В XIII в. белорусские земли оказались в тяжёлом положении: междоусобные войны мелких княжеств сделали их лёгкой добычей для усиливавших своё влияние на западе рыцарей-крестоносцев и монголо-татар, двигавшихся с востока. Необходима была сила, способная объединить раздробленные земли в единое, сильное государство. Таким центром стало постепенно возвысившееся в то время Новогрудское княжество (современный Новогрудок, Гродненская область). Летописи рассказывают о «Литве Миндовга», одного из балтских князей, в результате междуусобиц вынужденного прийти в Новогрудок с остатками своей дружины. Здесь он принял христианство, а после с помощью новогрудского боярства отвоевал часть исконных литовских территорий. В 1253 г. Миндовг был коронован и стал князем государства, на долгие столетия объединившего литовские (балтские) и исконно белорусские земли – Великого княжества Литовского (ВКЛ).
При наследниках великого князя территория государства постепенно увеличивалась, и уже при Гедимине (1316-1341 гг. правления) большая часть современных белорусских земель (80%) вошла в состав ВКЛ. Гедимин утвердил единовластное правление и в 1323 г. основал столицу в Вильно (современный Вильнюс, Литва). Полное название этого могущественного средневекового государства звучало так: «Великое княжество Литовское, Русское и Жемойтское», в его состав входили земли исторической Литвы (верхнее и среднее течении Нёмана), Руси (верхнее Подвинье и Поднепровье – Витебские, Берестейские (Брестские), Минские и Туровские земли) и Жемойтия (западная часть современной Литвы), присоединённая в первой половине XV века.
ВКЛ часто страдало от стремившихся распространить своё влияние на восток рыцарей-крестоносцев. Четыре раза они пытались захватить Новогрудок, в 1331 г. при Гедимине войска ВКЛ одержали победу над рыцарями Тевтонского ордена на реке Акмяне (современная Литва), а в 1348 г. полки великого князя Альгерда (1345-1377 гг. правления) сражались с крестоносцами и наёмниками из Франции и Англии в жестокой битве на реке Стреве (приток Нёмана). Но главное сражение – одна из крупнейших битв средних веков, остановившая проникновение крестоносцев на восток европейского континента, – произошло 15 июля 1410 г. под Грюнвальдом (современная Дубровна на территории Польши), когда объединённые силы польского короля Ягайло и великого князя литовского Витовта (1392-1430 гг. правления) разгромили непобедимый доселе Тевтонский орден.
Другой угрозой были татаро-монгольские набеги, начавшиеся в конце XIII в., первым от которых пострадало Берестье (современный Брест) в 1240-1241 гг. В 1363 г. великий князь Альгерд разбил трёх татарских ханов на реке Синие Воды (современная Украина), однако уже в 1399 г. войска ВКЛ потерпели сокрушительное поражение на реке Ворскле (Украина). Татары никогда не устанавливали свою власть на белорусских землях (но одной из версий, именно отсюда и пошло название «Белая», т. е. свободная от татаро-монгольского ига, Русь), а появлялись тут только временами, грабя и сжигая всё, что попадалось на пути. Пленённые во время войн представители этих народностей постепенно селились в городах и деревнях и образовали этническое меньшинство, которое заняло свою нишу в многонациональном государстве ВКЛ. Так, например, в средневековом Минске существовало поселение татар под названием «татарский конец» (современный район Дворца Спорта на проспекте Победителей).