо про цей процес з експериментів над щурами та мавпами, глюкокортикоїдна токсичність — це разючий приклад того, як стрес може прискорити процес старіння. Якщо виявиться, що це саме стосується і людського організму, ми стикнемося з особливою загрозою. Коли людина калічиться в результаті нещасного випадку, втрачає зір чи слух, настільки виснажується через серцеву хворобу, що вимушена бути прикутою до ліжка, вона позбавлена багатьох речей, заради яких і варто жити. Але коли порушується робота мозку, коли людина більше не в змозі відновити старі спогади або сформувати нові, ми боїмося перестати бути особистістю, наділеною розумом і почуттями, і такий варіант старості лякає нас найбільше.

Напевно, вже навіть найбільш незворушні читачі добряче налякалися на цей час, зважаючи на детальний перелік, наведений в останніх 12 розділах, усього, що може піти з нами не так у результаті стресу. Саме час перейти до другої частини книжки, яка розглядає тему управління стресом та індивідуальних особливостей стресової реакції. Час одержувати й гарні новини.