При Александре, занявшем положение великого князя после смерти своего отца Казимира в 1492 г., начались тяжёлые оборонительные войны с Московской державой. В 1492-1494 гг. Москвой были завоёваны Вяземское княжество и другие земли в бассейне верхней Оки и Угры. В период с 1500 по 1503 гг. ВКЛ потеряло 70 волостей и 19 городов, среди которых были Чернигов, Гомель, Брянск, Стародуб и Мценск. Отбивать нападения восточных соседей был вынужден и следующий правитель ВКЛ – Жигимонт I Старый (1506-1548 гг. правления) – образованный и талантливый правитель, при котором был введён в действие написанный на старобелорусском языке первый Статут Великого княжества Литовского (1529 г.), юридически закрепивший основы общественного и государственного правления в стране, порядок образования, состав и полномочия государственных и судебных организаций, ограничение феодального произвола и подчинение всеобщим законам.
Затяжные войны с Москвой в 1507-1508, 1512-1522, 1534-1537 годах подрывали хозяйство, истощали казну, несли смерть и разрушение на всех белорусских землях.